創(chuàng)傷性橫紋肌溶解綜合征診治研究進(jìn)展

龔 俊，姚 宣，馬 倍，鄧小琴，楊 渝，陳 璽

重慶兩江新區(qū)第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 401121

橫紋肌溶解綜合征(rhabdomyolysis，RM)是以肌肉壞死和細(xì)胞內(nèi)容物包括肌紅蛋白、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、乳酸脫氫酶和電解質(zhì)釋放進(jìn)入血液循環(huán)為特征的綜合征[1]。臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀的輕度CK升高到危及生命的急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂和彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等。RM的潛在病因有多種，包括物理性原因如過(guò)量運(yùn)動(dòng)、肌肉擠壓傷、極端體溫(高熱、低熱)、電擊等，及非物理性原因如藥物、毒物、感染、代謝紊亂、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌及遺傳相關(guān)因素等[2]。創(chuàng)傷或肌肉擠壓是RM的常見病因，在一項(xiàng)納入2 371例RM患者的研究中發(fā)現(xiàn)與橫紋肌溶解最常見的臨床情況包括創(chuàng)傷(26%)、制動(dòng)(18%)、膿毒癥(10%)、血管手術(shù)(8%)和心臟手術(shù)(6%)[3]。下肢嚴(yán)重?fù)p傷如脛骨骨折，并發(fā)骨筋膜室綜合征或?qū)е鹿墙钅な揖C合征的缺血再灌注可能誘發(fā)橫紋肌溶解；高壓電擊傷或大面積Ⅲ度燒傷，也可直接導(dǎo)致肌纖維損傷而出現(xiàn)RM。交通事故后困在車內(nèi)或地震中困于倒塌建筑物中的人群，肢體制動(dòng)如髖關(guān)節(jié)骨折的老年患者，手術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間保持固定體位造成的肌肉受壓，或是在手術(shù)中血管長(zhǎng)時(shí)間閉塞，均可能導(dǎo)致RM[4]。

1 創(chuàng)傷性RM的病理生理學(xué)

創(chuàng)傷導(dǎo)致的橫紋肌肌肉損傷，細(xì)胞膜破壞，或ATP消耗性減少，導(dǎo)致Na+和Ca2+內(nèi)流[5]，而高Ca2+水平可導(dǎo)致肌肉收縮時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致ATP進(jìn)一步下降，也可直接促進(jìn)細(xì)胞裂解[6]，這些機(jī)制均可觸發(fā)炎癥性肌溶解級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終引起橫紋肌細(xì)胞死亡，將細(xì)胞內(nèi)容物如鉀、鈣、鈉、磷酸鹽、肌紅蛋白、CK等釋放到血液循環(huán)中。在橫紋肌溶解過(guò)程中，肌紅蛋白水平超過(guò)血液蛋白結(jié)合能力，在酸性環(huán)境中可通過(guò)阻塞腎小管、氧化機(jī)制和直接血管收縮作用而損害腎臟[7]。肌紅蛋白還可通過(guò)與Tamm-Horsfall蛋白相互作用，形成顆粒狀鑄型，導(dǎo)致腎小管梗阻和腎損傷[6]。

2 創(chuàng)傷性RM的診斷

2.1臨床表現(xiàn) RM傳統(tǒng)三聯(lián)征包括急性或亞急性肌痛、短暫性肌無(wú)力和顏色較深的尿液[8]，但這種情況僅發(fā)生在10%的患者中。臨床最常見的癥狀包括肌肉疼痛(80%)、肌無(wú)力(70%)和肌肉腫脹(8%)[9]。較常見的非特異性癥狀包括發(fā)熱、虛弱、心悸、心動(dòng)過(guò)速、惡心、嘔吐、精神錯(cuò)亂、躁動(dòng)、少尿或無(wú)尿[10]。肌肉無(wú)力則以雙下肢近端最常受到影響[11]。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 橫紋肌溶解的特征性標(biāo)志是CK和其他血清肌酶升高，其中CK-MM亞型最能反映橫紋肌損傷，閾值水平是正常值上限的5倍或大約1 000IU/L[12]。CK水平通常在橫紋肌損傷后2～12h升高，在24～72h達(dá)到峰值，5～10d后逐漸下降[13]。一項(xiàng)Meta分析表明，擠壓損傷綜合征患者中，平均CK水平和AKI的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但創(chuàng)傷以外的其他原因所致橫紋肌溶解的CK水平則不能預(yù)測(cè)AKI風(fēng)險(xiǎn)[14]。若持續(xù)監(jiān)測(cè)CK水平呈升高趨勢(shì)或在治療后未能下降，則提示存在持續(xù)的肌肉損傷或腎功能衰竭的進(jìn)展。RM的診斷或治療并不需要血清肌紅蛋白水平，因?yàn)榧〖t蛋白比CK清除速度更快，因此對(duì)診斷橫紋肌溶解的敏感性較低。其他常規(guī)檢查應(yīng)包括心電圖(ECG)、全血計(jì)數(shù)(CBC)、電解質(zhì)、腎功能和肝功能、CK、尿酸和尿檢[12]。如果尿中肌紅蛋白水平超過(guò)100mg/dl，則會(huì)出現(xiàn)可見的肌紅蛋白尿[7]。診斷橫紋肌溶解綜合征不需要額外的檢查，例如肌電圖(electromyography,EMG)、核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)和肌肉活檢等，這些檢查通常僅用于懷疑有潛在炎性肌病的患者。

