Nrf2-ARE 信號(hào)通路在帕金森病中的作用

劉繼紅 邵思邁 趙振榮 史 洺 郝 莉 張紫娟 張振強(qiáng)*

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院,鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院,鄭州 450046)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是目前除阿爾茨海默病以外的第二大常見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,其主要以上肢靜止性震顫伴有運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬和步態(tài)困難為主要臨床癥狀。隨著老齡化人口的增加,65 歲以上老年人的PD 發(fā)病率急劇上升,已成為全球增長(zhǎng)最快的老年神經(jīng)退行性疾病。預(yù)計(jì)到2040 年,PD 患者將超過(guò)1200 萬(wàn)[1]。PD 引起的高致殘率給病人、家庭和社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。

PD 的主要病理特征是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的丟失及紋狀體中多巴胺遞質(zhì)的丟失[2]。迄今為止,還沒(méi)有可以阻止PD 進(jìn)展的有效藥物。雖然抗膽堿能藥、多巴胺類(lèi)藥和多巴胺受體激動(dòng)劑已用于治療PD,但其療效不好,副作用也較明顯,因此對(duì)于PD 有效藥物的探求迫在眉睫。

PD 的發(fā)病機(jī)制涉及多種學(xué)說(shuō),如神經(jīng)炎癥學(xué)說(shuō),線(xiàn)粒體功能障礙學(xué)說(shuō)和氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)等,其中氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)得到廣泛認(rèn)可,抗氧化療法逐漸成為近些年來(lái)攻克帕金森病的重要研究方向。在神經(jīng)元對(duì)抗氧化應(yīng)激的過(guò)程中,抗氧化信號(hào)通路發(fā)揮了重要作用。Nrf2-ARE(nuclear factor erythroid-2 related factor2,Nrf2/antioxidant response element,ARE)信號(hào)通路是一條重要的抗氧化通路,可通過(guò)調(diào)控下游抗氧化蛋白的表達(dá)進(jìn)而逆轉(zhuǎn)機(jī)體的氧化損傷,降低多巴胺能神經(jīng)元的丟失,已成為研究帕金森病抗氧化療法的重要靶點(diǎn)。本文從抗氧化應(yīng)激的角度探討了Nrf2-ARE通路在帕金森病治療中的作用。

1 氧化應(yīng)激與帕金森病

正常人體中腦黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元通過(guò)分泌多巴胺(dopamine,DA)控制運(yùn)動(dòng)的靈活和平衡[3]。當(dāng)黑質(zhì)致密部的DA 水平降至70%～80%以下時(shí),會(huì)出現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、僵硬和姿勢(shì)不穩(wěn)等帕金森病的癥狀[4]。黑質(zhì)致密部的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元丟失的重要機(jī)制[5-8]。

氧化應(yīng)激是細(xì)胞內(nèi)源性活性氧(rereactive oxygen species,ROS)的代謝失衡即ROS 產(chǎn)生過(guò)多而清除減少,它通過(guò)對(duì)不同的生物分子造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷和改變不同的信號(hào)通路而導(dǎo)致毒性[9]。Angelova 等[10]認(rèn)為氧化應(yīng)激使得脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)物代謝失衡,觸發(fā)了神經(jīng)元的壞死和凋亡。Musgrove 等[6]利用體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了ROS 的聚集會(huì)引起迷走神經(jīng)背核的α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-syn)向中腦的轉(zhuǎn)移并在中腦神經(jīng)元中異常聚集,觸發(fā)神經(jīng)元的凋亡,因此ROS 的代謝失衡是PD 重要的致病機(jī)制。而神經(jīng)元高氧量的需求和高能量的產(chǎn)生,使它成為了ROS 產(chǎn)生的重要場(chǎng)所,也使PD患者中腦黑質(zhì)致密部成為氧化應(yīng)激的主要場(chǎng)所[10-11]。因此抗氧化療法成為研究治療PD 的重要方向。

