腸道菌群豐度和多樣性對(duì)肝纖維化的加速或延緩作用及特殊菌群的防治研究進(jìn)展

鄭博文，王佳慧，羅淑娟，趙鐵建，郭新華，鄭 洋

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)1.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室，2.賽恩斯新醫(yī)藥學(xué)院醫(yī)學(xué)系，廣西 南寧 530222）

肝纖維化是許多肝病的初級(jí)發(fā)展階段，若未及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，則會(huì)進(jìn)一步惡化最終發(fā)展為肝硬化。腸道菌群作為人體最大的微生物群通過影響肝炎癥反應(yīng)對(duì)肝纖維化病理過程的進(jìn)展發(fā)揮加速或延緩作用[1]。因此，本文基于“腸-肝軸”理論，以在肝纖維化進(jìn)程中發(fā)生明顯豐度改變的普氏糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）、乳酸桿菌（Lactobacillus）、雷氏普魯威登斯菌（Providencia rettgeri）和大腸桿菌（Escherichia coil）為切入點(diǎn)，根據(jù)各自的生理功能總結(jié)其在肝纖維化進(jìn)程中發(fā)揮的具體作用；另外，在肝纖維化炎癥反應(yīng)及肝星狀細(xì)胞激活中發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）和TLR9所介導(dǎo)的信號(hào)通路為例，對(duì)腸道菌群通過激活信號(hào)通路在加速或延緩肝纖維化進(jìn)程中的作用進(jìn)行了綜述。此外，本文以在肝纖維化進(jìn)程中發(fā)生明顯豐度改變的菌群及TLR4和TLR9分子為出發(fā)點(diǎn)，提出了一些肝纖維化的輔助診治設(shè)想，以期為肝纖維化的臨床診斷與治療提供一個(gè)新的方向與思路。

1 肝纖維化進(jìn)程中的關(guān)鍵因素

肝纖維化是各種慢性疾病長期對(duì)肝進(jìn)行作用而引起的病理性修復(fù)反應(yīng)，在這個(gè)修復(fù)過程中會(huì)產(chǎn)生大量纖維結(jié)締組織，纖維結(jié)締組織不斷沉積，最終導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生[2]。肝纖維化若未得到有效治療則會(huì)發(fā)展成肝硬化、肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular cancer，HCC）和肝衰竭，死亡率升高[3]。

1.1 肝星狀細(xì)胞活化

肝纖維化發(fā)生的特征性表現(xiàn)是細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）大量沉積，而活化的肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）是ECM的主要來源[4]。HSC可以通過促進(jìn)細(xì)胞因子和趨化因子的分泌以及與免疫細(xì)胞發(fā)生作用來激活免疫應(yīng)答反應(yīng)[5]，而細(xì)胞因子及免疫應(yīng)答反應(yīng)產(chǎn)物會(huì)促進(jìn)HSC活化?；罨腍SC會(huì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞（myofibroblast，MFB），進(jìn)而分泌大量的轉(zhuǎn)化生長因子、α平滑肌肌動(dòng)蛋白和Ⅰ型膠原蛋白[6]，進(jìn)而表現(xiàn)為ECM大量沉積，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

肝慢性炎癥可通過多種方式激活HSC導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。例如，枯否細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化會(huì)導(dǎo)致其周圍的HSC發(fā)生活化[7]；枯否細(xì)胞和肝細(xì)胞能釋放活性氧（reactive oxygen species，ROS），增加肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步刺激HSC發(fā)生活化[8]；細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子 β（transforming growth factor-β，TGF-β）作用于HSC導(dǎo)致其發(fā)生活化[4]。

1.2 免疫反應(yīng)

免疫反應(yīng)在肝纖維化發(fā)生之前就已經(jīng)產(chǎn)生，由免疫反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物（如炎癥因子和ROS）會(huì)激活HSC。活化的HSC會(huì)通過分泌炎性細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答[9]。如此循環(huán)，活化的HSC與免疫細(xì)胞之間不斷刺激，導(dǎo)致肝纖維化的進(jìn)一步發(fā)展。

