門－竇血管病——門靜脈高壓癥的一種新型疾病譜

李玉林，符艷秋，周麗詩，李雨芙，羊東曄

1深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部，廣東 深圳 518071；2香港大學(xué)深圳醫(yī)院消化及肝臟科，廣東 深圳 518053

1 門－竇血管?。╬orto－sinusoidal vascular disease，PSVD）概念的由來

門靜脈高壓癥（portal hypertension，PH）是由門靜脈系統(tǒng)阻力或血流增加引起，通過門靜脈與下腔靜脈之間的壓力梯度可以準確診斷，其正常范圍為1～4 mmHg，＞5 mmHg為門靜脈高壓，＞10 mmHg為臨床顯著的門靜脈高壓，可出現(xiàn)脾腫大、食管胃底靜脈曲張或出血、血小板減少、腹水等。PH可以由多種原因引起，根據(jù)解剖部位其病因分為肝前、肝內(nèi)（竇前、竇性、竇后）和肝后，其中肝硬化是導(dǎo)致PH最常見的原因［1］。此外還有部分PH患者無肝硬化，或無肝硬化相關(guān)危險因素，肝功能檢查正?；蜉p度異常，影像檢查門靜脈、肝靜脈或下腔靜脈通暢，肝活檢提示三種典型組織學(xué)征象，分別是閉塞性門靜脈病、結(jié)節(jié)性再生增生、不完全性間隔纖維化［2］，此種情況的PH在印度被命名為非肝硬化門靜脈纖維化，日本稱為特發(fā)性門靜脈高壓，而西方國家定義為肝門靜脈硬化癥［3］，且在東、西方國家的發(fā)病率存在很大差異；由于這幾種定義具有相似的組織病理學(xué)特征和臨床表現(xiàn)，有學(xué)者提出：這是一種具有一類相同病理表現(xiàn)的獨特臨床病變，統(tǒng)一命名能使未來研究更標準化，因此2011年Schouten等［4］提出統(tǒng)一使用“特發(fā)性非肝硬化門靜脈高壓（idiopathic non－cirrhotic portal hypertension，INCPH）”這一術(shù)語。PH是診斷INCPH的必要條件，然而隨著對該疾病的深入研究，在無PH的患者中可以觀察到INCPH的典型組織學(xué)表現(xiàn)；另外研究發(fā)現(xiàn)許多疾病與INCPH相關(guān)，如自身免疫疾病、血液病與血栓前疾病、感染、某些藥物毒物的暴露、遺傳病、代謝因素等，顯然，用“特發(fā)性非肝硬化門靜脈高壓”這一術(shù)語并不準確；而且發(fā)現(xiàn)門靜脈血栓形成在該疾病過程中很常見，并且門靜脈血栓形成并不能排除INCPH，因此2019年血管肝病興趣小組提出一個全面且恰當?shù)男露x：門－竇血管?。?］，因為其所有病變都涉及門靜脈和肝血竇，病理活檢是該疾病的主要診斷方法。

2 流行病學(xué)

因為缺乏對PSVD的認知，導(dǎo)致世界各地使用的術(shù)語不盡相同，且地區(qū)流行病因不同，所以各地發(fā)病率具有差異。依據(jù)以“特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓（INCPH）”的發(fā)病率檢索，發(fā)現(xiàn)INCPH/PSVD在亞洲較為常見，尤其在社會經(jīng)濟落后的發(fā)展中國家更為常見，如印度，占門靜脈高壓患者的30%～40%，男性更易患病，好發(fā)年齡為30～49歲，可能與地區(qū)經(jīng)濟水平、個人衛(wèi)生條件有關(guān)［2］；INCPH/PSVD在日本的發(fā)病率已經(jīng)下降到每年新發(fā)11例患者，女性患病率高于男性，患病年齡在40～59歲，這種性別差距也在逐漸下降［5］。在西方國家，INCPH/PSVD患病率較低，占門靜脈高壓病例的3%～5%，男性比女性更易患病，年齡范圍在50～69歲［2］。在兒童中，INCPH/PSVD主要見于男性，可能與潛在的惡性腫瘤、化療后和遺傳相關(guān)［6］。

