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    TRPM2通道與炎癥反應①

    2022-12-28 18:30:47索婷姣蔣麗娜趙自剛河北北方學院微循環(huán)研究所張家口075000
    中國免疫學雜志 2022年12期
    關(guān)鍵詞:趨化因子中性粒細胞

    索婷姣 蔣麗娜 趙自剛 (河北北方學院微循環(huán)研究所,張家口 075000)

    瞬時受體電位(transient receptor potential,TRP)通道由700~2 000 個氨基酸殘基組成,位于細胞膜或胞內(nèi)細胞器膜上的一類重要的非選擇性陽離子通道,在研究果蠅光反應異常突變時發(fā)現(xiàn)。目前,哺乳動物TRP 通道家族可分為6 大亞家族,共28 種通道蛋白,具體包括 TRPC(TRP canonical)、TRPV(TRP vanilloid)、TRPM(TRP melastain)、TRPA(TRP ankyrin)、TRPP(TRP polycystin)和 TRPML(TRP mucolipin)通道亞家族。在諸多TRP 亞家族中,TRPM 通道分布最廣泛,生物學功能最多樣。TRPM亞家族包括TRPM1~TRPM8等8個成員。TRPM2通道是新近發(fā)現(xiàn)的一種非谷氨酸依賴性離子通道,通過介導陽離子內(nèi)流,尤其是Ca2+,參與體內(nèi)諸多信號通路的調(diào)節(jié)過程,從而參與多種病理過程中炎癥反應的發(fā)生與進展,進而參與非感染性因素、感染性因素引起炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。本文主要綜述TRPM2通道參與炎癥反應,以及在炎癥反應相關(guān)疾病中作用的研究進展。

    1 TRPM2通道的結(jié)構(gòu)與分布

    1.1 TRPM2 通道的結(jié)構(gòu) 人類TRPM2 基因位于21q22.3 號染色體,由32 個外顯子組成,大小約為90 kb;TRPM2蛋白包含1 503個氨基酸(小鼠和大鼠均為1 507 個),分子質(zhì)量為170 kD。TRPM2 蛋白約含700 個氨基酸的N 末端區(qū)域,以及與之相連約300 個氨基酸的6 次跨膜結(jié)構(gòu)、約100 個氨基酸的高卷曲螺旋區(qū)域(coiled-coil region,CCR)、約30 個短氨基酸的連接區(qū)域以及其特有的約含300個氨基酸的C 末端腺苷二磷酸核糖(adenosine diphosphate ribose,ADPR)焦磷酸酶同源結(jié)構(gòu)域構(gòu)成[1]。作為6次跨膜蛋白(S1-S6),TRPM2 通道的離子通透區(qū)域位于S5 和S6 之間,其N 末端和C 末端均位于細胞內(nèi)。另有由25個氨基酸構(gòu)成相對保守、獨特的TRP結(jié)構(gòu)域,位于 S6 尾端的 C 末端。C 末端含有與 ADPR 焦磷酸酶NUDT9 高度同源的水解酶結(jié)構(gòu)域(NUDT9 homology domain,NUDT9-H,也稱Nudix 樣結(jié)構(gòu)域),用以結(jié)合ADPR,使通道開放,引起Na+、K+、Ca2+等陽離子進入細胞[2]。

    1.2 TRPM2通道的分布 TRPM2通道幾乎分布于所有的組織和細胞。具體的組織如腦、骨髓、胰腺、胃、腸、骨骼肌、脂肪、心臟、血管、胎盤等,其中大腦表達最高,而且在海馬體、大腦皮層、丘腦和中腦等組織中均有分布;具體細胞包括內(nèi)皮細胞、免疫細胞、小膠質(zhì)細胞、心肌細胞、平滑肌細胞和胰島細胞等,其中樹突狀細胞(dendritic cell,DCs)表達最高[3]。

    1.3 TRPM2 通道的激活和抑制 研究表明,氧化應激過程中TRPM2依賴ADPR/聚ADP核糖聚合酶1(poly ADP-ribose polymerase 1,PARP-1),引起 Ca2+內(nèi)流[4]。TRPM2通道門控劑的潛在來源是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)糖水解酶,例如外切酶CD38。細胞內(nèi)外的CD38 通過水解 NAD+產(chǎn)生 cADPR 和 ADPR,激活TRPM2 通道。H2O2通過線粒體的 cADPR/ADPR 或PARP-1/PARG 途徑,協(xié)同激活TRPM2 通道。因此,ADPR 被認為是TRPM2 通道最有效的激活劑。TRPM2通道的其他激活劑包括NAD、四氧嘧啶以及活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)、活性氮自由 基(reactive nitrogen species,RNS)和 H2O2等[5-6]。以上激活劑通過直接或間接的方式激活TRPM2 通道,引起相應的生理或病理作用。其中,ROS 誘導的PKC激活和TRPM2-S的Ser39磷酸化,使TRPM2-S與 TRPM2 的解偶聯(lián),解除了 TRPM2-S 對 TRPM2 的抑制,引起TRPM2通道開放[3]。