免疫細(xì)胞中的枯否細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）、輔助性 T 細(xì)胞 2（T helper 2 cell，Th2）和單核細(xì)胞等在肝纖維化進(jìn)程中發(fā)揮不同的作用?？莘窦?xì)胞激活導(dǎo)致NF-κB活性升高，從而釋放促炎因子和趨化因子[10]，進(jìn)而激活HSC。NK細(xì)胞主要通過抑制或殺死活化的HSC發(fā)揮抗纖維化作用[11]。Th2細(xì)胞可促進(jìn)肝纖維化的產(chǎn)生，可通過白細(xì)胞介素4（interleukin 4，IL-4）和IL-13，加快肝纖維化的進(jìn)展[12]。另外，CD14＋促炎單核細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞加速肝纖維化的發(fā)展[13]。

研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化是一個(gè)可逆的過程，可通過發(fā)病因素、促進(jìn)活化的HSC轉(zhuǎn)變?yōu)殪o息態(tài)等方式達(dá)到延緩和治療肝纖維化的目的[12]。

2 腸道菌群豐度與肝纖維化的關(guān)系

腸道菌群包括1000多種細(xì)菌[14-16]，依據(jù)豐度占比可分為優(yōu)勢菌群和次要菌群。正常狀態(tài)下，兩者處于動(dòng)態(tài)平衡，共同參與人體的各項(xiàng)生理活動(dòng)。成人腸道的優(yōu)勢菌群主要是擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes），其次是放線菌（Actinomycetes）[17-18]；次要菌群則以需氧菌為主，其存在高流動(dòng)性表現(xiàn)并具備潛在致病性。當(dāng)優(yōu)勢菌群與次要菌群的細(xì)菌豐度、占比、種類和存活部位及一項(xiàng)或幾項(xiàng)生理活動(dòng)發(fā)生改變時(shí)，可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而引發(fā)一系列的生理病理現(xiàn)象。

臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期肝纖維化患者腸道大腸桿菌和變形桿菌（Proteus）豐度提高，而厚壁菌門豐度下降[21]。有研究者通過腸道菌群宏基因測序發(fā)現(xiàn)[17]，非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）患者腸道的類桿菌豐度和厚壁菌豐度較健康人群有明顯提高。丙肝患者存在由腸桿菌（Enterobacte）、梭菌（Clostridium）ⅩⅣ和毛螺菌（Lachnospira）等組成的特殊腸道菌群結(jié)構(gòu)[20]。NASH患者擬桿菌門和普雷沃菌屬（Prevotella）和斑單胞菌屬（Pseudomonas）比例較高[17]。NASH患者的腸道微生物群以厚壁菌門和擬桿菌門為主，其次是變形菌和放線菌門，后者豐度明顯較低[19]。由上述可知，當(dāng)肝纖維化發(fā)生時(shí)，腸道菌群的組成及其豐度會(huì)隨之發(fā)生明顯改變。

肝75%的血液來自門靜脈，門靜脈將腸道和肝緊密的聯(lián)系在一起[22]，使得肝與腸道菌群之間擁有雙向作用[23-24]，這種雙向作用依賴于膽道系統(tǒng)和循環(huán)介質(zhì)[25]。肝產(chǎn)生的一些炎癥介質(zhì)可能導(dǎo)致腸道上皮黏膜免疫功能改變和屏障功能障礙[26]，導(dǎo)致腸道菌群的組成發(fā)生變化，進(jìn)而反作用于肝，使其發(fā)生病變。例如，脂多糖是革蘭陰性菌外膜的中心成分[21]，可作為免疫反應(yīng)激活物促進(jìn)機(jī)體的炎性反應(yīng)。即革蘭陰性菌豐度的增加會(huì)導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。

綜上所述，不同慢性肝病的患者均會(huì)發(fā)生腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群失調(diào)又會(huì)反作用于肝，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。因此對(duì)腸道菌群進(jìn)行干預(yù)有望成為預(yù)防和治療肝纖維化有效方法。

3 腸道菌群通過自身豐度改變及介導(dǎo)炎癥反應(yīng)對(duì)肝纖維化的作用機(jī)制

近年來，“腸-肝軸”這一概念被越來越多人認(rèn)可并提及，而這一概念的提出是基于正常人體中的2道防線，即腸道屏障和肝提供的屏障。完整的腸道屏障是腸道菌群與肝進(jìn)行正常的相互作用所必需的，它是一種機(jī)械、生物、免疫和化學(xué)屏障，是人體與外源性物質(zhì)接觸的第一道防線[27]；肝內(nèi)含有大量的免疫細(xì)胞，對(duì)于逃逸胃腸黏膜免疫監(jiān)視的抗原和炎癥因子，則由肝將其清除。