3 發(fā)病機制

PSVD確切的發(fā)病機制尚不清楚，已知自身免疫、血液病及血栓前疾病、感染、毒物或藥物暴露、遺傳、代謝因素與該疾病發(fā)生相關(guān)，某種情況下上述多種因素可以共存。

3.1 免疫紊亂 研究表明免疫失調(diào)與PSVD發(fā)病有關(guān)，包括先天性免疫缺陷疾病、獲得性免疫疾病、自身免疫性疾??；已知INCPH/PSVD在低丙種球蛋白血癥、布魯頓病、高IgM綜合征、HIV、硬皮病、自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、Felty綜合征、乳糜瀉等患者中均有報道［2，5］，另外發(fā)現(xiàn)免疫誘導(dǎo)的微血管損傷與竇內(nèi)膜T淋巴細胞過度活化有關(guān)，血管細胞黏附分子－1參與該疾病的發(fā)生發(fā)展。

3.2 血液病與血栓前疾病 PSVD患者普遍存在血液高凝狀態(tài)，其常見的組織病理學(xué)特征“閉塞性門靜脈病”可能與血栓事件發(fā)生相關(guān)［2］。此外，蛋白質(zhì)C或S缺乏、凝血因子Ⅱ、Ⅴ基因突變、抗磷脂綜合征、再生障礙性貧血、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤與該病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［5］。

3.3 腹腔感染 反復(fù)腹部感染被認為可以導(dǎo)致門靜脈中小分支阻塞，進而導(dǎo)致PSVD的發(fā)生［5］，在社會經(jīng)濟水平低、衛(wèi)生條件差的國家，如印度，兒童反復(fù)發(fā)生腹部感染，PSVD患病率相對較高，這一結(jié)果支持感染參與該疾病的發(fā)生［7］。

3.4 化學(xué)物質(zhì)及藥物等因素 據(jù)報道，砷與PSVD發(fā)病相關(guān)［8］；長期暴露于氯乙烯單體、硫酸銅、甲氨蝶呤，以及長期維生素A過多后，肝臟發(fā)生了類似于INCPH/PSVD的組織學(xué)圖像［9］。HIV感染者長期使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（地達諾辛和司他夫定）是發(fā)生結(jié)節(jié)性再生增生的危險因素［5］，另外發(fā)現(xiàn)硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、博來霉素、環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑等藥物與PSVD的發(fā)展相關(guān)［10］。

3.5 遺傳因素 家族聚集性PSVD已被報道，可能與HLADR3陽性有關(guān)［2］；另外發(fā)現(xiàn)該疾病發(fā)生可能與小電導(dǎo)鈣激活鉀通道3和脫氧鳥苷激酶的突變有關(guān)，分別以常染色體顯性和隱性的方式遺傳［11－12］；家族性閉塞性門靜脈病基因突變可能在閉塞性門靜脈家族性病例中起致病作用，此外，也與一些非家族性的閉塞性門靜脈病例有關(guān)［13］；端粒酶基因突變也被發(fā)現(xiàn)與PSVD有關(guān)［5］。另發(fā)現(xiàn)5’－核苷酸酶和黃嘌呤氧化酶基因上的單核苷酸多態(tài)性，顯著影響既往接觸過二苯腺苷的HIV感染者發(fā)生INCPH/PSVD的風(fēng)險［14］。此外，PSVD在先天性疾病如亞當斯－奧利弗綜合征、特納綜合征、囊性纖維化等中的患病風(fēng)險增加，肯定了血管病變的遺傳機制［5］；Hernández－Gea等［15］發(fā)現(xiàn)PSVD具有獨特的轉(zhuǎn)錄組譜，涉及血管穩(wěn)態(tài)和氧化磷酸化信號通路的失控是該疾病的驅(qū)動因素。以上研究證明基因遺傳因素在PSVD的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