    TRPM2 通道的拮抗劑包括鄰氨基苯甲酸(anthranilic acid,ACA)、12-deacetylscalaradial(DSD)、氟滅酸(flufenamic acid,F(xiàn)FA)、克霉唑和姜黃素、單磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)、8-溴-環(huán)二磷酸腺苷核糖(8-bromo-cyclodiphosphate ribose,8-Br-cADPR)和2-氨基乙氧基二苯(2-aminoethoxydiphenyl borate,2-APB)、還有一些金屬陽離子等[7-9],目前尚無特異性拮抗劑。因此,深入研究、開發(fā)TRPM2 特異性抑制劑,有助于更好地了解TRPM2功能。

    2 TRPM2通道參與炎癥反應的免疫學基礎

    2.1 激活TRPM2通道通過免疫細胞啟動炎癥反應的作用 鑒于TRPM2 通道在單核細胞、中性粒細胞、DCs、T 淋巴細胞和巨噬細胞等免疫細胞中大量表達[10],且TRPM2通道通過控制外源性細菌衍生肽和內(nèi)源性炎癥趨化因子,引起中性粒細胞、DCs和巨噬細胞定向遷移,故TRPM2通道在炎癥發(fā)生中的作用受到關(guān)注。

    當發(fā)生細菌感染或組織損傷導致細胞損傷、氧化應激和炎癥反應時,細胞因子、趨化因子和CD38、NAD+底物在炎癥部位蓄積,CD38 將NAD+轉(zhuǎn)化為Ca2+、cADPR和ADPR,激活TRPM2通道,細胞外Ca2+內(nèi)流,并與趨化因子受體連接協(xié)同,而持續(xù)Ca2+信號誘導細胞骨架肌動蛋白的重排,并允許中性粒細胞遵循趨化梯度進入炎癥部位。因此,在炎癥反應發(fā)生過程中,激活TRPM2 通道促進中性粒細胞產(chǎn)生IL-8、IL-6、IL-10 以及 TNF-α,促進炎癥反應;抑制TRPM2 通道可以抑制中性粒細胞聚集與遷移,進而減輕炎癥反應[11]。在硫酸葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium,DSS)誘導結(jié)腸炎的小鼠炎癥腸病模型中,敲除TRPM2 基因,明顯減少了C-X-C 趨化因子配體2(C-X-C motif chemokine ligand 2,CXCL2)表達、中性粒細胞浸潤,并緩解了重癥結(jié)腸炎的癥狀[12]。血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cells,VECs)作為血管內(nèi)皮屏障的重要介質(zhì),在炎癥損傷部位,大量產(chǎn)生的ROS,誘導中性粒細胞和VECs 的TRPM2通道激活,細胞內(nèi)Ca2+增加,引起VECs損傷、血管通透性增加,同時中性粒細胞遷移能力增強,通過內(nèi)皮屏障,遷移到組織,導致炎癥反應與水腫形成[13]。

    抑制T細胞的TRPM2通道活化,減少Ca2+內(nèi)流,進而可以阻止刀豆蛋白A(concanavalin A,ConA)介導的 T 細胞死亡,從而影響 T 細胞的增殖能力[14]。激活DCs 的TRPM2 通道,促進了DCs 的分化和遷移,而缺乏TRPM2 的DCs 則表現(xiàn)為成熟受損和趨化因 子 激 活 的 定 向 遷 移 受 損[11,15]。 H2O2通 過 激 活TRPM2 通道,引起Ca2+內(nèi)流,在單核細胞中觸發(fā)Pyk2 磷酸化,從而以Ras 依賴的方式活化Erk,誘導Rela 核轉(zhuǎn)位,進而激活趨化因子IL-8/CXCL8 基因轉(zhuǎn)錄[16]。在人 U937 單核細胞系,TRPM2 通道活化介導了趨化因子產(chǎn)生,進一步誘導中性粒細胞的遷移和浸潤,引起組織損傷。siRNA 敲低TRPM2 表達,導致H2O2介導的Ca2+缺乏,從而減少隨后的核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)激活I(lǐng)K-8/CXCL8 趨化因子的基因轉(zhuǎn)錄[12]??梢?,TRPM2 通道介導的 Ca2+內(nèi)流是ROS 刺激單核細胞產(chǎn)生細胞因子的重要機制。此外,TRPM2 抑制劑FFA 通過調(diào)節(jié)Ca2+抑制了肥大細胞脫顆粒,減少炎癥反應,改善食物過敏反應[17-18]。