雖然抗氧化劑在PD 的體內(nèi)外模型中顯示出重要的保護(hù)作用,但在臨床試驗(yàn)中幾乎沒(méi)有一種抗氧化劑被證明是有效的[10]。因此科學(xué)家們將研究的重點(diǎn)放在了抗氧化過(guò)程的重要信號(hào)通路上,如Nrf2-ARE信號(hào)通路,因此探究Nrf2-ARE信號(hào)通路在生命活動(dòng)中的抗氧化作用對(duì)于阻斷帕金森病的進(jìn)行性腦損傷具有巨大的研究?jī)r(jià)值。

2 Nrf2-ARE 信號(hào)通路與氧化應(yīng)激

2.1 Nrf2-ARE 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)機(jī)制

核因子E2 相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)是真核生物中一個(gè)重要的抗氧化轉(zhuǎn)錄因子,屬于堿性亮氨酸拉鏈(cap‘n’collarbasic leucime zipper,CNC-bZip)轉(zhuǎn)錄因子家族[12]。Nrf2 由605 個(gè)氨基酸組成,可分為七個(gè)功能結(jié)構(gòu)域(Neh1-7),其N(xiāo) 端的Neh2 結(jié)構(gòu)域是抑制蛋白E3 泛素連接酶復(fù)合物底物(cullin 3/ring-box1)接頭蛋白Kelch 樣ECH 相關(guān)蛋白1(kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)的結(jié)合位點(diǎn),通常情況下,同源二聚體Keap1 通過(guò)兩個(gè)基序(低親和力的DLG 基序和高親和力的ETGE 基序)與一個(gè)Nrf2 分子的Neh2結(jié)構(gòu)域結(jié)合,一旦結(jié)合,Nrf2 就被Cullin3 精確定位于兩個(gè)基序之間的七個(gè)賴(lài)氨酸殘基上進(jìn)行泛素化降解,因此在細(xì)胞內(nèi)的濃度較低[13-14]。Nrf2 的Neh1 結(jié)構(gòu)域具有其基本的CnC-bZip 基序,在氧化和親電應(yīng)激條件下,由于Keap1 中的半胱氨酸殘基的化學(xué)修飾(例如氧化和烷基化)改變了Keap1 的底物適配器功能,使其不能針對(duì)Nrf2 進(jìn)行降解,但是Nrf2 仍然能夠與Keap1 結(jié)合,使可用的Keap1 同源二聚體飽和,并允許新結(jié)合的Nrf2 移位到細(xì)胞核中,同小分子肌動(dòng)蛋白(small Maf proteins,sMaf)進(jìn)行二聚化,并與細(xì)胞核中的抗氧化反應(yīng)元件ARE序列結(jié)合,促進(jìn)了抗氧化物的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[15]。

抗氧化反應(yīng)元件ARE是Nrf2 的結(jié)合靶點(diǎn),存在于細(xì)胞保護(hù)基因的啟動(dòng)子調(diào)控區(qū)。在正常情況下,ARE被sMaf 蛋白阻斷,sMaf 沒(méi)有轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域,即使與ARE結(jié)合,其靶基因的表達(dá)仍不能被激活[16]。而在親電體和活性氧的刺激下,Nrf2 入核與sMaf 形成異構(gòu)二聚體,其形成的二聚體與ARE結(jié)合才能激活靶基因的轉(zhuǎn)錄[17]。因此在一般情況下,Nrf2 不能入核進(jìn)行其下游靶蛋白的表達(dá),但在氧化應(yīng)激條件下Nrf2 可入核并激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。