3.6 代謝因素 PH可以發(fā)生在無明顯纖維化、肝硬化的酒精性和非酒精性肝病中，且與肝細胞脂肪變性相關(guān)［2，16］，肥胖、糖尿病是PH發(fā)生的獨立相關(guān)因素［2］；研究［17］發(fā)現(xiàn)，在無PH的脂肪肝活檢中，竇性擴張、竇周纖維化、結(jié)節(jié)再生很常見，符合INCPH/PSVD的組織學(xué)特征。

4 組織學(xué)特征

PSVD最具有特異的組織學(xué)病變是閉塞性門靜脈病、結(jié)節(jié)性再生增生、不完全性間隔纖維化（表1）。由于個體病變的異質(zhì)性，上述組織學(xué)征象可以單獨出現(xiàn)，也可以聯(lián)合出現(xiàn)。

表1 PSVD組織學(xué)特征Table 1 Histological features of porto－sinusoidal vascular disease

4.1 閉塞性門靜脈病 靜脈硬化是閉塞性門靜脈病的主要特征，病變主要累及肝內(nèi)門靜脈中小分支（直徑約0.2～3 mm），血管周圍結(jié)締組織數(shù)量增加，平滑肌壁硬化或增厚，致使管腔缺失、閉塞或口徑減小；病變早期門靜脈束和門靜脈分支內(nèi)皮下區(qū)域可有淋巴樣細胞浸潤。該特征在肝活檢中較容易得到，但也存在病變的異質(zhì)性、取材局限性等情況［5，9，18］。

4.2 結(jié)節(jié)性再生增生 結(jié)節(jié)性再生增生是一種以肝實質(zhì)局灶性或彌漫性小結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)化、不規(guī)則方向發(fā)展為特征的病變，大部分結(jié)節(jié)直徑1～3 mm，通常比正常肝實質(zhì)更蒼白，通過網(wǎng)狀染色可以明顯發(fā)現(xiàn)。顯微鏡下可以看到結(jié)節(jié)中心由增大的良性肝細胞/或增厚的肝細胞板組成，邊緣由被壓縮的細胞板和致密的網(wǎng)狀包圍，但沒有明顯的纖維化，整個增生區(qū)域輪廓呈扭曲狀。在嚴重的脂肪變性或脂肪性肝炎的情況下，結(jié)節(jié)性再生增生的評估會受到限制，且病理學(xué)家對其診斷的一致性較差，應(yīng)該結(jié)合臨床共同考慮［5，19］。

4.3 不完全性間隔纖維化 不完全性間隔纖維化是門靜脈及其周圍纖維化的延伸，它是一種不完全的、薄的、盲端間隔，把肝實質(zhì)分隔為結(jié)節(jié)，但未見完整的肝硬化型結(jié)節(jié)［2，6］。

4.4 其他組織學(xué)特征 PSVD其他組織學(xué)特征包括肝竇擴張、巨竇（肝竇嚴重擴張伴囊性血腫形成）、竇周纖維化、中央靜脈異常（擴張、周圍纖維化等）、門靜脈疝、門靜脈周圍異常血管（可見單個或多個不同口徑、薄壁血管與門靜脈束接觸）、門靜脈殘余（門靜脈束直徑小于膽管直徑兩倍）、門靜脈多樣性（門靜脈束內(nèi)門靜脈分支增加）等，這些病變都可能會與PSVD相伴，正確識別這些病變對PSVD的診斷具有重要意義［2，20］。

5 診斷

PSVD病因未明，對其診斷仍具有困難，應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、肝活檢等綜合考慮，其診斷標準見表2；其中肝活檢需要一定的長度（≥20 mm或≥10門靜脈束）。即使一些患者沒有PH相關(guān)臨床表現(xiàn)，滿足3種組織學(xué)病變之一者即可診斷。

表2 PSVD診斷標準Table 2 Diagnostic criteria for porto－sinusoidal vascular disease

5.1 臨床表現(xiàn)

