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    目前對射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭的認(rèn)識

    2022-12-28 05:39:09李瑩瑩王華綜述楊杰孚審校
    中國循環(huán)雜志 2022年7期
    關(guān)鍵詞:心臟病指南心肌

    李瑩瑩、王華綜述,楊杰孚審校

    《2016 年歐洲心臟病學(xué)會急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》[1]中首次將左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)在40%~49%的心力衰竭作為一種新的心力衰竭分類單獨(dú)列出,即射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)?!吨袊牧λソ咴\斷和治療指南 2018》也將其單獨(dú)列出[2]。這一概念的提出,引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注,越來越多的證據(jù)表明HFmrEF 似乎是介于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)之間的臨床狀態(tài),但在很多方面與HFrEF 更相似,因此最近的歐美指南[3-4],都將其更名為射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭(heart failure with mild reduced ejection fraction,HFmrEF)。現(xiàn)將近期有關(guān)HFmrEF 的研究綜述如下。

    1 定義

    《2013 年美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會心力衰竭管理指南》[5]中將LVEF 在41%~49%的心力衰竭作為HFpEF 的一個亞組,稱為射血分?jǐn)?shù)臨界值的心力衰竭(heart failure with borderline ejection fraction,HFbEF)。《2016 年歐洲心臟病學(xué)會急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》[1]和《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]明確列出HFmrEF 的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)存在心力衰竭的癥狀和(或)體征;(2)LVEF 在40%~49%;(3)利鈉肽水平升高[B 型利鈉肽(BNP)>35 pg/ml 和(或)N 末端B 型利鈉肽原(NT-proBNP)>125 pg/ml],并符合以下至少1 條:①左心室肥厚和(或)左心房擴(kuò)大;②左心室舒張功能異常,如E/e’≥13、e’平均值(室間隔和游離壁)<9 cm/s。

    2 流行病學(xué)和臨床特征

    2.1 流行病學(xué)

    HFmrEF 約占全部心力衰竭患者的10%~24%[6-8]。美國GWTG-HF 注冊研究中,99 825 例住院心力衰竭患者中HEmrEF 占12.8%[7]。2015 年中國心力衰竭患者注冊登記研究(China-HF)納入國內(nèi)88 家醫(yī)院8 516 例心力衰竭患者,報道的HFmrEF 的比例為20.5%[9];2018 年周浩斌等[10]進(jìn)行的單中心回顧性分析住院心力衰竭患者,HFmrEF 所占比例為24.3%。中國心力衰竭中心注冊研究中,31 356 例住院心力衰竭患者中HFpEF 占43.0%,HFrEF 占35.2%,HFmrEF 占21.8%[11]。與HFrEF組相比,HFpEF 組年齡更大,女性更多,HFmrEF 組的年齡和女性比例均介于HFrEF 和HFpEF 之間[7-9]。

    2.2 病因和合并癥

    研究顯示,缺血性心臟病、高血壓是HFmrEF患者的主要病因。中國心力衰竭中心注冊研究[11]中發(fā)現(xiàn),缺血性心臟病在HFmrEF 組(60.8%)中比例明顯高于HFrEF 組(47.8%)和HFpEF 組(57.1%)。來自日本的研究顯示,缺血性心臟病在住院HFrEF、HFmrEF 和HFpEF患者中分別占38%、44% 和25%[12]。GWTG-HF 注冊研究中[7],缺血性心臟病在HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 患者中分別占68.3%、68.6%和56.0%。瑞典心力衰竭注冊研究[13]中缺血性心臟病在HFrEF 組、HFmrEF 組、HFpEF 組中占60%、61%、52%。不同研究中由于心力衰竭患者的來源、入選標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平等存在不同,因此缺血性心臟病在心力衰竭患者中的比例不同,但均顯示HFmrEF 組中缺血性心臟病的比例較高,高于HFrEF 組和HFpEF,在亞洲更明顯。

    中國心力衰竭中心注冊研究[11]中發(fā)現(xiàn)住院心力衰竭患者中,高血壓的比例在HFrEF 組、HFmrEF組和HFpEF 組中分別為47.1%,59.4%,64.5%;GWTG-HF 研 究[7]中,這一比例在HFrEF 組、HFmrEF 組和HFpEF 組中分別為73.1%、77.9%和81.3%。瑞典心力衰竭注冊研究中,高血壓的比例在HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 中分別為56%、64%和72%。這些研究均提示HFmrEF 中高血壓的比例介于HFrEF 和HFpEF 之間[11]。

