肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治策略和靶向免疫治療

秦小琰 劉彥堯 康權(quán)

肝細(xì)胞癌（肝癌）是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升，目前每年新發(fā)肝癌超過45萬，約占全世界新發(fā)肝癌的50%[1-2]。肝癌病因復(fù)雜，起病隱匿，進(jìn)展迅速，大部分晚期肝癌患者因合并有肝硬化，無法耐受肝癌切除術(shù)。最近的一項(xiàng)研究指出，即便肝癌患者進(jìn)行了根治性切除術(shù)，術(shù)后仍有67.6%會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[3]。隨著肝移植技術(shù)的發(fā)展和成熟，肝移植已成為治療肝癌的重要治療手段之一。由于肝移植可完整切除肝臟腫瘤及病變肝臟，與肝癌切除術(shù)相比，肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低，受者5年無病生存率高。然而隨著相關(guān)研究的深入，多個(gè)肝移植中心的數(shù)據(jù)表明，肝癌肝移植術(shù)后的5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)30.6%，部分患者在移植術(shù)后1～2年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后中位生存期僅為1年左右[4]。術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移已成為制約肝癌肝移植療效的主要因素。因此，對肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的患者進(jìn)行早期干預(yù)，定制術(shù)后個(gè)性化防治方案，合理使用靶向免疫治療，對于肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治十分重要。

1 肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測、預(yù)防與診斷

1.1 肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測

近年的臨床研究表明，肝癌肝移植術(shù)后2年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高，約占總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的2/3，術(shù)后5年后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較為罕見，故建議在肝移植術(shù)后前2年內(nèi)采取嚴(yán)格且密集的隨訪策略對受者的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行監(jiān)測。隨訪監(jiān)測的項(xiàng)目應(yīng)該包括臨床體格檢查，血清腫瘤標(biāo)志物檢查[甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）等]，影像學(xué)檢查[超聲、胸腹部CT、MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像儀（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）]等。肝癌肝移植術(shù)后常見的轉(zhuǎn)移部位依次為肺、腹腔、腎上腺和淋巴結(jié)等，對于胸腹部的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，胸腹部CT、MRI及超聲顯得尤為重要。PET/CT可以提供病灶功能與代謝等分子信息，對于轉(zhuǎn)移性腫瘤和移植術(shù)后的殘余性腫瘤的敏感性和特異性均遠(yuǎn)高于普通CT，但高昂的檢查價(jià)格一定程度上限制了PET/CT的廣泛應(yīng)用。此外所有受者應(yīng)注重血清腫瘤標(biāo)志物的監(jiān)測，每次隨訪應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物的檢查。病灶的穿刺活組織檢查（活檢）是診斷腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合受者移植病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查綜合考慮是否行病灶穿刺活檢。對于超出移植標(biāo)準(zhǔn)或具有獨(dú)立腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的受者，密切監(jiān)測隨訪對于早期發(fā)現(xiàn)、早期治療腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有重要意義[5-7]。

1.2 肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)防

高腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的受者在肝移植術(shù)后接受輔助治療和個(gè)體化免疫抑制劑治療，有助于預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[8-9]。輔助治療是預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要治療手段，放射免疫治療、口服索拉非尼以及系統(tǒng)性化學(xué)藥物治療（化療）等均可使超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的移植受者獲益[10]。免疫抑制劑的合理應(yīng)用對于肝移植受者獲得良好的遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要，免疫抑制劑劑量不足容易誘發(fā)排斥反應(yīng)，導(dǎo)致移植物失功，而劑量過大會顯著抑制免疫系統(tǒng)，降低免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視和殺傷作用，增加腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，從而加速腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[11]。因此，應(yīng)為不同復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的肝移植受者制定個(gè)體化的用藥方案，在保證不發(fā)生供肝排斥反應(yīng)的前提下，盡可能降低免疫抑制劑的劑量[12]?！吨袊伟└我浦才R床實(shí)踐指南（2018版）》提出：（1）鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）的應(yīng)用是肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；（2）肝癌肝移植受者應(yīng)采用低劑量CNI及糖皮質(zhì)激素早期撤除方案；（3）肝癌肝移植受者應(yīng)用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑可減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；（4）對合并肝腎綜合征或腎功能不全受者應(yīng)避免應(yīng)用CNI，可采用嗎替麥考酚酯和西羅莫司等治療；（5）肝癌肝移植受者可采用無糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案[5]。