3 主要并發(fā)癥

創(chuàng)傷導(dǎo)致RM的并發(fā)癥包括嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂、低血容量休克、代謝性酸中毒、骨筋膜室綜合征(acute limb compartment syndrome，ALCS)，危及生命的AKI和DIC。電解質(zhì)異常包括高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥和低鎂血癥。高鉀血癥和低鈣血癥可導(dǎo)致心律失常和死亡[15]。1/4患者發(fā)生肝功能障礙，可能是多因素導(dǎo)致的[16]。橫紋肌溶解可涉及多個(gè)器官系統(tǒng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致器官衰竭甚至死亡。

3.1骨筋膜室綜合征 ALCS是指由骨、骨間膜、肌間隔、深筋膜等組成的所有密閉的解剖空間，即筋膜室內(nèi)任何原因造成的組織間隙壓力超過(guò)灌注壓，導(dǎo)致筋膜室內(nèi)組織如肌肉神經(jīng)等急性缺血所致的一系列征候群[17]。ALCS是重度橫紋肌溶解的潛在并發(fā)癥，可在液體復(fù)蘇后發(fā)生，伴有肢體和肌肉的水腫加重，最常發(fā)生在嚴(yán)重創(chuàng)傷后，尤其是長(zhǎng)骨骨折。所有會(huì)減少筋膜室容量或增加筋膜室內(nèi)液體量的情況都會(huì)升高骨筋膜室內(nèi)壓力，增加骨筋膜室綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。出現(xiàn)與受傷程度不一致的疼痛、受累肌肉被動(dòng)拉伸時(shí)疼痛以及有堅(jiān)硬“木質(zhì)”感的緊繃筋膜室，監(jiān)測(cè)舒張壓與筋膜室壓力差值(Δ壓力值)≤30mmHg強(qiáng)烈提示ALCS[18]。超過(guò)6h診斷該并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的肌肉損傷或壞死。

3.2AKI AKI是RM的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，AKI患者中7%～10%歸因于RM[19]，其病理生理機(jī)制包括細(xì)胞外液流入損傷的肌肉形成的“第三間隙”導(dǎo)致低血容量、腎缺血，繼而腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、抗利尿激素(ADH)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)的穩(wěn)態(tài)激活，腎血管收縮，出現(xiàn)血紅素色素管型導(dǎo)致的腎小管阻塞以及游離可螯合鐵導(dǎo)致的腎小管損傷。近年Boudhabhay等證明橫紋肌細(xì)胞損傷釋放的肌紅蛋白觸發(fā)了腎小管間質(zhì)補(bǔ)體激活，這可能是橫紋肌溶解導(dǎo)致腎損傷的另一種致病機(jī)制[20]。

3.3DIC 少數(shù)重度RM會(huì)因受損肌肉釋放凝血活酶和其他促血栓形成物質(zhì)而引起DIC的發(fā)生，是RM的嚴(yán)重并發(fā)癥。

4 RM的治療

RM治療原則包括停止進(jìn)一步的橫紋肌損傷，積極液體復(fù)蘇，預(yù)防急性腎功能衰竭，快速識(shí)別潛在的危及生命的并發(fā)癥。

4.1積極治療原發(fā)病、終止肌細(xì)胞破壞 疑似ALCS時(shí)立即降低筋膜室的所有外部壓力，移除包扎、夾板、石膏托或其他緊束性覆蓋物。肢體應(yīng)與軀干保持同一水平，有助于避免因動(dòng)脈血流量減少及重力依賴性腫脹所致筋膜室壓力增加。絕大多數(shù)ALCS根治性治療都是筋膜切開減壓術(shù)，以充分降低受累筋膜室的壓力從而減輕神經(jīng)血管損害[21]。如果舒張壓與筋膜室壓力之差(Δ壓力值)≤30mmHg，則必須考慮行切開減壓術(shù)減壓筋膜[10]。延遲筋膜切開減壓術(shù)會(huì)增加各種并發(fā)癥發(fā)生率。