“腸-肝軸”理論認(rèn)為：一方面，當(dāng)腸屏障功能受損后，腸道通透性增加，腸源性細(xì)菌抗原如腸道內(nèi)的細(xì)菌和內(nèi)毒素等會(huì)大量涌入門靜脈并由此進(jìn)入肝；另一方面，肝內(nèi)的巨噬細(xì)胞（枯否細(xì)胞）會(huì)被脂多糖（內(nèi)毒素）激活，進(jìn)而釋放大量炎癥因子，各類細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)之間相互關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步造成腸道黏膜及遠(yuǎn)隔器官的損傷[28]。另外，腸道微生物群可以通過影響營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，進(jìn)而改變膽汁酸濃度影響脂肪酶活性，調(diào)節(jié)肝脂肪變性、炎癥和纖維化過程[3]。基于此，下文從特殊菌群和及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)方面論述腸道菌群對(duì)肝纖維化的促進(jìn)或延緩作用。

3.1 特殊菌群對(duì)肝纖維化促進(jìn)或者逆轉(zhuǎn)的雙重作用

眾多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明[11-12]，當(dāng)發(fā)生肝纖維化時(shí)，一些特殊菌群會(huì)出現(xiàn)明顯的豐度變化，通過研究特殊菌群的生理作用可揭示其在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用。

3.1.1 普氏糞桿菌

有研究表明，嚴(yán)重酒精性肝炎患者的腸道普氏糞桿菌相對(duì)缺乏，而這種細(xì)菌具有抗炎和保護(hù)黏膜的特性，其抗炎作用的部分原因是分泌的代謝物阻斷NF-κB活化和IL-8分泌[29]。在腸道中，腸道菌群通過消化碳水化合物產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA），如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等，并將這些脂肪酸作為腸上皮細(xì)胞的能量來源，這個(gè)過程是維持腸壁屏障完整性所必需的[30-31]。其中，丁酸鹽通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白和黏蛋白的表達(dá)有助于維持腸道屏障的完整性，而產(chǎn)生丁酸鹽的腸道菌種之一便是普氏糞桿菌。因此，普氏糞桿菌可通過保護(hù)黏膜來阻止細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物由門靜脈進(jìn)入肝。

綜上可知，普氏桿菌可以從抗炎和保護(hù)腸屏障功能兩個(gè)方面延緩肝纖維化的進(jìn)展。

3.1.2 乳酸菌

慢性肝病腸道微生物群顯示出變形桿菌和梭桿菌屬增加，擬桿菌屬和乳桿菌屬種類減少的現(xiàn)象[32]。肝硬化時(shí)，拉氏菌科（Lachnospiraceae）和乳桿菌科減少，而腸桿菌科、產(chǎn)堿桿菌科和梭桿菌科顯著增加[33]。已知乳酸菌有助于產(chǎn)生細(xì)菌素，如抗生素可抑制腸桿菌科的病原體，如沙門菌（Salmonella）或志賀菌（Shigella），且乳酸菌的過氧化物酶系統(tǒng)對(duì)其他細(xì)菌具有抑制作用[34-35]，進(jìn)而可以減少由腸道進(jìn)入肝的細(xì)菌，減緩肝纖維化的進(jìn)程。另外，乳酸菌通過黏附在腸上皮細(xì)胞上，保護(hù)腸上皮細(xì)胞免受病原性和侵襲性細(xì)菌的侵害[36-37]，且它們的發(fā)酵產(chǎn)物包括SCFA，如乳酸、丙酸或丁酸，作為營養(yǎng)提供給上皮細(xì)胞，進(jìn)而保護(hù)腸道屏障功能[38]。