    上述研究表明,TRPM2 激活導致持續(xù)的Ca2+內(nèi)流、免疫細胞定向遷移、細胞因子產(chǎn)生,加劇炎癥反應和組織損傷;免疫細胞TRPM2通道的活化參與了炎癥反應的啟動過程。

    2.2 激活TRPM2 通道通過NLRP3 炎癥小體活化參與炎癥反應的作用 核苷酸結(jié)合寡聚域樣受體蛋 白 3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)炎癥小體活化參與多種病理過程中炎癥反應的發(fā)生過程,TRPM2 通道活化參與了ROS 依賴性NLRP3 活化的過程,在NLRP3炎癥小體活化過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究表明,TRPM2 介導了脂質(zhì)體/晶體誘導巨噬細胞的NLRP3炎癥小體激活、IL-1β 釋放,引起炎癥反應;TRPM2缺乏的巨噬細胞,NLRP3 炎癥小體活化和IL-1β 分泌的能力嚴重受損[19]。同樣,TRPM2-KO 或抑制TRPM2 通道消除了巨噬細胞和單核細胞中ROS 依賴的 NLRP3 炎癥小體活化[20]。TRPM2 缺乏能夠降低由尿酸單鈉(monosodium urate,MSU)晶體誘導的NLRP3炎癥小體活化,從而減弱了MSU 晶體引起的炎癥反應[21]。高滲透壓或氧化應激引起的TRPM2通道激活,有助于角膜上皮細胞NLRP3 炎癥小體激活和IL-1β 高表達,提示TRPM2 可能抑制高滲透壓誘導的角膜上皮炎癥[22]。高血糖激活TRPM2通道,介導Ca2+內(nèi)流引起p47 phox 活化,增加ROS 生成及其與硫氧還蛋白相互作用蛋白介導的NLRP3 炎癥小體活化,引起炎癥反應,是導致2型糖尿病的關(guān)鍵因素[23]。非感染因素引起肺損傷的研究發(fā)現(xiàn),ROS通過激活TRPM2 通道介導NLRP3 活化參與了機械通氣引起的肺損傷,以及PM2.5 暴露引起的肺損傷[24-25]。在氧糖剝奪(oxygen-glucose deprivation,OGD)引起PC12 細胞損傷的模型上,敲低TRPM2 通道,抑制了 PC12 細胞的 NLRP3 活化、CSCL2 表達以及ROS 含量,從而降低炎癥反應與細胞損傷[26]。在小鼠癲癇模型上,TRPM2-KO 顯著降低了海馬組織NLRP3 活化、CXCL2 mRNA 表達以及炎癥細胞因子IL-1β、TNF-α 等表達,從而降低神經(jīng)炎癥反應,改善神經(jīng)功能[27]。體外抑制TRPM2表達,降低了白癜風患者來源的角化細胞以及T 淋巴細胞的NLRP3 表達,降低T淋巴細胞因子的產(chǎn)生[28]。此外,在淀粉樣蛋白β 引起小膠質(zhì)細胞炎癥反應的過程中,TRPM2通道活化也參與了 ROS 引起 NLRP3 的活化[29]。以上研究均提示,TRPM2 通道活化參與了多種因素誘導的NLRP3 炎癥小體活化、炎癥細胞因子分泌及炎癥反應的發(fā)生、發(fā)展。因此,靶向TRPM2通道,可能有效治療與NLRP3 炎癥小體活化相關(guān)的炎癥疾?。?0]。

    2.3 激活TRPM2通道抑制炎癥反應的作用 與前述研究報道不同的是,在許多病理過程中,激活TRPM2 通道反而會發(fā)揮抑制炎癥反應的作用。研究發(fā)現(xiàn),激活巨噬細胞TRPM2 通道,促進Ca2+內(nèi)流,通過吞噬細胞膜去極化抑制了NADPH 氧化酶(NADPH oxidase,NOX)介導的ROS 產(chǎn)生,進一步減輕炎癥反應[30];在腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)30 mg/kg,小鼠中,野生型(wild type,WT)小鼠存活率是 TRMP2-KO 小鼠的 5 倍;TRPM2 缺陷增加了趨化因子配體 2、IL-6 和 TNF-α 等的表達,促進了炎癥反應;TRPM2 通道活化抑制了巨噬細胞NOX 介導的ROS 產(chǎn)生,進而抑制LPS 誘導的肺部炎癥反應和損傷。針對盲腸結(jié)扎穿孔(cecal ligation and puncture,CLP)致膿毒癥小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn),注射 CLP 后 24 h,TRPM2-KO 小鼠的血液、肝、肺和脾臟細菌負荷顯著多于WT 小鼠,死亡率增加,死亡率與細菌負荷呈正相關(guān);TRPM2 通過增強免疫細胞的細菌殺傷能力提高宿主的防御能力,該作用是通過調(diào)節(jié)血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)表達來實現(xiàn)的[31]。進一步研究發(fā)現(xiàn),在CLP 后,TRPM2-KO 小鼠腹膜巨噬細胞自噬、HO-1 活性降低,HO-1誘導劑在CLP 處理后的TRPM2-KO 小鼠腹膜巨噬細胞自噬、細菌清除率和存活率均增加,說明TRPM2通過HO-1增加腹膜巨噬細胞自噬提高清除細菌的能力[32]。