2.2 Nrf2-ARE 信號(hào)通路調(diào)控的下游靶蛋白

Nrf2-ARE通路激活后可調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞保護(hù)蛋白基因的表達(dá),這些蛋白參與了許多細(xì)胞過(guò)程,包括活性氧的清除、異物代謝、谷胱甘肽和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(又稱(chēng)還原性輔酶Ⅱ,nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NAD(P)H)的穩(wěn)態(tài)以及自噬等[18-19]。我們將這種保護(hù)途徑稱(chēng)為解毒系統(tǒng),其所包含的物質(zhì)包括氧化還原因子(第一階段),結(jié)合酶(第二階段),藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體(第三階段)。其中第一階段包括500 多種產(chǎn)物,包括氧化還原平衡因子、應(yīng)激反應(yīng)蛋白、解毒酶和代謝酶的編碼基因,如醌氧化還原酶1(quinone oxidoreductase 1,NQO1)、血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathionine S-transferase,GST)、谷胱甘肽還原酶(glutathione reductase,GSR)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)以及羰基還原酶等等。代謝物在此之后經(jīng)歷第二相代謝,在那里它們與大的極性基團(tuán)(如葡萄糖醛酸、谷胱甘肽、硫酸鹽或甘氨酸)結(jié)合,以增加它們的水溶性并促進(jìn)它們的排泄[20]。

3 Nrf2-ARE 信號(hào)通路的激活與帕金森病

為探究PD 與Nrf2 之間的相關(guān)性,Petrillo 等[21]采集了45 名PD 患者的外周血并對(duì)其進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)Nrf2 及其下游靶基因NQO1、谷氨酸半胱氨酸連接酶(glutamate-cysteine ligase,GCL)、GSR 在PD 患者外周血白細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),表明PD 患者Nrf2 通路被激活,并且對(duì)細(xì)胞的氧化應(yīng)激產(chǎn)生了良性調(diào)節(jié)作用。Nakano-Kobayashi 等[22]在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)誘導(dǎo)的PD 小鼠模型中,檢測(cè)到抗氧化藥物可使PD 小鼠紋狀體中Nrf2 及其下游轉(zhuǎn)錄蛋白NAD(P)H、NQO1 和HO-1 均高表達(dá)。MPTP 是一種神經(jīng)毒性藥物,對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有定向破壞性,可造成實(shí)驗(yàn)小鼠的類(lèi)PD 運(yùn)動(dòng)功能障礙,已被證實(shí)是一種重要的帕金森小鼠模型藥物[23-24]。因此,Nrf2-ARE信號(hào)通路的激活對(duì)于PD中神經(jīng)元的抗氧化具有重要意義。

3.1 Nrf2-ARE 信號(hào)通路促進(jìn)PD 中抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致PD 發(fā)病的重要機(jī)制,Nrf2-ARE作為一條重要的抗氧化調(diào)節(jié)通路,在PD 的抗氧化中發(fā)揮了重要作用,雖然其具體機(jī)制尚未完全闡明,但研究者們已通過(guò)建立多種PD 體內(nèi)、外模型,來(lái)探究Nrf2-ARE信號(hào)通路在PD 中的抗氧化應(yīng)激作用。

3.1.1 Nrf2 調(diào)控NQO1 的表達(dá)

越來(lái)越多的證據(jù)表明,在PD 患者中DA 的氧化及隨之而來(lái)的醌修飾所產(chǎn)生的多巴胺琨(dopamine quinones,DAQ)具有高度的神經(jīng)毒性,是造成多巴胺能神經(jīng)元丟失及PD 運(yùn)動(dòng)障礙的重要機(jī)制[25]。NQO1 是Ⅱ相解毒酶家族的成員,它可防止環(huán)化醌類(lèi)化合物在氧化還原循環(huán)過(guò)程中產(chǎn)生的破壞作用和氧化應(yīng)激。Luo 等[26]證實(shí)了NQO1 在MPTP 誘導(dǎo)的PD 小鼠模型中通過(guò)抑制ROS 來(lái)降低黑質(zhì)神經(jīng)元的神經(jīng)毒性。Kaji 等[27]用魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的PD 小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察到Nrf2 的核轉(zhuǎn)位與NQO1 的表達(dá)密切相關(guān)。此研究被Monir 等[28]證實(shí),即在魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的PD 大鼠模型中,通過(guò)觀察大鼠紋狀體中Nrf2 與HO-1 和NQO1 表達(dá)上調(diào)的一致性,建立起三者之間的密切相關(guān)性。因此,多方面的研究表明了NQO1 為Nrf2 通路下游靶蛋白產(chǎn)物之一。