綜上可知，乳酸菌可通過抑制有害細(xì)菌的生成和保護(hù)腸道屏障功能減緩肝纖維化。

3.1.3 雷氏普魯威登斯菌

膽堿是一種必需營養(yǎng)素，對(duì)肝功能、大腦發(fā)育、神經(jīng)功能、肌肉運(yùn)動(dòng)和維持健康代謝非常重要[39]。人體可將膽堿加工成磷脂酰膽堿（卵磷脂），有助于從肝排出極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）顆粒，防止甘油三酯在肝積聚（肝脂肪變性），進(jìn)而防止肝損傷以及非酒精性脂肪肝和肝腫瘤的發(fā)生。此外，一些腸道細(xì)菌可以將膽堿轉(zhuǎn)化為三甲胺（trimethlamine，TMA），通過門靜脈循環(huán)轉(zhuǎn)移到肝，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為三甲胺N-氧化物（trimethylamineN-oxide，TMAO）[40]。隨著 TMAO 的體循環(huán)的增加，機(jī)體產(chǎn)生磷脂酰膽堿的水平降低，甘油三酯在肝內(nèi)大量聚積導(dǎo)致肝損傷，進(jìn)而引起肝纖維化的發(fā)生。因此，TMA的產(chǎn)生與肝纖維化密切相關(guān)，而雷氏普魯威登斯菌則是膽堿消耗和TMA產(chǎn)量最高的菌群之一[41]，所以雷氏普魯威登斯菌可以通過大量產(chǎn)生TMA導(dǎo)致肝纖維化并加速其發(fā)展進(jìn)程。

3.1.4 大腸桿菌

在厭氧條件下，大腸桿菌進(jìn)行混合酸發(fā)酵，其主要產(chǎn)物是乙醇[15]。由基于兒童NASH患者的研究結(jié)果推測，結(jié)腸微生物群的代謝產(chǎn)物可能是NASH患者血液酒精濃度升高的主要原因[42]，并提出NASH發(fā)病的一種新機(jī)制：富含產(chǎn)酒精細(xì)菌（如大腸桿菌）的腸道微生物群持續(xù)產(chǎn)生比健康微生物群更多的酒精，酒精的誘變作用可導(dǎo)致ROS的生成增加[45]，進(jìn)而導(dǎo)致肝炎的發(fā)生。

另外，非酒精性肝病和酒精性肝病都表現(xiàn)出乙醇及其代謝物乙醛和乙酸水平的增加[43]。其中，乙醛與削弱腸道緊密連接、破壞腸道屏障有關(guān)[44-45]，也與腸道中抗菌肽的表達(dá)下調(diào)有關(guān)[46-47]。通過乙醛對(duì)腸道的作用，更多的細(xì)菌及其產(chǎn)物由腸道進(jìn)入肝，引發(fā)炎癥和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生[48-49]。

綜上，大腸桿菌可通過產(chǎn)生酒精和增加酒精代謝產(chǎn)物乙醛促進(jìn)肝纖維化的形成與發(fā)展。

3.2 腸道菌群基于TLR4和TLR9介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與肝纖維化

3.2.1 TLR4分子

一般認(rèn)為，腸道菌群對(duì)肝的致病機(jī)制主要是體內(nèi)生態(tài)失調(diào)、腸道屏障受損和免疫系統(tǒng)狀態(tài)的改變，導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)物可通過門靜脈到達(dá)肝，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)，引發(fā)炎癥反應(yīng)[50]，其中腸道屏障受損是致病的中心環(huán)節(jié)。腸道通透性增加會(huì)導(dǎo)致血液中腸源性內(nèi)毒素和病原相關(guān)分子模式（pathogenassociated molecular pattern，PAMP）水平增加。

研究表明，TLR4在腸上皮緊密連接屏障的調(diào)節(jié)中起著核心作用。而脂多糖（內(nèi)毒素）可以通過誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞膜TLR4的表達(dá)和定位，引起腸緊密連接通透性增加[51]。已知缺陷的腸上皮緊密連接屏障會(huì)增加腸源性細(xì)菌抗原（主要為腸細(xì)菌源性脂多糖）的全身循環(huán)，而在全身循環(huán)中，脂多糖作為一種典型的PAMP，會(huì)與模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor，PRR）結(jié)合，TLR在這個(gè)識(shí)別過程中起著重要作用[52-54]。TLR4被認(rèn)為是脂多糖的模式識(shí)別受體。脂多糖與分布在腸道細(xì)胞中的TLR4結(jié)合，使腸道通透性增大。脂多糖發(fā)生細(xì)胞旁滲透，腸組織中脂多糖水平升高；脂多糖入血液，由門靜脈入肝，與肝巨噬細(xì)胞（枯否細(xì)胞）上的TLR4發(fā)生特異性識(shí)別，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)，誘發(fā)炎性反應(yīng)，繼而加快肝纖維化的進(jìn)程[55]。