1.3 肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的診斷

肝癌肝移植術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移起病隱匿，因此及早發(fā)現(xiàn)并主動干預(yù)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，對提高肝癌肝移植受者的遠(yuǎn)期生存率至關(guān)重要[13-14]。腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的早期診斷，依賴于臨床醫(yī)師科學(xué)密切的隨訪監(jiān)測和受者良好的隨訪依從性，二者缺一不可。由于肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床癥狀和體征不典型，確診存在一定難度。隨著病情進(jìn)展，部分受者可能出現(xiàn)納差、消瘦、乏力或骨轉(zhuǎn)移部位壓痛等癥狀，或血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平上升[15]。肺是肝癌肝移植術(shù)后最常見的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生腫瘤肺轉(zhuǎn)移的受者可出現(xiàn)胸悶、胸痛、咳嗽、咳痰等癥狀，胸部增強(qiáng)CT通常可明確診斷肺部轉(zhuǎn)移灶，若臨床診斷困難可行肺部穿刺活檢以明確診斷。發(fā)生腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的受者可出現(xiàn)腹脹、腹痛、腹部包塊等癥狀，腹腔穿刺可檢查腹腔積液中脫落的腫瘤細(xì)胞幫助明確診斷。腹部增強(qiáng)CT或MRI可以明確診斷腫瘤的腹腔轉(zhuǎn)移，在診斷困難時(shí)，CT引導(dǎo)下的腹腔穿刺活檢仍然是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)生移植肝腫瘤復(fù)發(fā)的受者，?？沙霈F(xiàn)肝區(qū)疼痛、食欲減退、消瘦、發(fā)熱、黃疸等臨床癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果通常表現(xiàn)為肝功能異常，如各類轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，腹部增強(qiáng)CT或MRI可以明確肝內(nèi)占位的性質(zhì)。發(fā)生腫瘤腎上腺轉(zhuǎn)移的受者大部分無特殊癥狀，小部分受者伴有腹部腫塊和發(fā)熱等，通過腎上腺的生化檢查排除腎上腺原發(fā)疾病后，可采用腹部CT或MRI進(jìn)行明確診斷。發(fā)生腫瘤骨轉(zhuǎn)移的受者可出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移部位的壓痛、腫脹、功能障礙等臨床表現(xiàn)，血清堿性磷酸酶和鈣離子水平的異常升高往往也提示骨轉(zhuǎn)移，骨掃描可幫助診斷骨轉(zhuǎn)移病灶的部位和數(shù)量。

2 肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療

肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療較為復(fù)雜，通常涉及多器官、多系統(tǒng)，需要多學(xué)科的專家團(tuán)隊(duì)綜合每例受者的實(shí)際情況，充分整合多種治療手段，遵循受者最大獲益的原則，制定最佳的治療方案?！吨袊伟└我浦才R床實(shí)踐指南（2018版）》指出，關(guān)于肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療應(yīng)遵循以下2個(gè)原則：（1）對于術(shù)后可切除的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶應(yīng)首選手術(shù)切除治療，根據(jù)基因檢測結(jié)果可選擇聯(lián)合靶向治療；（2）對于術(shù)后不可切除的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，應(yīng)該個(gè)體化選擇局部治療[包括局部消融、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等]、索拉非尼等分子靶向藥物治療、免疫治療或聯(lián)合治療[5]。

2.1 肝癌肝移植腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療

對于肝癌肝移植術(shù)后肝內(nèi)外復(fù)發(fā)的受者，應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)灶的位置、大小以及受者身體狀況綜合評估是否符合手術(shù)適應(yīng)證，如無禁忌證則可行2次手術(shù)切除復(fù)發(fā)灶，以期獲得較好的療效[16]。日本京都大學(xué)的一項(xiàng)研究納入了73例肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)受者，發(fā)現(xiàn)行2次肝切除治療受者術(shù)后中位生存期較非手術(shù)治療組受者顯著升高（96.8個(gè)月比40.4個(gè)月），1、3、5年生存率均明顯提高（94.1%比80.4%、83.4%比53.7%、73.8%比37.2%）[3]。另一項(xiàng)法國的研究納入了70例肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)受者，其中接受2次手術(shù)切除復(fù)發(fā)灶的受者中位生存期為35個(gè)月，遠(yuǎn)高于未接受手術(shù)切除受者的15個(gè)月[17]。由此可見，對于符合手術(shù)適應(yīng)證的肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)受者，2次手術(shù)切除復(fù)發(fā)灶可以獲得確切的遠(yuǎn)期療效[18]。目前，肝癌肝移植術(shù)后腫瘤初次復(fù)發(fā)行2次肝切除治療后腫瘤再次復(fù)發(fā)受者的治療是臨床治療的一個(gè)難點(diǎn)。Yamashita等[19]報(bào)道，46例3次或3次以上肝切除治療腫瘤復(fù)發(fā)的患者術(shù)后5年生存率和無病生存率分別為43%和18%，多次肝切除治療可以提高復(fù)發(fā)性肝癌患者的遠(yuǎn)期生存率，使患者受益。但多次的肝切除術(shù)會導(dǎo)致腹腔粘連加重，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，故在臨床決策中，醫(yī)師應(yīng)全面評估受者的情況，綜合選擇治療方式。

