原發(fā)性干燥綜合征神經(jīng)系統(tǒng)受累的診治進(jìn)展①

許硯秋 楊恩浩 朱豐林 張 瑩 （重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

原 發(fā) 性 干 燥 綜 合 征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種慢性自身免疫性疾病，以自身抗體分泌和外分泌腺單核淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征，導(dǎo)致口腔和眼部干燥，也可累及腺體外的器官及神經(jīng)組織，平均20%的pSS 患者可合并神經(jīng)系統(tǒng)損害［1］。pSS 合并神經(jīng)系統(tǒng)病變，以解剖學(xué)分類(lèi)可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）病變、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS）病變、自主神經(jīng)系統(tǒng)病變。與CNS 相比，PNS 是最常見(jiàn)的受累部位，尤其以感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病變?yōu)橹鳎?］。CNS發(fā)病率為1%~5%，臨床表現(xiàn)以認(rèn)知功能障礙為主［3-4］。病變也可同時(shí)累及PNS 和CNS。研究認(rèn)為，pSS 合并神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)病機(jī)制可能為T(mén) 淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥浸潤(rùn)，導(dǎo)致血管炎和背根神經(jīng)節(jié)損傷，也與神經(jīng)組織抗原反應(yīng)的特異性抗體有關(guān)。本文將對(duì)pSS累及神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床表現(xiàn)、可能的發(fā)病機(jī)制、診斷評(píng)價(jià)及目前的治療方法做一綜述，為臨床醫(yī)師提供診療參考，減少誤診、漏診。

1 CNS受累

pSS 患者的CNS 受累，在病理學(xué)及免疫學(xué)方面被認(rèn)為是因大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)引起CNS 小血管炎，以及髓鞘內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活［5-6］。有研究發(fā)現(xiàn)，pSS患者的腦白質(zhì)容積是減少的［7］。pSS 的 CNS 受累根據(jù)病變范圍的不同可分為局灶性腦脊髓病變、多灶性腦脊髓病變和彌漫性CNS 病變［8］。在80%的pSS患者中，CNS 受累可能比pSS 的診斷早很多年，并且與單純PNS 受累的患者相比預(yù)后更差。所以臨床上就應(yīng)當(dāng)更早地診斷和治療pSS相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)受累以避免導(dǎo)致更嚴(yán)重的殘疾。由于pSS神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥表現(xiàn)的多樣性，特別是CNS 受累的情況下，常常出現(xiàn)pSS 診斷時(shí)間晚于神經(jīng)系統(tǒng)病變的診斷，故對(duì)于CNS 病變的患者，如急性或慢性脊髓病、顱神經(jīng)受累，應(yīng)系統(tǒng)地進(jìn)行pSS篩查。

1.1 局灶性腦脊髓病變 CNS由腦和脊髓組成，局灶性腦脊髓病變是pSS 中最常見(jiàn)的CNS 受累表現(xiàn)，主要以運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)障礙的中風(fēng)樣癥狀為臨床表現(xiàn)，包括腦出血、失語(yǔ)癥、構(gòu)音障礙、運(yùn)動(dòng)障礙和小腦受累導(dǎo)致的癥候群。頭顱MRI 結(jié)果提示非特異性T2加權(quán)高強(qiáng)度發(fā)生在大多數(shù)局灶性CNS 受累患者中。相關(guān)臨床報(bào)道中，pSS 合并腦脊髓局灶性病變的患者可出現(xiàn)頭痛、肢體無(wú)力或麻木、言語(yǔ)不清、視物模糊等癥狀，MRI 結(jié)果常顯示皮層下白質(zhì)和腦室周?chē)难苁芾?，表現(xiàn)為急性腦梗死、腦出血或慢性缺血所致的彌漫性缺血性脫髓鞘病變［9-10］。小腦綜合征可分為中線結(jié)構(gòu)和半球結(jié)構(gòu)受損引起的癥狀。小腦中線結(jié)構(gòu)對(duì)于運(yùn)動(dòng)執(zhí)行，眼球運(yùn)動(dòng)，四肢協(xié)調(diào)和前庭功能至關(guān)重要，而小腦半球主要負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)計(jì)劃和復(fù)雜任務(wù)的協(xié)調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，步態(tài)障礙和構(gòu)音障礙是小腦綜合征最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)［11］。頭顱MRI可幫助排除惡性腫瘤并驗(yàn)證小腦萎縮，還建議使用PET-CT，因?yàn)樗哂性谛∧X病變中發(fā)現(xiàn)代謝異常的獨(dú)特功能。pSS 出現(xiàn)腦脊髓的局灶性病變的機(jī)制可能是中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞浸潤(rùn)血管壁，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，免疫復(fù)合物沉積，最終致使血管閉塞或破裂［12］。另外，pSS 合并腦脊髓局灶性病變還可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變表現(xiàn)，包括癲癇發(fā)作、舞蹈病、核間肌張力障礙性眼肌麻痹、眼球震顫、意向性震顫、左旋多巴抵抗性帕金森病、痙攣性四肢輕癱等［1，13］。ANAYA 等［14］報(bào)道了 1例以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的pSS 患者，認(rèn)為抗Ro 抗體和HLA-DQB1*0303 等位基因突變是可能導(dǎo)致pSS CNS 損害的因素。本課題組建議每個(gè)有局灶性CNS癥狀的pSS患者進(jìn)行頭顱MRI 檢查，如果有條件的話，進(jìn)行PETCT檢查。