3.1.2 Nrf2 調(diào)控HO-1 的表達(dá)

HO-1 是血紅素加氧酶家族的一員,在體內(nèi)介導(dǎo)有毒的血紅素分解代謝,使之分解為具有清除自由基能力的膽綠素和膽紅素來(lái)為細(xì)胞提供保護(hù)作用[29]。除此之外,在氧化應(yīng)激條件下,HO-1 還可通過(guò)保護(hù)氧化損傷,調(diào)節(jié)炎癥來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡以促進(jìn)血管生成[30]。據(jù)報(bào)道,HO-1 對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)也可通過(guò)激活膠質(zhì)細(xì)胞源性和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此,HO-1 在PD 氧化損傷的修復(fù)發(fā)揮著重要作用。

多種證據(jù)已經(jīng)表明HO-1 的表達(dá)受到Nrf2 的調(diào)控。Kim 等[31]在MPTP 誘導(dǎo)的PD 小鼠模型中,通過(guò)Nrf2 激活劑上調(diào)Nrf2 的表達(dá),觀察到HO-1 與之正相關(guān)性表達(dá),這種高表達(dá)減輕了小鼠黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的變性以及運(yùn)動(dòng)障礙。Kwon 等[32]用6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和氧化應(yīng)激在體外細(xì)胞模型中模擬PD 的神經(jīng)病理癥狀,并用金絲桃苷作為治療藥物,觀察到了依賴(lài)于Nrf2 的HO-1 的強(qiáng)表達(dá),并且抑制了6-OHDA 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)元死亡。而柳雪蕾等[33]在通過(guò)艾灸治療6-OHDA 誘導(dǎo)的PD 大鼠模型中觀察到,在紋狀體中檢測(cè)到Nfr2 的激活及HO-1 表達(dá)的增加。這一點(diǎn)也在其它PD 的體內(nèi)模型被證實(shí),張輝等[34]在魚(yú)藤酮塑造的PD 小鼠模型中,用銀杏葉提取物有效地激活了其腦內(nèi)Nrf2-ARE抗氧化通路,誘導(dǎo)HO-1 的高表達(dá),改善其腦內(nèi)的氧化應(yīng)激,保護(hù)黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元,進(jìn)而改善其運(yùn)動(dòng)障礙。因此,多方面的證據(jù)表明了HO-1 即為Nrf2 通路下游靶蛋白,在PD 中發(fā)揮了積極作用。

3.2 Nrf2-ARE 促進(jìn)了PD 中線(xiàn)粒體功能的正常運(yùn)行

線(xiàn)粒體通常被稱(chēng)作“能量工廠(chǎng)”,這歸結(jié)于它們?cè)贠XPHOS 過(guò)程中合成的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)為細(xì)胞的生命環(huán)節(jié)提供能量[35]。氧化磷酸化的過(guò)程對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞來(lái)說(shuō)至關(guān)重要,因神經(jīng)元中的神經(jīng)代謝較為旺盛,需要高水平的ATP來(lái)進(jìn)行神經(jīng)傳遞和維持跨膜細(xì)胞的離子梯度[36]。但同時(shí),線(xiàn)粒體也是細(xì)胞內(nèi)源性ROS 的主要來(lái)源[37]。線(xiàn)粒體中電子傳遞鏈(electron transport chain,ETC)復(fù)合物I 和II 處的電子泄露、復(fù)合物I的損傷及線(xiàn)粒體的分裂都會(huì)導(dǎo)致氧的不完全還原,從而形成超氧化物,對(duì)神經(jīng)元造成不可逆的損傷[38]。Petrillo 等[21]的臨床研究證實(shí)了Nrf2 在PD患者外周血白細(xì)胞中高表達(dá),且參與細(xì)胞線(xiàn)粒體中氧化應(yīng)激的防御。