    中國心力衰竭中心注冊研究[11]顯示在住院HFmrEF 患者中心房顫動占33.0%,介于HFrEF(26.3%)和HFpEF(40.9%)之間。與之類似,GWTG-HF研究[7]中,合并心房顫動的比例在HFrEF 組、HFmrEF 組和HFpEF 組中分別為36.1%、40.2%和40.6%。瑞典心力衰竭注冊研究[13]中,合并心房顫動的比例在HFrEF 組、HFmrEF 組和HFpEF 組中分別為51%、58%和63%。

    心力衰竭的非心臟相關(guān)合并癥在HFmrEF 患者中的患病情況報道不一。中國心力衰竭中心注冊研究[11]顯示在HFmrEF 組中腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、貧血、慢性阻塞性肺疾?。–OPD)的比例均介于HFrEF 組與HFpEF 組之間。ESC-HF-LT 注冊研究[8]中,COPD、肝功能異常及慢性腎臟?。–KD)在HFrEF 中更多見。GWTG-HF 注冊研究[7]中,HFmrEF 組中糖尿病、外周血管疾病、血脂異常、CKD 的比例均明顯高于HFrEF 組,與HFpEF 組接近但略高于HFpEF 組。來自日本的研究發(fā)現(xiàn),糖尿病、CKD 和COPD 在HFrEF、HFmrEF 及HFpEF 三組中的占比無差異[12]。這些研究結(jié)果并不一致,可能與入選人群不同有關(guān)。

    2.3 影像學(xué)檢查

    HFmrEF 與HFpEF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)類似,只是LVEF 的界定值不同。近期一項研究[14]采用2D 斑點追蹤法來評估左心房功能在HFmrEF 與HFpEF 中的區(qū)別。該研究共納入110 例竇性心律的HFpEF 患者、61 例竇性心律的HFmrEF 患者及37 例年齡匹配的正常對照,發(fā)現(xiàn)HFmrEF 患者的左心房功能均低于HFpEF 患者,HFmrEF 患者心房功能障礙可能與左心室功能下降有關(guān)。另外一項研究[15]通過心臟磁共振檢測發(fā)現(xiàn),HFmrEF 和HFpEF 的患者與正常對照組相比,心包脂肪容積增加,但其臨床意義尚不明確。

    2.4 生物標(biāo)志物

    心力衰竭的生物標(biāo)志物近年來發(fā)展較快,主要包括:(1)與心肌牽拉相關(guān)的因子,如利鈉肽;(2)心肌損傷因子,如心肌肌鈣蛋白Ⅰ;(3)心肌纖維化相關(guān)因子,如半乳糖凝集素3、可溶性生長刺激表達(dá)基因 2 蛋白(sST2);(4)炎癥因子,如高敏C 反應(yīng)蛋白;(5)與腎臟損傷相關(guān)的因子,如胱抑素-C等。Savarese 等[16]證實HFmrEF 中NT-proBNP 隨時間降低的程度與生存率相關(guān)。新加坡SHOP 隊列[17]發(fā)現(xiàn)HFmrEF 患者中的心肌肌鈣蛋白升高水平介于HFrEF 和HFpEF 中間。HFrEF 患者中與心肌牽拉相關(guān)的因子升高較為明顯,HFpEF 患者中炎癥因子升高更明顯,提示兩者的病理生理機(jī)制存在差異[18]。Tromp 等[19]發(fā)現(xiàn)HFmrEF 患者中與炎癥和心肌牽拉相關(guān)的生物標(biāo)志物均升高,介于HFrEF 和HFpEF 之間,并且入院24 小時炎癥因子變化程度與HFpEF和HFmrEF的60 d全因死亡和再住院有關(guān),提示在HFmrEF 的發(fā)展過程中同時存在炎癥和心肌牽拉機(jī)制。TIME-CHF 研究[20]顯示NT-proBNP 指導(dǎo)下治療,改善了HFmrEF 和HFrEF 患者的無住院生存率,但對HFpEF 患者無效。