1.2 多灶性腦脊髓病變 pSS 出現(xiàn)腦和多灶性脊髓病變多為CNS 脫髓鞘病變，常與視神經(jīng)脊髓炎（NMO）或視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）有關(guān)［15］。研究發(fā)現(xiàn)pSS通過(guò)產(chǎn)生自身抗體或其他炎癥機(jī)制破壞血腦屏障從而促進(jìn)血液中抗水通道蛋白-4（AQP4）IgG 抗體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)致?。?6］。NMO是一種自身免疫性疾病，會(huì)出現(xiàn)AQP4（IgG）抗體陽(yáng)性，通常表現(xiàn)為急性發(fā)作的雙側(cè)或快速序貫性視神經(jīng)炎（導(dǎo)致嚴(yán)重視力喪失）或橫貫性脊髓炎（通常導(dǎo)致肢體無(wú)力、感覺(jué)喪失和膀胱功能障礙），并伴有典型的復(fù)發(fā)過(guò)程［17］?？笰QP4 抗體的個(gè)體如果沒(méi)有典型 NMO 的完全臨床表達(dá)，則被歸類(lèi)為 NMOSD［18］。所以AQP4-IgG 抗體對(duì)NMO 和NMOSD 具有高度特異性，包括具有類(lèi)似癥狀的pSS 患者，在有NMO 表現(xiàn)的pSS患者中檢測(cè)抗AQP4是非常重要的。

pSS患者也可發(fā)展為多發(fā)性硬化（MS）樣中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，臨床表現(xiàn)包括肢體輕癱、核間眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和失語(yǔ)癥，其病程與MS 相同。但鑒別pSS 所致的中樞神經(jīng)脫髓鞘病變與MS，可通過(guò)頭顱MRI、腦脊液檢查。pSS脫髓鞘病變患者的頭顱MRI可顯示多發(fā)性彌漫性皮質(zhì)下和腦室周?chē)踪|(zhì)病變，較少出現(xiàn)神經(jīng)功能的缺損，且腦脊液中寡克隆帶較少（更常見(jiàn)的是1~2條），而活動(dòng)性MS患者的中值為5 條帶［19-20］。不僅如此，有文獻(xiàn)報(bào)道 pSS 神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者腦脊液中很少出現(xiàn)炎癥性表現(xiàn)，這也可以用來(lái)鑒別其他自身免疫性疾病和感染［21］。所以積極完善頭顱MRI 及腦脊液檢查有利于進(jìn)行疾病的鑒別診斷。