5.1.1 無PH的PSVD 自從新定義PSVD確立后，無PH的PSVD患者開始被關(guān)注。常見于不明原因的慢性肝功能異?；颊撸赡芴幱赑SVD臨床早期階段，且部分患者最終發(fā)展為臨床顯著的PSVD，也有部分患者始終無PH，其發(fā)病率在這種情況下被低估［2，5］。無PH的PSVD相比有PH的PSVD患者預(yù)后更好［2］。因此，對不明原因的肝功能異?；颊咝枰獞岩蒔SVD，此階段的自然病史缺乏，還需更多的研究來闡明。

5.1.2 有PH的PSVD 此階段臨床表現(xiàn)主要以PH為主，如胃食管靜脈曲張或出血、脾腫大、血小板減少等，其中靜脈曲張出血最常見［2］。另有部分患者出現(xiàn)短暫的腹水，可能與胃腸道感染或出血有關(guān)［21］。80%的患者肝酶檢查正?；蜉p度升高（＜正常值上限的2倍），肝性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征也可在少部分患者中出現(xiàn)，尚不清楚危險因素，肝生理功能通常健存［2，5］。在PSVD的病程中，門靜脈血栓形成很常見，其發(fā)生率高于肝硬化患者［22］。該晚期階段無法與肝硬化相區(qū)別，肝活檢可能有所幫助。

5.2 影像學(xué) 懷疑PSVD的患者需要完善腹部多普勒超聲，其主要表現(xiàn)為PH的征象，如脾腫大、門靜脈擴張及側(cè)支循環(huán)形成等。該疾病超聲下顯示肝內(nèi)門靜脈分支壁增厚，回聲增強，可見節(jié)段或亞節(jié)段分支突然切斷，被稱為“枯樹”外觀，在磁共振T2加權(quán)序列上顯示為門靜脈周圍信號強度增加，可能由門靜脈周圍纖維化所致［23］；門脾靜脈軸擴張未閉，肝臟表面可以表現(xiàn)為正常，也可出現(xiàn)結(jié)節(jié)性病變；尾狀葉和肝Ⅳ段通常肥大伴周圍區(qū)域萎縮，若出現(xiàn)肝Ⅳ段萎縮則提示肝硬化［5，22］。此外，伴有PH明顯征象的特發(fā)性門靜脈高壓患者，肝靜脈造影常見肝內(nèi)靜脈－靜脈之間存在交通，且肝靜脈壓力梯度和肝硬度遠低于臨床顯著PH的肝硬化的臨界值［5］。肝內(nèi)門靜脈異常（口徑減小、可見性低、閉塞性血栓形成）比在肝硬化中更常見。肝臟軟硬度測量（TE－LSM）在PSVD患者中具有良好的輔助診斷作用，用于區(qū)分PSVD和肝硬化。在Elkrief等［24］的一項研究中，比較PSVD和肝硬化患者的肝硬度，結(jié)果顯示，TE－LSM＜10 kPa時提示存在PSVD；相反，當TE－LSM＞20 kPa時，PSVD的可能性不大。Furuichi等［25］發(fā)現(xiàn)利用TE－LSM測量脾臟硬度、脾/肝硬度比值，可以特異性的診斷PSVD。TE－LSM這種無創(chuàng)技術(shù)可以很好的區(qū)分PSVD和肝硬化，但不能取代肝活檢，且該方面研究數(shù)據(jù)不足，將來仍需更多的研究數(shù)據(jù)來驗證該結(jié)果的可靠性。

5.3 代謝組學(xué) 不同的代謝組學(xué)譜在診斷PSVD方面具有高度特異性和敏感性。有研究［5］顯示，血清代謝譜基于28個和31個代謝物子集，可以明確區(qū)分PSVD、肝硬化患者和健康人群，PSVD診斷準確度達到88%。