Nrf2 不僅可以通過(guò)其下游抗氧化蛋白的表達(dá)來(lái)抑制線(xiàn)粒體內(nèi)膜上所發(fā)生的氧化損傷,還可通過(guò)影響線(xiàn)粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白來(lái)影響線(xiàn)粒體的發(fā)生,這主要是通過(guò)抑制線(xiàn)粒體的異常分裂來(lái)完成的[39]。Zhang 等[40]在魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的PD 大鼠模型中,使用巖藻糖膠激活Nrf2 通路,改善線(xiàn)粒體形態(tài)和呼吸能力,提高線(xiàn)粒體復(fù)合體I 的活性,降低了PD 模型鼠紋狀體中神經(jīng)元的死亡。

Martinez 等[41]利用魚(yú)藤酮和MPTP 誘導(dǎo)了PD小鼠模型,并通過(guò)抑制ETC 而誘發(fā)了PD 的相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙。Holmstr?m 等[42]利用Nrf2-KO(Nrf2 基因敲除)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞與野生型小鼠的成纖維細(xì)胞對(duì)比發(fā)現(xiàn),Nrf2-KO 細(xì)胞中的線(xiàn)粒體膜電位顯著降低并觀察到線(xiàn)粒體去極化,ATP 水平降低及呼吸功能受損,而Nrf2 基因激活增加了線(xiàn)粒體膜電位和ATP 水平,提高了線(xiàn)粒體的呼吸速率和氧化磷酸化的效率。

因此,Nrf2 除了通過(guò)上調(diào)其下游抗氧化蛋白的表達(dá)進(jìn)行抗氧化應(yīng)激之外,還可提高線(xiàn)粒體膜電位,上調(diào)線(xiàn)粒體呼吸作用,氧化磷酸化和ATP 的合成,并且在維持線(xiàn)粒體動(dòng)態(tài)平衡等方面都發(fā)揮了重要作用。

3.3 Nrf2-ARE 信號(hào)通路抑制了PD 中的鐵死亡

鐵死亡是一種鐵依賴(lài)性的、與氧化密切相關(guān)的、非凋亡形式的細(xì)胞死亡。鐵是一種在生物圈中普遍存在的過(guò)渡金屬,由于其參與電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)的作用,對(duì)于正常的細(xì)胞功能必不可少。但過(guò)量的鐵可以產(chǎn)生有毒的ROS,對(duì)細(xì)胞造成不可逆的損傷[43]。Zucca 等[44]對(duì)這一現(xiàn)象做出了更加詳細(xì)的解釋,即當(dāng)含有神經(jīng)黑色素的細(xì)胞器在衰老過(guò)程中積累了大量毒素和鐵時(shí),神經(jīng)退化過(guò)程就會(huì)被觸發(fā)。這個(gè)過(guò)程具體來(lái)說(shuō)主要包括:多巴胺可以被鐵氧化形成多巴胺醌,此過(guò)程跟與鐵依賴(lài)發(fā)生的芬頓反應(yīng)(H2O2被亞鐵還原生成羥自由基-OH,導(dǎo)致的強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng))密切相關(guān),多巴胺醌可以進(jìn)入細(xì)胞的毒性途徑,與不同蛋白質(zhì)的氨基酸殘基(主要是半胱氨酸殘基)形成加合物,對(duì)蛋白質(zhì)造成損傷。