1.3 彌漫性CNS 病變 彌漫性CNS 病變包括認(rèn)知功能障礙、癡呆、精神異常和無(wú)菌性腦膜炎［22］。

pSS 中的認(rèn)知功能障礙是很常見(jiàn)的，有研究表明80%的pSS 患者存在一定程度的認(rèn)知障礙，其中一半為中度至重度［23］。其臨床表現(xiàn)為記憶力、注意力和執(zhí)行障礙［15，24］，研究表明可通過(guò)時(shí)鐘繪制、聽(tīng)覺(jué)-言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試（AVLT）、步態(tài)聽(tīng)覺(jué)序列加法測(cè)試（PASAT）確定亞臨床和臨床認(rèn)知功能障礙，并通過(guò)簡(jiǎn)明認(rèn)知癥狀量表（BCSI）評(píng)估認(rèn)知困難的嚴(yán)重程度［25-26］。前者通過(guò)客觀測(cè)試評(píng)估pSS患者的注意力、信息處理速度、執(zhí)行功能以及短期和長(zhǎng)期言語(yǔ)記憶，后者通過(guò)自我認(rèn)知量表評(píng)估記憶力、專(zhuān)注力、疲勞、疼痛、睡眠、抑郁等主觀認(rèn)知癥狀，前后兩者均缺乏全面性，可將兩者結(jié)合使用。認(rèn)知功能障礙的pSS 患者中80%的頭顱MRI 正常，或在額頂葉區(qū)可見(jiàn)皮質(zhì)下病灶，多在MRI T2加權(quán)相出現(xiàn)白質(zhì)多個(gè)高信號(hào)團(tuán)，而大片集中的腦部損害卻比較罕見(jiàn)，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）可以顯示額葉和顳葉的低灌注區(qū)［27-28］。BLANC 等［29］研究者對(duì)25例pSS患者均進(jìn)行了腦部MRI 檢查，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度與白質(zhì)病變程度密切相關(guān)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。DZIADKOWIAK 等［30］評(píng)估了 30例 pSS 患者，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙與疾病持續(xù)時(shí)間和炎癥改變的嚴(yán)重程度（唾液腺異常和血液中的炎癥標(biāo)志物）相關(guān)。一些研究認(rèn)為，認(rèn)知障礙是pSS 患者疲勞感表現(xiàn)的結(jié)果。通過(guò)干燥綜合征活動(dòng)指數(shù)（SSDAI）和干燥綜合征系統(tǒng)臨床活動(dòng)指數(shù)（SCAI）評(píng)估pSS 患者，疲勞發(fā)生率67%~85%，而主觀認(rèn)知障礙與疲勞嚴(yán)重程度密切相關(guān)，同時(shí)也與注意力、執(zhí)行功能、工作記憶和言語(yǔ)記憶的功能障礙有一定聯(lián)系［4］。除了疲勞外，pSS 的認(rèn)知障礙可由其他多因素導(dǎo)致，其中疼痛、抑郁、睡眠障礙和某些藥物是最重要的決定因素［31-32］。LAUVSNES等［33］的研究發(fā)現(xiàn)，具有N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體NR-2 亞型的抗體比沒(méi)有抗NR2 抗體的pSS 患者更容易發(fā)生認(rèn)知功能障礙和抑郁，其機(jī)制可能為抗NR2 抗體與海馬體中NR2 受體結(jié)合，并通過(guò)細(xì)胞內(nèi)鈣水平的升高引起神經(jīng)元死亡。而抗NR2 抗體水平與認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性。與研究抑郁對(duì)認(rèn)知的影響相比，研究疼痛與認(rèn)知狀態(tài)關(guān)系的較少。然而，大多數(shù)人都認(rèn)為疼痛在這個(gè)過(guò)程中起著一定的作用，而且疼痛的強(qiáng)度與執(zhí)行功能的表現(xiàn)相關(guān)［34］。

癡呆癥在整個(gè)pSS 患者中所占比例很小，但在老年性pSS 患者中，癡呆的患病率會(huì)隨年齡變大而增加。根據(jù)潛在的損害，癡呆患者可分為阿爾茨海默病、血管性癡呆、路易體癡呆或額顳葉癡呆［35］。LILIANG 等［36］研究發(fā)現(xiàn)在 10 年內(nèi)，pSS 患者患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.69倍，并且隨著時(shí)間的推移，這種風(fēng)險(xiǎn)增加，老年pSS患者患阿爾茨海默病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高。HOU 等［37］通過(guò)大樣本隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)年輕的pSS 患者，尤其是那些沒(méi)有合并癥的患者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更大。血管性腦受累被認(rèn)為是pSS患者發(fā)生癡呆的最可能原因，如血管炎、自身抗體和免疫復(fù)合物沉積、血管阻塞，導(dǎo)致神經(jīng)損傷、認(rèn)知功能減退，作為一種神經(jīng)退行性過(guò)程從而引發(fā)早期癡呆［29］。