    3 藥物治療

    目前尚缺乏專門針對HFmrEF 患者的隨機(jī)對照研究。既往研究中有納入LVEF 40%~50%的患者,因此對這些研究數(shù)據(jù)進(jìn)行再分析,有助于了解這類藥物能否改善HFmrEF 的預(yù)后。CHARM 研究[21]中有1 322 例HFmrEF 患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比,坎地沙坦顯著降低了HFmrEF 患者因心力衰竭住院或心血管死亡風(fēng)險,HFmrEF 患者的降低幅度與HFrEF 患者相似。對11 項雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的臨床研究的Meta 分析[22]顯示,β 受體阻滯劑可降低竇性心律的HFmrEF 患者的全因死亡和心血管死亡風(fēng)險,對于合并心房顫動的HFmrEF 患者僅改善了LVEF 值。TOPCAT 研究納入了3 444 例LVEF ≥45%的心力衰竭患者,發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯對主要復(fù)合終點(心血管死亡、心臟驟停、因心力衰竭住院)無影響,但可降低因心力衰竭住院風(fēng)險,特別是LVEF 在45%~50%之間的患者獲益最大[23-24]。

    基于其大量的臨床研究與真實世界研究數(shù)據(jù),血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)已成為HFrEF 治療的首選腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑。PARAGON-HF 試驗[25]的亞組分析表明,對LVEF 為45%~57%的心力衰竭患者,與纈沙坦相比,ARNI 改善了主要終點事件(RR=0.78,95%CI:0.64~0.95)。近年來HFrEF 藥物治療方面進(jìn)展迅速,基于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑(SGLT2i)在HFrEF 治療中豐富的循證證據(jù),該類藥物獲得了歐美指南及共識的多重推薦,正式成為一線用藥。EMPEROR-preserved 研究[26]顯示,SGLT2i 恩格列凈對LVEF >40%的心力衰竭患者有明顯獲益,心力衰竭住院時間或心血管死亡的主要復(fù)合終點減少了21%,其中在1 983 例LVEF 為41%~49%的患者亞組中,恩格列凈同樣減少了主要復(fù)合終點。盡管恩格列凈在不同LVEF 亞組(41%~49%、50%~60%和>60%)均顯示了獲益,亞組分析表明[27],LVEF>62.5%時,獲益程度較低。

    目前的證據(jù)表明,HFmrEF 對藥物治療的反應(yīng)似乎與HFrEF 患者相似。因此,用于治療HFrEF的“新四聯(lián)”藥物(RAS 抑制劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和SGLT2i)來治療這些患者可能是合理的。2022 年最新的美國心衰指南[4]將SGLT2i作為Ⅱa 類推薦,其他三類藥物作為Ⅱb 類推薦。未來的前瞻性研究需要進(jìn)一步明確對HFmrEF 患者的治療建議。

    4 預(yù)后和臨床轉(zhuǎn)歸

    近期有幾項研究比較了HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 患者的預(yù)后,尚缺乏統(tǒng)一的結(jié)論。GWTGHF 注冊研究[7]中,納入99 582 例因新發(fā)心力衰竭或心力衰竭惡化的住院患者,HFmrEF 患者的院內(nèi)死亡率為 2.6%,低于HFrEF(3.2%)和HFpEF(3.0%)。國內(nèi)一項研究[28]發(fā)現(xiàn)HFmrFF 患者6 個月全因死亡率為9.5%,介于 HFrEF(12.0%)和HFpEF(7.2%)之間。ESC-HF-LT 注冊研究[8]中,HFmrFF 組1 年全因死亡率為7.6%,介于HFrEF(8.8%)和HFpEF(6.4%)之間。瑞典心力衰竭注冊[13]研究顯示,HFmrEF 和HFpEF 的預(yù)后相似,略好于HFrEF,在合并冠心病的心力衰竭患者中,HFmrEF患者的預(yù)后比HFpEF 患者差,HFrEF 患者的預(yù)后最差。最近一項Meta 分析[29]顯示,與HFrEF 患者相比,HFmrEF 患者的全因死亡和非心血管死亡較低,與HFpEF 患者比,HFmrEF 患者的心血管死亡更低。TIME-CHF 試驗[20]納入老年心力衰竭患者,HFrEF組平均年齡為75 歲,HFpEF 組平均年齡為80 歲,隨訪2.2 年,總死亡率為39.7%,HFrEF、HFmrEF和HFpEF 三類患者之間無差異。目前專門針對HFmrEF 的研究較少,有國內(nèi)學(xué)者研究納入NYHA心功能分級Ⅲ~Ⅳ重癥HFmrEF 患者,隨訪 41 個月,死亡率46.8%[30]。合并冠心病、糖尿病、既往心力衰竭病史、NTproBNP >3 400 pg/ml 的重癥HFmrEF患者死亡風(fēng)險高[30]。