    與上述研究相似的是,TRPM2 通道在不同細菌引起的感染性疾病也發(fā)揮了抑制炎癥反應的作用。氣管滴注銅綠假單胞菌(pseudomonas aeruginosa,PA)攻擊后,與 WT 小鼠相比,TRPM2-KO 小鼠肺組織PA 保留率顯著增加、死亡率更高,該作用與定位在肺泡巨噬細胞吞噬體的TRPM2通道活化、增強吞噬體的酸化作用、進而提高巨噬細胞的殺菌能力有關(guān)[33]。在大腸桿菌引起的敗血癥小鼠模型上,TRPM2-KO 小鼠表現(xiàn)出高死亡率,巨噬細胞清除細菌的能力減弱,引起宿主防御入侵細菌的能力下降,加重炎癥反應;TRPM2 缺失不會直接影響溶酶體酸化,但可能會影響溶酶體與含大腸桿菌吞噬體的融合,從而降低巨噬細胞的殺菌能力;增加胞質(zhì)Ca2+濃度可以恢復TRPM-KO 小鼠腹膜巨噬細胞的殺菌活性,說明TRPM2通過調(diào)節(jié)巨噬細胞吞噬體成熟,在消除入侵的病原體中起著至關(guān)重要的作用[34]。進一步發(fā)現(xiàn),TRPM2-KO 小鼠清除大腸桿菌能力降低的機制與骨髓中性粒細胞清除細菌的能力下降低以及分泌釋放彈性蛋白酶減少有關(guān)[35]。小鼠感染李斯特氏菌后,TRPM2-KO 小鼠中性粒細胞耗竭,對李斯特菌的清除能力下降,中性粒細胞TRPM2 通道缺乏促進了細菌在小鼠的脾臟和肝臟中的傳播,肝膿腫數(shù)量增加,加重局部和全身炎癥反應[36]。此外,長期感染幽門螺桿菌后,TRPM2-KO小鼠ROS、炎癥細胞因子產(chǎn)生增多,巨噬細胞氧化應激增強,進而表現(xiàn)出增加的胃部炎癥和減少的細菌定植[37]。

    3 小結(jié)與展望

    綜上所述,免疫細胞的TRPM2通道激活以及通過NLRP3 炎癥小體活化參與了炎癥反應的啟動過程,這一過程主要是在氧化應激、晶體誘導等非感染性因素作用下發(fā)生的,抑制TRPM2通道活性有利于減輕炎癥反應;在LPS、PA、大腸桿菌等細菌性感染因素參與以及CLP 引起膿毒癥的病理過程中,TRPM2 通道活化則發(fā)揮了抑制炎癥反應的作用,與巨噬細胞、中性粒細胞等免疫監(jiān)視細胞清除細菌的能力增強有關(guān)??梢姡煌虏∫蛩匾餞RPM2通道活化在炎癥反應中的作用不同,相關(guān)機制仍需要深入研究。作為感染性因素引起重度炎癥反應的代表,膿毒癥的死亡率取決于感染的嚴重程度和宿主對感染的反應,針對TRPM2 通道,對膿毒癥進行免疫調(diào)節(jié)、進而干預炎癥反應,可能為膿毒癥的治療提供新的治療策略。此外,非感染因素以及繼發(fā)性感染引起的炎癥反應失控是重癥失血性休克難治的關(guān)鍵因素,且在失血性休克發(fā)生過程中,伴有急性失血引起的氧化應激、腸源性感染,鑒于TRPM2 通道在炎癥反應中的關(guān)鍵作用,故推測TRPM2 通道可能在失血性休克的發(fā)生發(fā)展中也具有重要的作用,但未見相關(guān)報道。今后應加強TRPM2 通道在失血性休克發(fā)展進程中的作用與機制研究,可能為防治重癥失血性休克提供新的思路。目前對于TRPM2 通道活化在炎癥反應中的作用表現(xiàn)為兩種相反態(tài)度,這可能與細胞內(nèi)[Ca2+]變化后的病理生理作用密切相關(guān)。相信深入研究TRPM2通道活化通過引起[Ca2+]變化進而參與炎癥反應的機制,可進一步拓展靶向TRPM2通道的藥物靶點,并為炎癥相關(guān)疾病提供新的治療策略。

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