4.2積極液體復(fù)蘇，保證有效循環(huán)血量及腎臟灌注 積極液體復(fù)蘇是RM治療的關(guān)鍵。液體的選擇包括平衡晶體液如乳酸林格氏溶液或0.9%生理鹽水。但0.9%的生理鹽水輸注過(guò)多可導(dǎo)致醫(yī)源性高氯血代謝性酸中毒，從而降低尿液肌紅蛋白的清除率[7]，因此臨床補(bǔ)液治療優(yōu)選乳酸林格氏溶液。而補(bǔ)液速度一般以400mL/h起始，最高可達(dá)1.5L/h，目標(biāo)尿量為1～3mL/(kg·h)，最高可達(dá)300mL/h[22]。補(bǔ)液目標(biāo)為血漿中的sCK水平下降至≤1 000IU/l。補(bǔ)液量應(yīng)當(dāng)個(gè)體化，需考慮的因素包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、創(chuàng)傷類型以及估測(cè)繼續(xù)丟失量。補(bǔ)液治療的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行頻繁的監(jiān)測(cè)評(píng)估，補(bǔ)液3～6L的同時(shí)至少監(jiān)測(cè)6h尿量。而對(duì)于無(wú)尿的患者，補(bǔ)液治療可導(dǎo)致肺水腫，則需綜合評(píng)估、謹(jǐn)慎使用[5]。以往有觀點(diǎn)認(rèn)為堿化尿液可抑制肌紅蛋白的氧化還原循環(huán)和脂質(zhì)過(guò)氧化，減少腎小管損傷，建議靜脈輸液加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)尿液pH值>6.5，以促進(jìn)肌紅蛋白的腎臟排泄，并減少尿酸中毒[6]。但目前并沒(méi)有明確的臨床證據(jù)表明堿化尿液預(yù)防AKI的效果優(yōu)于水化尿液[23]。在橫紋肌溶解誘導(dǎo)性高磷血癥患者中，堿化尿液會(huì)增加腎小管內(nèi)磷酸鈣沉積的風(fēng)險(xiǎn)。且大劑量的碳酸氫鈉可能會(huì)加重低鈣血癥的程度[13]。因此目前建議謹(jǐn)慎使用碳酸氫鈉。

4.3利尿排出腎小管中的肌紅蛋白，防止腎功能損害 部分研究建議利尿加速肌紅蛋白的排泄、減輕其對(duì)腎小管的堵塞和毒性。呋塞米使用不受尿量限制，且有排鉀作用，故曾被強(qiáng)烈推薦利尿[10]；甘露醇有滲透性利尿作用，認(rèn)為可促進(jìn)腎血流量增加，減少腎鑄型形成，清除氧自由基，減輕對(duì)腎臟的氧化損傷[5]。近來(lái)研究顯示，沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)表明，甘露醇、呋塞米在減少急性腎損傷、減少透析或降低病死率方面有額外的優(yōu)勢(shì)。一篇對(duì)37項(xiàng)相關(guān)研究的統(tǒng)計(jì)分析文章顯示，積極早期容量復(fù)蘇應(yīng)繼續(xù)作為治療的重點(diǎn)，使用甘露醇是不太合理的[24]。與甘露醇類似，呋塞米[9，25]也并沒(méi)有顯示出對(duì)治療RM的益處。因此最新指南推薦，針對(duì)RM不建議常規(guī)使用呋塞米和甘露醇等利尿劑[26]。

4.4持續(xù)腎臟替代治療 對(duì)于肌酐升高或危及生命的高鉀血癥、高鈣血癥或高氮血癥的患者，應(yīng)考慮腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)[5]。CRRT可以有效的清除重度橫紋肌溶解患者體內(nèi)肌酸激酶和肌紅蛋白水平，促進(jìn)腎功能快速恢復(fù)[27]。研究統(tǒng)計(jì)4%～20%的橫紋肌溶解引起的AKI患者通常需要CRRT[28]。McMahon評(píng)分可用于預(yù)測(cè)AKI需行腎臟替代治療的風(fēng)險(xiǎn)[29]。該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中的變量包括年齡、性別、橫紋肌溶解的基礎(chǔ)病因以及初始實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值(鈣、肌酸激酶、磷酸鹽和碳酸氫鹽)。McMahon評(píng)分<5提示需行CRRT，其死亡風(fēng)險(xiǎn)2%～3%，而評(píng)分>10提示該風(fēng)險(xiǎn)50%～60%。最新研究顯示，橫紋肌溶解相關(guān)的AKI患者進(jìn)行CRRT治療的終止時(shí)機(jī)可能與CK水平無(wú)關(guān)，而取決于患者腎功能恢復(fù)水平[30]。

橫紋肌溶解是導(dǎo)致創(chuàng)傷患者病情進(jìn)展的一種常見的臨床綜合征。去除導(dǎo)致橫紋肌進(jìn)一步壞死的因素是阻斷病情繼續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵，積極液體復(fù)蘇、保證腎臟灌注能有效預(yù)防AKI。后期需要更多高質(zhì)量多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較標(biāo)準(zhǔn)化靜脈液體治療與碳酸氫鈉和(或)甘露醇、呋塞米輸注對(duì)AKI預(yù)防效果，以指導(dǎo)臨床液體治療。

作者貢獻(xiàn)聲明：龔?。赫撐淖珜?；姚宣、馬倍、鄧小琴、楊渝：文獻(xiàn)檢索及分析；陳璽：選題、文章設(shè)計(jì)、論文修改