    心力衰竭患者的LVEF 值并不是恒定數(shù)值這一現(xiàn)象受到關(guān)注。部分HFrEF 患者經(jīng)過藥物和(或)心臟再同步化治療后LVEF 可以好轉(zhuǎn),而部分HFpEF患者也可以出現(xiàn)LVEF 下降,部分HFmrEF 可以轉(zhuǎn)化為HFrEF 或HFpEF。研究顯示,168 例HFmrEF患者中,73%的HFmrEF 患者既往LVEF <40%,這組患者中冠狀動脈疾病更多;17%的患者既往LVEF >50%,這組患者中高血壓和舒張功能障礙更多;10%的患者LVEF 一直在40%~50%[31]。另外一項研究[32]入選HFmrEF 患者142 例,平均隨訪2.2 年期間,8.7%的HFmrEF 轉(zhuǎn)化為HFrEF 或HFpEF 患者(43.6% 轉(zhuǎn)為HFrEF,56.4% 轉(zhuǎn)為HFpEF)。CHART研究[33]發(fā)現(xiàn),HFmrEF 隨時間發(fā)生轉(zhuǎn)變的可能性較高,在隨訪患者1 年時分別有為44%和16%轉(zhuǎn)變?yōu)镠FpEF 和HFrEF,在隨訪3 年時為45% 和21%。HFrEF 在隨訪患者1 年時分別有18% 和22%轉(zhuǎn)變?yōu)镠FpEF 和HFmrEF,隨訪3 年分別有26%和21%;相比之下,HFpEF 轉(zhuǎn)變?yōu)镠FmrEF 和HFrEF 較少,在1 年時僅為8%和2%,在3 年時僅為8%和4%。研究顯示從HFrEF 轉(zhuǎn)為HFmrEF 的患者和從HFmrEF轉(zhuǎn)為HFpEF 的患者預(yù)后更好,而從HFpEF 惡化到HFmrEF 的患者則預(yù)后更差[31-34]。因此在診斷HFmrEF 時,應(yīng)了解既往的LVEF 和臨床病程,有助于了解其病理生理機(jī)制,從而制定合適的治療方案。

    5 爭議與展望

    HFmrEF 是否是區(qū)別于HFrEF 和 HFpEF 的獨(dú)立類型,或者多大程度上是一類獨(dú)立的臨床綜合征?HFmrEF 的病理生理機(jī)制如何? 改善HFrEF 預(yù)后的藥物用于 HFmrEF 的治療獲益程度如何? 這些仍需要更多的證據(jù)來明確。

    目前各國指南推薦采用LVEF 對心力衰竭進(jìn)行分類,是基于既往臨床試驗的結(jié)果。既往絕大部分有關(guān)心力衰竭治療的隨機(jī)對照臨床試驗主要納入HFrEF,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)/ARNI、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和SGLT2i 在HFrEF 患者治療中的重要地位已得到明確,這些藥物能有效減低HFrEF 患者的死亡率和住院率。但除了SGLT2i 以外,其他三類藥物并未證實改善HFpEF 的臨床結(jié)局。HFpEF 和HFrEF 在臨床表現(xiàn)、病理生理機(jī)制、診斷、治療、預(yù)后等存在差異,在臨床工作中使用HFpEF和HFrEF 對心力衰竭患者進(jìn)行分類,有利于醫(yī)師更好地應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)證據(jù),有較好的臨床實用性,因此被廣泛采用。

