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    IL-10對非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的保護(hù)機(jī)制及其治療前景

    2022-12-27 13:00:06李瑞風(fēng)宗廷妮戴光榮
    臨床肝膽病雜志 2022年12期
    關(guān)鍵詞:抗炎肝細(xì)胞細(xì)胞因子

    李瑞風(fēng),宗廷妮,戴光榮

    延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,陜西 延安 716000

    1 白細(xì)胞介素10(IL-10)概述

    IL是由白細(xì)胞,基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌并介導(dǎo)白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。IL-10是公認(rèn)的抗炎細(xì)胞因子。1989年,F(xiàn)iorentino等[1]發(fā)現(xiàn)活化的小鼠輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)2能分泌一種抑制Th1克隆產(chǎn)生細(xì)胞因子的因子,并將其命名為細(xì)胞因子合成抑制因子,即IL-10。機(jī)體的固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)均有IL-10參與,幾乎所有淋巴細(xì)胞均能合成IL-10,主要由單核巨噬細(xì)胞和Th合成,此外,樹突狀細(xì)胞(DC)、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷T淋巴細(xì)胞(NKT)、肥大細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞也能合成IL-10[2]。IL-10主要通過與其受體結(jié)合進(jìn)而激活JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)作用:既可通過抑制單核-巨噬細(xì)胞激活和增殖來下調(diào)炎癥反應(yīng),又能廣譜抑制單核-巨噬細(xì)胞炎癥介質(zhì)IL-1、IL-6、IL-8、TNF等的合成和表達(dá)[2-4]。IL-10在預(yù)防炎癥和自身免疫性疾病中起著至關(guān)重要的作用。

    2 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)概述

    NAFLD是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷,疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。NAFLD已成為全球慢性肝病的常見病之一[5]。我國的一項(xiàng)2008年—2018年薈萃分析[6]顯示全國NAFLD患病率為29.2%,由于糖尿病和肥胖癥的流行,NAFLD的患病率在我國迅速增加?;谀壳暗难芯?,NAFLD既定的危險(xiǎn)因素包括肥胖、2型糖尿病(type 2 diabe

    tes mellitus,T2DM)、高甘油三酯血癥、代謝綜合征??梢娠L(fēng)險(xiǎn)因素包括甲狀腺功能減退、垂體功能減退、性腺功能減退、阻塞性睡眠呼吸暫停癥、多囊卵巢綜合征、全胃腸外營養(yǎng)、過量果糖攝入、快速減肥及PNPLA3和TM6SF2基因等[7]?!岸嘀卮驌簟睂W(xué)說可以解釋部分NAFLD的發(fā)病機(jī)制[8],即IR、脂肪因子失衡、飲食因素、腸道微生物群等多重因素共同作用于遺傳易感者以誘發(fā)NAFLD[9-11],其中飲食、腸道微生物群和遺傳背景之間的相互作用在NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展中尤為重要[12]。此外,慢性心理應(yīng)激、免疫功能紊亂等也在NAFLD的發(fā)病中起到一定的作用。

    3 IL-10與NAFLD

    3.1 IL-10參與NAFLD發(fā)病的保護(hù) 越來越多的證據(jù)表明,肝臟慢性低度炎癥在肥胖、NAFLD和其他代謝相關(guān)疾病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。近年來,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-10在NAFLD中發(fā)揮重要作用,秦月花等[13]的研究發(fā)現(xiàn)NAFLD大鼠較正常大鼠IL-10 mRNA表達(dá)減弱,多項(xiàng)研究[14-15]顯示血清IL-10水平與大鼠肝臟脂肪變性和炎癥程度呈負(fù)相關(guān),IL-10的循環(huán)低水平可能是NAFLD發(fā)病的重要機(jī)制之一。筆者團(tuán)隊(duì)前期研究[16]發(fā)現(xiàn),NAFLD大鼠血清中IL-28B水平低于正常SD大鼠且存在顯著性差異,由此推測IL-28B可能與IL-10有相同的延緩NAFLD進(jìn)展的作用。同時(shí),NAFLD進(jìn)展過程中還伴有促炎細(xì)胞因子的高表達(dá),炎癥反應(yīng)期間,各種類型細(xì)胞會(huì)大量產(chǎn)生細(xì)胞因子,細(xì)胞因子的平衡決定了免疫反應(yīng)的結(jié)果,IL在慢性肝病中同時(shí)具有促炎和抗炎功能,一些IL甚至兩者兼有,這取決于炎癥刺激、產(chǎn)生和反應(yīng)的細(xì)胞類型,IL-10是在慢性肝損傷和纖維化過程中具有組織保護(hù)功能的原型抗炎IL[17]。