焦慮、抑郁、睡眠障礙等精神癥狀在pSS患者中非常常見(jiàn)，它被認(rèn)為是pSS潛在疾病過(guò)程的一部分，而不是對(duì)pSS的疾病壓力與不適的反應(yīng)［38］。其發(fā)病機(jī)制可能與pSS腦血流改變率高、促炎細(xì)胞因子分泌增加、kynurenine代謝途徑異常有關(guān)［39］。HSIEH 等［39］研究發(fā)現(xiàn)女性pSS 患者患抑郁癥、焦慮癥和睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，這可能與雌二醇和孕酮的影響有關(guān)；而男性pSS 患者患焦慮癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。該研究還發(fā)現(xiàn)在65.0~80.0歲年齡組中，pSS患者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)最高，所以應(yīng)該警惕老年pSS 患者產(chǎn)生抑郁的可能。

無(wú)菌性腦膜炎在pSS 中較為常見(jiàn)，與腦膜血管炎癥有關(guān)。臨床特征包括頭痛、腦膜刺激癥狀和流感樣癥狀，并可能演變成局灶性神經(jīng)癥狀，如癲癇發(fā)作、顱神經(jīng)麻痹或小腦綜合征［40］。出現(xiàn)無(wú)菌性腦膜炎的患者不一定會(huì)發(fā)熱，腦磁共振成像可以是正常的，也可以出現(xiàn)腦白質(zhì)和皮質(zhì)或腦血管的高強(qiáng)度炎癥表現(xiàn)［41-42］。

2 PNS病變

pSS 范圍內(nèi)的PNS 病變發(fā)生在5.3%~21.0%的患者中，主要包括小纖維感覺(jué)神經(jīng)病變、感覺(jué)共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病變（也稱(chēng)感覺(jué)神經(jīng)節(jié)病變）、軸突感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病（亞型有感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病和多發(fā)性單神經(jīng)炎）、顱神經(jīng)病變（包括三叉神經(jīng)病變）、神經(jīng)根神經(jīng)病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病［43］。不同的周?chē)窠?jīng)病變?cè)谕粋€(gè)體中可能存在重疊，大多數(shù)研究者認(rèn)為這與血管炎有關(guān)，所有的周?chē)窠?jīng)病變可以根據(jù)臨床表現(xiàn)、肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)及誘發(fā)電位和神經(jīng)/肌肉活檢結(jié)果進(jìn)行鑒別［44］。在pSS的周?chē)窠?jīng)病變中以軸突感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病、小纖維感覺(jué)神經(jīng)病最常見(jiàn)。

軸突感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病的特征是大神經(jīng)纖維損傷導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)異常，它們都可表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性肢體遠(yuǎn)端的感覺(jué)異常和缺損（包括輕度觸摸、本體感覺(jué)和振動(dòng)感覺(jué)），主要影響下肢遠(yuǎn)端，可表現(xiàn)出“手套-襪套”樣感覺(jué)障礙，并可能伴有腳部灼痛［45］。

感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病除了上述表現(xiàn)，還可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)無(wú)力，通常較輕，僅限于腳趾或足部伸肌，體格檢查腱反射可能減弱或消失。神經(jīng)傳導(dǎo)檢查揭示了感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位的幅度降低，不建議進(jìn)行神經(jīng)活檢，除非懷疑有血管炎［46］。研究發(fā)現(xiàn)，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病比軸突感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病患者，更易出現(xiàn)腺外表現(xiàn)且程度更嚴(yán)重，常伴有明顯的紫癜、低C4補(bǔ)體因子和冷球蛋白血癥［10］。

小纖維神經(jīng)病變表現(xiàn)為麻木感、燒灼感、放電樣疼痛、針刺樣疼痛、瘙癢感、痛性發(fā)冷、針刺覺(jué)遲鈍、觸覺(jué)遲鈍，涉及肢體、軀干或面部的近端部分［47］。在體格檢查和電生理檢查中可誘發(fā)軸突功能障礙，在神經(jīng)活檢中可觀察到非壞死性軸突變性。但在多數(shù)小纖維神經(jīng)病患者中，上述檢查通常是正常的，只有通過(guò)皮膚活檢顯示表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度降低、活檢中失神經(jīng)模式反映的非長(zhǎng)度依賴(lài)性特征、定量感覺(jué)測(cè)試等可幫助診斷［48］。