    心力衰竭是多種原因?qū)е碌摹⒙赃M(jìn)展的、異質(zhì)性的一組臨床綜合征。隨著對心力衰竭病理生理機(jī)制、治療研究的深入,僅僅依靠LVEF 對心力衰竭進(jìn)行分類存在不足,導(dǎo)致分類不準(zhǔn)確,這是因為:(1)LVEF 的生理學(xué)意義不準(zhǔn)確,只能作為心臟收縮功能的參考,無法反映舒張功能,不能反映心臟的前后負(fù)荷。在 HFpEF 患者中雖然LVEF 正常,但整體長軸應(yīng)變常發(fā)生下降。LVEF 相同的患者也可能存在不同的病理生理過程和預(yù)后,且這些差異在單次LVEF 評估時可能無法察覺。(2)LVEF 的測量主要依靠超聲心動圖,會受到技術(shù)條件、分析方法、人為因素影響,測量方法也很難標(biāo)準(zhǔn)化,不同測量手段和方法可以導(dǎo)致LVEF 值波動很大。(3)在心力衰竭患者的病程中,由于LVEF 發(fā)生下降和升高可能導(dǎo)致患者被錯誤分類,無法得到適當(dāng)?shù)闹委?。?)忽略了右心功能對心功能的影響。(5)不同病因的心力衰竭患者,臨床特點、對治療的反應(yīng)、病理生理及預(yù)后均有不同,心力衰竭患者的異質(zhì)性大,特別是HFpEF 患者,簡單地將其歸為一類采取相同的治療可能很難取得良好的療效。

    特別需要強(qiáng)調(diào)的是LVEF 是動態(tài)變化的,動態(tài)測量LVEF 更有意義。2022 美國心力衰竭指南[4]提出多次監(jiān)測LVEF 后再分類,增加了“射血分?jǐn)?shù)改善的心力衰竭(heart failure with improved ejection fraction,HFimpEF)”這一概念,作為HFrEF 的一個亞組,定義為既往LVEF ≤40%,隨訪期間LVEF升高至>40%的心力衰竭。HFimpEF 是HFrEF 患者隨訪過程中的診斷,而不適用于新發(fā)心力衰竭的診斷。盡管這部分患者LVEF 改善,但并不意味著心肌完全恢復(fù)或功能正常,而且LVEF 改善后也可以再次出現(xiàn)降低,這部分患者應(yīng)繼續(xù)使用HFrEF 的藥物治療。另外,動態(tài)監(jiān)測HFmrEF 患者的LVEF變化,部分患者隨訪中LVEF 升高至≥50%,這部分患者如何定義,新指南尚無建議。目前尚不清楚HFimpEF 的生物學(xué)基礎(chǔ)和自然病程。新近發(fā)表的研究顯示[35],HFmrHF 患者隨訪過程中有 52%的患者LVEF 升高至>50%,臨床結(jié)局更好,該群體應(yīng)歸為何種類型值得進(jìn)一步研究。

    除了留意不同心力衰竭分類患者之間存在差異,也要注意到之間的重疊。如共同的危險因素和合并癥(所占比例存在差異,取決于LVEF);疾病治療和進(jìn)展導(dǎo)致的LVEF 發(fā)生轉(zhuǎn)變;內(nèi)皮功能障礙、心肌細(xì)胞功能障礙及心肌細(xì)胞損傷;左心室收縮和舒張功能異常;左心房功能異常;心肌纖維化;活動耐力下降有骨骼肌病變的參與;心力衰竭血清標(biāo)志物(升高的水平存在差異,取決于LVEF);神經(jīng)體液激活(激活程度存在差異,取決于LVEF);神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療的有效性(有效性存在差異,取決于LVEF)。

    針對心力衰竭的異質(zhì)性,建立合適的分類是未來探索的方向,一個方向是假設(shè)驅(qū)動的,如基于病因和病理生理機(jī)制的分類,基于藥物作用途徑的分類。另一個方向是數(shù)據(jù)驅(qū)動的,患者根據(jù)臨床的結(jié)局分群,應(yīng)用大數(shù)據(jù)和生物分析技術(shù),分析表觀基因組學(xué)、基因組學(xué)、糖組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等,建立心力衰竭表型譜,從而可能會采取更有針對性和更有效的治療方法。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突

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