    IL-10在NAFLD發(fā)病中的可能保護(hù)機(jī)制如下:(1)促進(jìn)肝細(xì)胞和肝臟脂質(zhì)代謝。一項(xiàng)關(guān)于脂質(zhì)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M1/M2極化對肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝影響的研究[18]顯示,飽和脂肪酸處理的肝細(xì)胞內(nèi)沉積大量脂滴,多不飽和脂肪酸處理的肝細(xì)胞內(nèi)沉積少量脂滴,多不飽和脂肪酸通過上調(diào)M2型巨噬細(xì)胞比例,增加抗炎因子Mrc2和IL-10的表達(dá),促進(jìn)肝細(xì)胞和肝臟脂質(zhì)代謝。且有研究[19]證實(shí)IL-10可增加Kupffer細(xì)胞的膽固醇吞噬功能,降低肝臟膽固醇和甘油三酯,從而延緩NAFLD的進(jìn)展。(2)抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,降低肝臟IR。在糖尿病合并NAFLD的小鼠模型中,內(nèi)源性IL-10抑制5天后,使用IL-10抗體,觀察到炎癥標(biāo)志物TNFα、IL-6、IL-1β和F4/80的肝臟表達(dá)增加,同時(shí)通過胰島素受體/IRS1-IRS2/PI3激酶/Akt/FOXO1信號(hào)通路的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損,以及參與糖異生和脂質(zhì)合成的肝臟信號(hào)蛋白的激活[20]。因此,IL-10可能通過抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和降低肝臟IR來延緩NAFLD的進(jìn)展。此外,多項(xiàng)研究表明低水平IL-10可導(dǎo)致T2DM慢性炎癥[21]。(3)抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)的激活和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞聚集。Breuer等[22]研究顯示,肥胖合并高脂血癥的NASH小鼠肝臟中CD8+T淋巴細(xì)胞表達(dá)IL-10,CD8+T淋巴細(xì)胞缺失可導(dǎo)致肝臟炎癥、HSC激活和巨噬細(xì)胞聚集減少,由此推斷CD8+T淋巴細(xì)胞可能通過表達(dá)IL-10抑制HSC的激活和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞聚集來減輕肝臟炎癥。在NAFLD發(fā)病的不同階段,IL-10所起到抗炎保護(hù)作用機(jī)制可能并不相同,筆者團(tuán)隊(duì)目前正在開展NAFLD發(fā)病的不同階段及NAFLD逆轉(zhuǎn)階段肝臟IL-10和脾臟IL-10的表達(dá)情況的研究,希望為進(jìn)一步闡明IL-10在NAFLD發(fā)病中的完整作用機(jī)制提供參考依據(jù)。

    3.2 血清IL-10水平可反映NAFLD患者肝臟病變程度 新近研究[23-27]證據(jù)表明,在肥胖的NAFLD患者、NAFLD合并T2DM患者及肥胖兒童中,隨著NAFLD的嚴(yán)重程度增加,全身促炎細(xì)胞因子TNFα、MCP-1、IL-17A、IL-6、IL-12水平升高,抗炎細(xì)胞因子IL-10水平降低,且IL-10水平與NAFLD患者脂肪肝嚴(yán)重程度、BMI、HOMA-IR、血清FINS等水平呈負(fù)相關(guān),促炎細(xì)胞因子的水平與NAFLD患者脂肪肝嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Vonghia等[28]研究證實(shí),細(xì)胞因子狀態(tài)與NAFLD肥胖患者的代謝、組織學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)特征紊亂有關(guān),巨噬細(xì)胞M1/M2比率的增加和IL-10/IL-17比率的降低在這一過程中起著關(guān)鍵作用。此外,IL-1、IL-6、IL-10、IL-17、IL-22、IL-35和IL-37等都通過調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路參與多種肝臟疾病的進(jìn)展和控制[29]。細(xì)胞因子作為機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)的相關(guān)標(biāo)志物,其在NAFLD、IR與T2DM的相互關(guān)系中發(fā)揮著橋梁作用,促炎因子分泌增多,抗炎因子分泌減少,影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo),促進(jìn)IR形成,造成線粒體功能障礙,誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),HSC激活,從而產(chǎn)生肝細(xì)胞的炎癥、壞死[30]。因此,促炎因子與抗炎因子水平可反映NAFLD肝臟病變程度以及T2DM患者中是否合并NAFLD,這具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。既往的臨床研究大多是回顧性的,需要進(jìn)行進(jìn)一步前瞻性的研究,以闡明促炎因子與抗炎因子在NAFLD發(fā)展中的作用,并將其量化便于臨床應(yīng)用。