多發(fā)性單神經(jīng)病變是血管神經(jīng)系統(tǒng)潛在壞死性血管炎伴T(mén)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致缺血性神經(jīng)損傷的結(jié)果［49］。身體中最長(zhǎng)的神經(jīng)最先受到影響，因此足下垂是多發(fā)性單神經(jīng)病變最常見(jiàn)的表現(xiàn)，電生理檢查主要表現(xiàn)為軸突損傷和對(duì)應(yīng)于神經(jīng)缺血區(qū)域的假阻滯。感覺(jué)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元病以背根神經(jīng)節(jié)為主要靶點(diǎn)，可能是由于后根和脊神經(jīng)節(jié)上有或無(wú)大小纖維血管炎的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)所致。首發(fā)癥狀為不對(duì)稱(chēng)性感覺(jué)異常，會(huì)出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，并伴隨著肢體的振動(dòng)感、假性手足運(yùn)動(dòng)的功能障礙。電生理檢查顯示感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位和體感誘發(fā)電位降低/缺失，而運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)檢查在大多數(shù)情況下是正常的［50］。背根神經(jīng)節(jié)炎也可能選擇性地影響小神經(jīng)元，并以不對(duì)稱(chēng)、斑片狀、非長(zhǎng)度依賴(lài)性分布出現(xiàn)疼痛性感覺(jué)障礙［51］。

pSS 可發(fā)生顱神經(jīng)病變，以三叉神經(jīng)病變最常見(jiàn)，其次是面神經(jīng)和動(dòng)眼神經(jīng)受累。pSS 的三叉神經(jīng)功能障礙是由神經(jīng)節(jié)損傷引起的，病變通常為單側(cè)，主要表現(xiàn)為與感覺(jué)異常有關(guān)的孤立的皮膚麻木感，如YUAN等［52］報(bào)道以右手和臉部麻木、持續(xù)的點(diǎn)刺樣疼痛為主要表現(xiàn)的pSS合并三叉神經(jīng)病變的癥狀。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病在pSS 中很少發(fā)生，主要表現(xiàn)為輕癱、萎縮和束顫，主要發(fā)生在肢體遠(yuǎn)端。電生理檢查發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)異常，有急性失神經(jīng)的跡象。其發(fā)病機(jī)制可能是單核細(xì)胞浸潤(rùn)引起的炎癥反應(yīng)，而非血管炎跡象。

3 自主神經(jīng)系統(tǒng)病變

pSS 中自主神經(jīng)病變的患病率為2%~50%，被認(rèn)為是神經(jīng)節(jié)神經(jīng)病和血管炎的共同作用。有研究發(fā)現(xiàn)，抗3型毒蕈堿受體抗體、抗乙酰膽堿受體抗體參與了其致病［53-54］。臨床上自主神經(jīng)病變表現(xiàn)為嚴(yán)重的直立性低血壓、軀干和四肢多汗或無(wú)汗、腹痛、便秘、腹瀉和Adie 瞳孔。以上臨床表現(xiàn)可與其他感覺(jué)神經(jīng)病變一起發(fā)生，越來(lái)越多的證據(jù)表明自主神經(jīng)癥狀的存在和嚴(yán)重程度與pSS 疾病活動(dòng)有關(guān)［55］。