6 鑒別診斷

6.1 門靜脈海綿樣變 門靜脈海綿樣變是以肝門部或肝內(nèi)門靜脈分支阻塞，導(dǎo)致門靜脈高壓形成，為減輕門靜脈高壓而在門靜脈周圍形成側(cè)支循環(huán)的一種疾病，肝功能通常保留，需要與PSVD區(qū)別；前者在成人中主要繼發(fā)于血栓形成后，兒童主要與先天性結(jié)構(gòu)異常有關(guān)；而在PSVD中很難確定門靜脈血栓是完全獨立早期形成的，還是疾病導(dǎo)致的結(jié)果；且臨床表現(xiàn)與PSVD相似；不同的是，門靜脈海綿樣變診斷基于超聲、CT或MRA，特征性表現(xiàn)為正常門靜脈結(jié)構(gòu)消失，被側(cè)支靜脈形成的迂曲網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)所取代，嚴格區(qū)別于PSVD；如果影像顯示肝臟畸形或檢測肝功能持續(xù)異常，則需肝活檢排除PSVD［26－27］。

6.2 肝硬化 診斷PSVD之前需要排除肝硬化，后者是各種慢性肝病進展的終末階段，代償期無明顯癥狀，失代償期以肝功能減退、PH為特征；絕大部分患者有明確的病因，如病毒性肝炎、酒精、非酒精性肝病、寄生蟲感染、自身免疫性肝病等；伴有PH的PSVD與肝硬化失代償期兩者的臨床表現(xiàn)相似，通常難以鑒別。組織學(xué)檢查方面肝硬化也存在再生結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)可大可小，與PSVD相比存在明顯纖維化，且中央靜脈缺如，稱為假小葉存在；肝內(nèi)廣泛的結(jié)締組織增生導(dǎo)致肝竇閉塞；纖維化發(fā)展的同時，伴有顯著的肝內(nèi)外血管異常增殖，肝內(nèi)血管之間出現(xiàn)交通支；多種因素共同導(dǎo)致門靜脈高壓形成，不同于PSVD；且在PSVD中，肝動脈不能彌補門靜脈硬化、狹窄導(dǎo)致的血流減少，進而導(dǎo)致局部萎縮。肝硬化退化的組織學(xué)表現(xiàn)需要與PSVD的不完全性間隔纖維化區(qū)別，前者以孤立的厚纖維間隔、門靜脈周圍形成纖維性尖刺、門靜脈束殘余、異常的實質(zhì)血管或再生結(jié)節(jié)為特征。檢測蛋白表達方面，與PSVD相比，基質(zhì)金屬蛋白酶9、CD34（竇狀內(nèi)皮細胞的標志物）在肝硬化中高表達，pSmad2在肝硬化中表達減少［6，28］。

6.3 肝竇阻塞綜合征（SOS） SOS不屬于PSVD，盡管有時兩者很難鑒別，尤其是長時間使用奧沙利鉑、硫唑嘌呤的患者，因為這兩種藥物既可以導(dǎo)致SOS發(fā)生，也可以導(dǎo)致PSVD出現(xiàn)。前者常見于造血干細胞移植后、長期暴露于吡咯烷生物堿及化療、免疫抑制藥物等，這些因素導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細胞損傷，內(nèi)皮細胞脫落聚集竇周，致使肝竇流出道向心性、非血栓性阻塞，阻礙血流；而PSVD主要以門靜脈硬化狹窄及結(jié)構(gòu)扭曲導(dǎo)致血液回流障礙。SOS臨床表現(xiàn)以疼痛性肝腫大、腹水形成、體質(zhì)量增加、黃疸為主；組織學(xué)以肝竇充血和擴張，伴有小葉中心肝細胞壞死，肝竇周圍發(fā)生纖維化，小葉中央靜脈增厚和閉塞為特征。然而，缺乏這些病理特征并不能排除SOS；另外，15%～33%的患者出現(xiàn)由奧沙利鉑誘導(dǎo)的結(jié)節(jié)性再生增生，且有小部分SOS患者可進展為結(jié)節(jié)性再生增生，這可能與肝竇損傷的嚴重程度有關(guān)；SOS臨床診斷采用西雅圖回顧性復(fù)合標準和修改后的巴爾的摩標準［6，29］。