NF-κB與機(jī)體炎癥、免疫活動(dòng)密切相關(guān)，在各類細(xì)胞質(zhì)中廣泛存在，且其對(duì)細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子、生長因子與趨化因子等眾多物質(zhì)的表達(dá)具有重要的調(diào)節(jié)作用[56]。其中結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF/CCN2）和轉(zhuǎn)化生長因子 β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）會(huì)對(duì)HSC活化及轉(zhuǎn)化過程起促進(jìn)作用[4]。由此可知，NF-κB可以通過對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)控，起到阻止HSC凋亡，促使HSC活化和增殖[57-58]，進(jìn)一步加劇肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。TLR4缺陷（TLR4-/-）的肝纖維化小鼠NF-κB表達(dá)降低，菌群所致炎癥緩解，肝纖維化程度減輕。由此推測TLR4減少會(huì)導(dǎo)致NF-κB表達(dá)降低，進(jìn)而加速HSC凋亡并阻礙其活化，從而緩解肝纖維化的進(jìn)程。

其次，存在于HSC中的TLR4的激活一方面會(huì)上調(diào)趨化因子的分泌，誘導(dǎo)枯否細(xì)胞趨化；另一方面會(huì)下調(diào)TGF-β偽受體（如BAMBI蛋白，其能夠干擾TGF-βⅠ型和Ⅱ型受體復(fù)合物的形成，減弱TGF-β誘導(dǎo)的細(xì)胞生長阻滯及促進(jìn)細(xì)胞遷移的作用[59]）的數(shù)量，從而提高 HSC 對(duì) TGF-β 的敏感性[60]，促進(jìn)HSC的活化。二者形成雙重力量，加快肝纖維化進(jìn)程。

3.2.2 TLR9分子

有研究表明，HSC表達(dá)TLR9，可被細(xì)菌DNA中存在的雙核苷酸CpG激活。在CpG刺激下，從表達(dá)TLR9的小鼠中分離得到的HSC高表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）。相反，從TLR9缺陷小鼠分離的HSC缺乏CpG誘導(dǎo)的MCP-1表達(dá)[61-62]。此外，在TLR9-/-小鼠中，肝α平滑肌肌動(dòng)蛋白（HSC活化標(biāo)志物）的表達(dá)降低，表明細(xì)菌DNA可通過激活TLR9進(jìn)而誘導(dǎo)HSC活化[61]。HSC可被TLR9激活，而TLR9是細(xì)菌DNA唯一已知受體，當(dāng)腸道屏障功能受損時(shí)，大量細(xì)菌進(jìn)入肝內(nèi)與TLR9識(shí)別結(jié)合，促進(jìn)HSC的活化，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化。

4 發(fā)生顯著豐度改變的菌群可作為輔助診斷肝纖維化的標(biāo)志物

發(fā)生肝纖維化時(shí)，腸道菌群的組成及其豐度會(huì)發(fā)生明顯改變，越來越多的標(biāo)志菌群被發(fā)現(xiàn)且有希望在今后臨床診斷中起到一定的輔助作用。

研究表明，當(dāng)腸黏膜阿克曼菌（Akkermansiaceae）豐度下降時(shí)，腸道黏液層變薄，腸道通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物極易滲漏[61]，進(jìn)而增加發(fā)生肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。另外，在纖維化患者糞便樣本中檢測到變形菌門和大腸桿菌的豐度顯著增加，而厚壁菌門則減少[19]。乙肝患者腸道菌群的豐度降低，且腸道菌群中的優(yōu)勢菌種如羅氏菌屬（Rhodobacteria）等菌屬豐度明顯降低，而致病菌及條件致病菌如腸桿菌等則顯著增加[63]。綜上，發(fā)生顯著豐度變化的特殊菌群可作為檢測肝纖維化發(fā)生的標(biāo)志菌群，如通過檢測類桿菌等的異常降低和大腸桿菌等的異常增高來判斷肝纖維化的發(fā)生。