Nrf2 途徑可通過(guò)挽救細(xì)胞氧化損傷進(jìn)而抑制PD 中多巴胺能神經(jīng)元的鐵死亡。Han 等[45]通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn),老齡鼠中腦黑質(zhì)和紋狀體中鐵含量明顯高于青年小鼠,而在過(guò)表達(dá)Nrf2 的PD 模型鼠中,鐵沉積顯著減少,同時(shí)該過(guò)表達(dá)組的ROS 的生成和氧化應(yīng)激水平被顯著減少。這項(xiàng)研究直接證明了Nrf2通過(guò)減少氧化應(yīng)激來(lái)降低PD 中腦神經(jīng)元的鐵死亡。而Sun 等[46]做了更加細(xì)致的研究,他們?cè)隗w內(nèi)斑馬魚(yú)和體外人多巴胺能細(xì)胞系(SH-SY5Y 細(xì)胞)模型中通過(guò)上調(diào)Nrf2-ARE信號(hào)通路,觀察到促進(jìn)Nrf2 核移位和上調(diào)抗氧化蛋白血紅素加氧酶-1(HO-1) 的表達(dá)對(duì) 6-羥基多巴胺 (6-hydroxydopamine,6-OHDA)誘導(dǎo)的多巴胺能細(xì)胞鐵死亡具有保護(hù)作用。

因此,在PD 中,神經(jīng)黑色素的積累導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)鐵的沉積,進(jìn)而促進(jìn)了細(xì)胞過(guò)量的活性氧的生成,觸發(fā)了細(xì)胞死亡,但是Nrf2-ARE信號(hào)通路可通過(guò)促進(jìn)下游抗氧化蛋白的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞的這種鐵依賴(lài)性死亡。

3.4 Nrf2 其它途徑的神經(jīng)保護(hù)作用

值得注意的是,雖然廣泛的研究集中于Nrf2-ARE通路的抗氧化作用,但其抗炎和抗凋亡作用也值得深入研究。

核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)是細(xì)胞中重要的炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)因子,對(duì)具有神經(jīng)毒性的炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生發(fā)揮了關(guān)鍵作用[47-48]。Wardyn 等[49]認(rèn)為Nrf2 的缺失會(huì)提高NF-κB 的活性,導(dǎo)致細(xì)胞炎癥因子產(chǎn)生增加,而NF-κB 通路又可反向調(diào)節(jié)Nrf2 的轉(zhuǎn)錄和活性,對(duì)其靶基因表達(dá)有雙重影響,但其相互作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

此外,Lim 等[50]通過(guò)使用Nrf2 激動(dòng)劑觀察到MPTP 誘導(dǎo)的PD 小鼠模型中線(xiàn)粒體凋亡蛋白的表達(dá)下調(diào)從而逆轉(zhuǎn)了線(xiàn)粒體凋亡。推測(cè),Nrf2-ARE通路的激活可通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡蛋白進(jìn)而減輕多巴胺能神經(jīng)元的死亡。因此Nrf2-ARE通路不僅在PD 中發(fā)揮了重要的抗氧化作用,而且在抗炎和抗凋亡途徑中也發(fā)揮了不可忽視的作用,但其具體作用機(jī)制尚不清楚。

4 結(jié)語(yǔ)

帕金森病的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全探明,但氧化損傷已被認(rèn)為是重要的發(fā)病機(jī)制,抗氧化療法已成為治療帕金森病的重要研究方向。本文從分子角度結(jié)合近幾年的實(shí)驗(yàn)研究探究了Nrf2-ARE通路在PD 中的抗氧化作用:從Nrf2-ARE通路的結(jié)構(gòu),分析其通過(guò)促進(jìn)下游抗氧化酶的生成,進(jìn)而逆轉(zhuǎn)了線(xiàn)粒體功能,降低了細(xì)胞的鐵死亡途徑。除了抗氧化作用的調(diào)節(jié)之外,Nrf2 還可通過(guò)抗炎和抗凋亡途徑,實(shí)現(xiàn)對(duì)PD 的正向保護(hù)調(diào)節(jié)。Nrf2-ARE通路在PD 中的抗氧化作用提示我們?cè)谌蘸髮?duì)PD 的研究中,可通過(guò)探究此通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)來(lái)研究藥物對(duì)于PD 的神經(jīng)保護(hù)作用,同時(shí),Nrf2-ARE通路在抗炎與抗凋亡途徑的作用機(jī)制尚未完全清楚,具有較大的研究潛力,相信通過(guò)日后對(duì)調(diào)節(jié)此通路的藥物的相關(guān)研究將會(huì)為帕金森病患者帶來(lái)希望。