2.2 肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的局部治療

局部治療主要包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）和TACE。對于單發(fā)腫瘤直徑≤5 cm，腫瘤數(shù)目≤3個(gè)且最大直徑≤3 cm，無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或身體情況差、無法耐受手術(shù)切除的受者，RFA作為一種超聲引導(dǎo)下的微創(chuàng)治療手段，可在保留正常肝組織的同時(shí)盡可能消滅腫瘤組織，其療效確切，值得臨床推廣應(yīng)用[20]。TACE是目前肝癌治療中應(yīng)用最廣泛的治療手段之一，對于肝內(nèi)多發(fā)復(fù)發(fā)灶且無門靜脈主干栓塞的受者，TACE治療可以顯著縮小腫瘤體積，有效延長受者生存時(shí)間[21]。

2.3 肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的靶向免疫治療

多項(xiàng)研究顯示，對于肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的受者，口服包括索拉非尼、瑞戈非尼和侖伐替尼等在內(nèi)的分子靶向藥物或結(jié)合TACE、RFA等進(jìn)行治療，可使受者受益。有研究顯示，腫瘤復(fù)發(fā)后口服索拉非尼治療受者的中位生存期約為12個(gè)月[22]。另一項(xiàng)研究顯示，腫瘤復(fù)發(fā)受者口服索拉非尼治療失敗后，采用瑞戈非尼的序貫靶向治療方案仍能取得較好的中位生存期[23]。肝癌肝移植術(shù)后使用以環(huán)孢素和他克莫司為代表的CNI被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，CNI不僅可以增加腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，同時(shí)還可誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生和生長，多項(xiàng)臨床研究也證實(shí)以他克莫司為主的免疫抑制方案，受者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)20.0%～57.8%[24-26]。近期多中心的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與使用CNI的受者比較，使用mTOR抑制劑的受者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率顯著降低，肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)受者采用mTOR抑制劑聯(lián)合索拉非尼的全身治療，可取得一定程度的生存獲益[27-28]。雖然主流的觀點(diǎn)認(rèn)為以mTOR抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案可以不同程度上降低肝癌肝移植受者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但具體療效和應(yīng)用時(shí)機(jī)選擇仍存在較大分歧。有學(xué)者指出，雖然使用mTOR抑制劑進(jìn)行治療的受者腫瘤復(fù)發(fā)率和病死率有所降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且受者總體生存率并沒有明顯改善。mTOR抑制劑可能對部分存在mTOR通路過度激活的肝癌肝移植受者有更確切的療效，可考慮采用以mTOR抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案降低此類受者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，但該結(jié)論仍缺乏確切的循證醫(yī)學(xué)相關(guān)證據(jù)[29-30]。因此，提高mTOR抑制劑療效的關(guān)鍵在于如何科學(xué)精準(zhǔn)地篩選出對mTOR抑制劑治療敏感的肝癌肝移植受者，積極探索mTOR抑制劑與其他免疫抑制劑和抗腫瘤藥物的協(xié)同增敏作用，才能有力推動mTOR抑制劑在肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用。

近年來，隨著免疫治療相關(guān)研究的深入，以單抗、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic-T-lymphocyteassociated antigen 4，CTLA-4）抑制劑或靶向程序性細(xì) 胞 死 亡 蛋 白 1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期肝癌的免疫治療方面取得了較大進(jìn)展[31-32]。但對于肝移植受者這類特殊群體而言，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用同樣存在誘發(fā)移植肝急性排斥反應(yīng)和致命性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對實(shí)體器官移植術(shù)后應(yīng)用免疫治療的研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后移植受者排斥反應(yīng)的發(fā)生率顯著升高，病死率高達(dá)40.4%[33]。也有研究發(fā)現(xiàn)，肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)受者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，35%發(fā)生了急性排斥反應(yīng)[34]。

近期，美國梅奧醫(yī)學(xué)中心報(bào)道了7例肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受者使用PD-1單抗治療的情況，僅有1例受者出現(xiàn)了完全緩解，5例受者在治療后未發(fā)生排斥反應(yīng)。研究者認(rèn)為臨床獲益未達(dá)預(yù)期可能是因?yàn)榇蠖鄶?shù)受者處于腫瘤晚期，免疫治療持續(xù)的時(shí)間過短，以及研究規(guī)模較小，導(dǎo)致個(gè)體療效差異大等[35]。目前關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的研究報(bào)道較少，需要進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性研究以確定最佳的免疫治療方案，以期在維持移植肝功能的同時(shí)達(dá)到最佳的抗腫瘤效果。基于目前的研究結(jié)果和臨床觀察，建議肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受者慎用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療。

3 小 結(jié)

肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治是國內(nèi)外移植科醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展和免疫逃逸分子機(jī)制等相關(guān)研究的不斷深入，未來有望研發(fā)出更加有效的免疫抑制劑和免疫治療靶向藥物。積極探索如何更加精準(zhǔn)識別肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危人群，重點(diǎn)開展更多基于靶向治療和免疫治療相關(guān)的多中心大樣本量的臨床研究，努力建立和完善肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的綜合防治體系，以期最終實(shí)現(xiàn)肝癌肝移植治療效果質(zhì)的飛躍。