6.4 布加綜合征（Budd－Chiari syndrome，BCS） BCS是一種以肝靜脈和下腔靜脈之間任何一點發(fā)生阻塞，導(dǎo)致肝后性門靜脈高壓的疾病，區(qū)別于PSVD。由血栓引起的肝靜脈或下腔靜脈阻塞稱為原發(fā)性BCS；由良性或惡性腫瘤等外在因素壓迫靜脈導(dǎo)致的阻塞稱為繼發(fā)性BCS。該疾病臨床表現(xiàn)多樣性，取決于靜脈阻塞程度及發(fā)展速度，大部分以腹痛、腹腔積液、肝腫大為主。BCS主要通過超聲、CT、MRI和血管造影確診，診斷以肝靜脈或下腔靜脈阻塞，或無肝靜脈阻塞但肝靜脈側(cè)支形成為特征；如果影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)靜脈流出道阻塞且懷疑BCS可進行肝活檢［30－31］。

7 治療

PSVD可伴有PH，也可不伴有PH，由于缺乏隨機對照試驗，PSVD患者尚無針對性治療措施及有效預(yù)防PH發(fā)展的方法，主要參照肝硬化治療標準，對PH并發(fā)癥進行處理［2］。確診的患者需要內(nèi)鏡下篩查胃食管靜脈曲張，但缺乏統(tǒng)一的篩查頻率，且肝硬化的篩查標準不適用于PSVD［27］。經(jīng)藥物和內(nèi)鏡治療無效的PSVD，可以采用經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)，Bissonnette等［32］研究表明，伴有嚴重并發(fā)癥（難治性腹水、復(fù)發(fā)性食管胃底靜脈曲張出血）的PSVD患者采用經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)能有效緩解病情進展，尤其對于腎功能正常或無嚴重肝外疾病患者。PSVD患者發(fā)生肝性腦病在大多數(shù)情況下是可逆的，管理上也相對容易［22］。此外一些特殊情況，如伴有PSVD的育齡女性患者，疾病處于活動期不建議妊娠，建議病情穩(wěn)定后再妊娠［5］。

血栓前疾病與PSVD發(fā)病密切相關(guān)，且疾病過程中常伴門靜脈血栓形成，建議伴有PH的PSVD每6個月進行一次超聲篩查門靜脈血栓［7，27］，然而并不推薦預(yù)防性抗凝治療，因為并沒有足夠的數(shù)據(jù)支持，且其中的獲益風(fēng)險比未知。建議對發(fā)生門靜脈血栓的患者進行抗凝治療，參考非肝硬化門靜脈血栓治療標準［27］。肝移植是晚期PSVD患者的一種有效治療方案［22］，其預(yù)后還需更多研究數(shù)據(jù)來評價。

8 預(yù)后

PSVD與肝硬化相比整體預(yù)后較好，可能和肝實質(zhì)細胞功能相對健存有關(guān)［2］。無PH的PSVD患者較有PH的PSVD患者預(yù)后好［33］，該疾病患者發(fā)生肝癌的概率很低［2］。

9 總結(jié)

新的PSVD診斷標準明顯優(yōu)于INCPH標準，對于不明原因的PH或肝功能異常、TE－LSM＜10 kPa，應(yīng)該懷疑PSVD，即使沒有PH，肝活檢證明有典型組織學(xué)特征就可診斷PSVD。PSVD的病程中可伴隨門靜脈血栓形成。臨床醫(yī)生和病理學(xué)家應(yīng)該提高對PSVD的認識，防止漏診誤診；進一步評估無PH的PSVD的自然病程及TE－LSM、代謝組學(xué)在PSVD中無創(chuàng)診斷的可靠性；將來需要闡明其發(fā)病機制，以便有效的治療及預(yù)防疾病發(fā)生。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李玉林負責(zé)檢索文獻及撰寫文章；符艷秋、周麗詩、李雨芙負責(zé)分析和總結(jié)文獻；羊東曄負責(zé)提出思路，指導(dǎo)寫作及修改文章。