4 pSS神經(jīng)系統(tǒng)病變的治療

4.1 pSS累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療 對(duì)于pSS合并CNS 病變的治療，目前缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。急性或快速進(jìn)展的CNS 病變，如視神經(jīng)炎或橫貫性脊髓炎，首選大劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇治療（靜滴甲強(qiáng)龍1 g qd，持續(xù)3~5 d，然后潑尼松1 mg/kg 每天，持續(xù)1 個(gè)月，在2~3 個(gè)月內(nèi)將潑尼松減量至每天10 mg），每月1 次環(huán)磷酰胺治療（700 mg/m2）［56］。如果患者對(duì)大劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療無(wú)效，則應(yīng)行血漿置換術(shù)，有研究表明血漿置換術(shù)可改善新發(fā)病的嚴(yán)重廣泛性脊髓炎患者的神經(jīng)功能預(yù)后［57］。靜脈注射免疫球蛋白對(duì)急性發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變成人患者收效甚微。在維持緩解治療中，以免疫抑制劑治療為主，可使用硫唑嘌呤、利妥昔單抗或霉酚酸酯［58-59］。復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化的預(yù)防性治療包括IFN-b、納塔利珠單抗。NMO 的預(yù)防性治療包括長(zhǎng)期的硫唑嘌呤、其他免疫抑制劑或靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）。目前還沒(méi)有關(guān)于pSS 認(rèn)知障礙的治療指南。小樣本研究發(fā)現(xiàn)pSS 合并精神障礙患者，對(duì)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合精神類(lèi)治療藥物有效［60］。HAMMETT等［61］報(bào)道，精神障礙（包括抑郁癥、焦慮癥和睡眠障礙）患者輸注利妥昔單抗可改善精神癥狀，這表明利妥昔單抗可能是一種有效的治療選擇，但研究對(duì)象為青少年，缺乏廣泛的臨床研究。而腦膜炎和癡呆的治療，口服或靜脈注射脈沖劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇通常是非常有效的［62］。

4.2 pSS 累及周?chē)?、自主神?jīng)系統(tǒng)的治療 軸突多發(fā)性神經(jīng)病的治療取決于所呈現(xiàn)的癥狀和體征。對(duì)于輕度和穩(wěn)定的感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)癥狀的患者，僅需對(duì)癥治療。對(duì)于癥狀迅速發(fā)展的嚴(yán)重或有明顯的運(yùn)動(dòng)缺陷患者，則必須進(jìn)行免疫抑制治療。據(jù)報(bào)道，以0.4 g/kg 的劑量連續(xù)5 d IVIG 治療在少數(shù)pSS 患者中是成功的［50，63］。血管炎引起的多發(fā)性單神經(jīng)病變應(yīng)使用大劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇（潑尼松1 mg/kg）和環(huán)磷酰胺（口服或靜脈注射）治療，通?；颊邔?duì)環(huán)磷酰胺治療的反應(yīng)效果甚好［57］。利妥昔單抗可用于治療與冷球蛋白血癥或血管炎相關(guān)的pSS合并PNS 病變，但有效率有待進(jìn)一步臨床研究探索［64］。

小纖維神經(jīng)病的治療以緩解相關(guān)疼痛為目標(biāo)。治療藥物首選加巴噴丁和普瑞巴林，如果疼痛控制不充分，可以使用5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（例如度洛西汀或文拉法辛）［13］。盡量避免使用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（例如阿米替林和去甲替林）治療神經(jīng)病變，因?yàn)樗鼈兊目鼓憠A能副作用可能會(huì)導(dǎo)致干燥癥狀，并且可能無(wú)法達(dá)到治療效果［10］。另外，使用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥也可控制疼痛，但阿片類(lèi)藥物有成癮性，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。局部鎮(zhèn)痛治療（外用利多卡因貼）、經(jīng)皮電刺激、針灸也可作為輔助治療。對(duì)于感覺(jué)缺陷快速進(jìn)展或嚴(yán)重的患者或?qū)ΠY治療失敗的患者，應(yīng)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制療法，使用靜注免疫球蛋白效果良好。小纖維神經(jīng)病可能對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療無(wú)反應(yīng)［57］。

自主神經(jīng)病變可以通過(guò)支持治療改善癥狀，也可選用醋酸氟氫可的松或米多君對(duì)癥治療。GOODMAN 等［55］對(duì)入組的 4例 pSS 合并自主神經(jīng)病變的患者進(jìn)行IVIG 治療，1例經(jīng)利妥昔單抗輔助治療后，臨床癥狀改善，但以上患者的免疫治療可能需要反復(fù)、持續(xù)或輔助治療才能獲得最佳和持續(xù)的改善。

5 總結(jié)

神經(jīng)系統(tǒng)受累是pSS的常見(jiàn)表現(xiàn)，因其異質(zhì)性、隱匿性，目前仍缺乏對(duì)各種不同神經(jīng)系統(tǒng)病變的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療策略，易導(dǎo)致誤診、漏診。后期研究可擴(kuò)大研究樣本量，收集歸納不同臨床表現(xiàn)，并探索其潛在的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制，更加優(yōu)化診斷和治療方法。