另外，由普氏糞桿菌抗炎和保護(hù)腸道屏障功能、乳酸菌抑制有害菌生成和保護(hù)腸道屏障功能可知，當(dāng)檢測到患者糞便中的普氏糞桿菌或乳酸菌豐度異常降低時(shí)，可以推測該患者有患肝纖維化的可能。由雷氏普魯威登斯菌通過產(chǎn)生大量TMA造成甘油三酯在肝內(nèi)大量堆積，導(dǎo)致肝損傷和大腸桿菌產(chǎn)生酒精及乙醛可知，當(dāng)檢測到雷氏普魯威登斯菌或大腸桿菌豐度大幅度增高時(shí)，要注意預(yù)防肝纖維化的發(fā)生。

5 從腸道菌群對(duì)肝纖維化的加速或延緩作用探索肝纖維化的治療方法

基于腸道菌群及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對(duì)肝纖維化加速或延緩的作用，從而將腸道菌群豐度和多樣性作為防治肝纖維化新的科學(xué)視野。

一方面，可以通過在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中起促進(jìn)或延緩作用的特殊菌群出發(fā)，通過抗生素、益生菌、益生元等策略影響相關(guān)菌群的豐度[64]，達(dá)到減緩肝纖維化發(fā)展的效果。施用抗生素可降低腸道菌群的豐度，從而消除生物失調(diào)，減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，穩(wěn)定腸道屏障，減少毒性膽汁酸的形成[65]。另外，益生菌具有直接的抗菌作用和免疫調(diào)節(jié)功能，可增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的屏障功能[66-67]。已知革蘭陰性菌能夠加速肝纖維化的發(fā)展，而乳酸桿菌、雙歧桿菌（Bifidobacterium）是能夠有效抑制革蘭陰性病原菌增殖的益生菌[63]，由此可知，通過益生菌治療可有效預(yù)防和緩解肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。半乳糖、乳果糖和菊粉等益生元可以作為有益菌的食物，并促進(jìn)某些菌種的繁殖，特別對(duì)是乳酸桿菌的增殖具有較強(qiáng)的促進(jìn)作用[3]，而乳酸桿菌又具有抑制有害菌生成和保護(hù)腸道屏障功能。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過益生元治療，非酒精性脂肪肝患者的身體質(zhì)量指數(shù)、肝酶、血清膽固醇和甘油三酯均顯著降低，表明益生元在治療NAFLD中也發(fā)揮了一定作用[62]。

腸道屏障功能被破壞后，可通過阻斷病原相關(guān)分子模式與模式識(shí)別受體的結(jié)合來減緩病情的發(fā)展。如可通過對(duì)細(xì)菌DNA內(nèi)CpG的滅活來阻斷其對(duì)TLR9的刺激，進(jìn)而抑制HSC的活化。另外，基于脂多糖結(jié)合TLR4可知，當(dāng)物質(zhì)與脂多糖化學(xué)結(jié)構(gòu)相似時(shí)，則與脂多糖競爭性結(jié)合TLR4，從而減緩對(duì)腸道屏障的破壞，同時(shí)抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而抑制肝纖維化的進(jìn)一步發(fā)展。

6 結(jié)語

在現(xiàn)階段肝纖維化的臨床診斷中，肝穿活檢仍是主要的方法，但由于肝穿部位受到局限，很有可能導(dǎo)致其檢測結(jié)果出現(xiàn)假陰性，因此以腸道菌群作為診斷的輔助標(biāo)志能提高診斷的準(zhǔn)確性。同時(shí)可以根據(jù)腸道菌群的組成和豐度的改變來判斷肝纖維化的程度和致病原因，進(jìn)而從根源上進(jìn)行治療。另外，根據(jù)腸道菌群促進(jìn)肝纖維化的致病機(jī)制，可以腸道菌群作為切入點(diǎn)，通過減少特殊菌群的豐度和阻斷炎癥反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)來緩解肝纖維化。隨著對(duì)腸道菌群的進(jìn)一步研究，其與肝纖維化間的關(guān)系也將被進(jìn)一步揭示，在今后肝纖維化的臨床治療中，以增加或減少腸道菌群豐度和多樣性為理論指導(dǎo)的菌群移植治療手段將進(jìn)一步得到快速發(fā)展。