    4 通過IL-10介導(dǎo)的抗炎作用與NAFLD治療前景

    4.1 IL-10介導(dǎo)的血紅素加氧酶-1(HO-1)誘導(dǎo)的抗炎機(jī)制與NAFLD的治療 HO-1是一種胞內(nèi)酶,在體內(nèi)降解血紅素并抑制免疫反應(yīng)和炎癥。最近研究表明,IL-10介導(dǎo)的HO-1誘導(dǎo)的抗炎機(jī)制在NAFLD的發(fā)病中起保護(hù)作用。Chauveau等[31]的研究證實(shí)HO-1阻斷DC成熟、抑制炎癥和同種異體免疫反應(yīng)、同時(shí)保留IL-10生成的能力。在最新的一項(xiàng)研究高濃度氫飲用水[即富氫水(HRW)]對NAFLD小鼠的保護(hù)作用中,也證實(shí)了這一點(diǎn)。研究顯示HRW通過增加蛋白質(zhì)去乙酰化酶(Sirt1)、IL-10和HO-1的表達(dá),抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放、HSC的激活和脂肪酸的攝取,逆轉(zhuǎn)了已有肝纖維化標(biāo)本中的肝細(xì)胞脂肪酸氧化和脂肪生成以及肝臟炎癥和纖維化。機(jī)制上,分子氫誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞HO-1/IL-10軸通過調(diào)節(jié)STAT3磷酸化改善了NASH的發(fā)病,并且通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α/γ,以及隨后的下游靶基因,如乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和肉堿棕櫚酸轉(zhuǎn)移酶(Cpt1α),促進(jìn)脂肪酸β氧化,改善肝脂肪變性。研究[32]還指出HO-1和IL-10之間可能存在環(huán)路調(diào)節(jié)或互擾,分子氫通過上調(diào)HO-1表達(dá),促進(jìn)p38MARK磷酸化和IL-10的高表達(dá),IL-10與其受體結(jié)合刺激STAT3磷酸化進(jìn)而促進(jìn)HO-1表達(dá)(圖1)。同樣,在酒精性脂肪性肝病大鼠模型中也發(fā)現(xiàn)存在IL-10與HO-1構(gòu)成的抗炎機(jī)制[33]。Wan等[34]的研究證實(shí)PGC1α(PPARγ輔激活因子1α)通過增強(qiáng)IL-10介導(dǎo)的抗炎反應(yīng)減輕肝臟脂肪變性和IR。機(jī)制上,PGC1α結(jié)合并激活I(lǐng)L-10的啟動(dòng)子區(qū)域,促使IL-10 mRNA表達(dá)增加。靶向PGC1α/IL-10/HO-1軸治療可能是對抗NAFLD和其他代謝疾病的一種新策略。

    圖1 HRW對NAFLD的保護(hù)機(jī)制Figure 1 Protection mechanism of HRW against NAFLD

    4.2 其他物質(zhì)通過IL-10介導(dǎo)的抗炎作用與NAFLD的治療研究表明,許多物質(zhì)可通過IL-10介導(dǎo)的抗炎作用來延緩NAFLD的進(jìn)展。和厚樸酚可通過激活PPARγ使巨噬細(xì)胞分化為M2表型增加,增加肝臟中M2標(biāo)記基因(YM-1、IL-10、IL-4R、IL-13)的表達(dá),降低M1標(biāo)記基因(TNFα、MCP-1)的表達(dá),減輕氯飲食誘導(dǎo)的NASH,延緩NAFLD的進(jìn)展[35]。蘆薈素可通過激活Nrf2/HO-1途徑,顯著降低丙二醛、TNFα、IL-1β和IL-6的血清濃度,增強(qiáng)NASH小鼠的肝臟超氧化物歧化酶活性、谷胱甘肽和血清IL-10水平,起到預(yù)防和治療NASH的作用[36]。姜黃素可通過調(diào)節(jié)TLR4、TAK1和NF-κB/p65信號(hào)通路,使IL-10 mRNA表達(dá)增加,減輕肝臟炎癥反應(yīng)和肝纖維化,改善肝功能[37]。肌肽和α-硫辛酸可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)產(chǎn)生IL-10,降低肝細(xì)胞凋亡強(qiáng)度和NAFLD發(fā)病初期炎癥因子IL-17A和IL-1α水平,對肝脂肪變性起到保護(hù)作用[38]。α-亞麻酸可通過降低促炎因子水平和增加IL-10介導(dǎo)抗炎作用來減輕肝臟炎癥和促進(jìn)肝臟脂質(zhì)代謝[39]。和厚樸酚、蘆薈素、姜黃素、肌肽、α-硫辛酸及α-亞麻酸等可能是治療NAFLD的新方法。

    4.3 運(yùn)動(dòng)通過IL-10介導(dǎo)的抗炎作用改善NAFLD的炎癥狀態(tài) 運(yùn)動(dòng)(即使不減肥)已被證明可以改善NAFLD的脂肪變性評分和臨床參數(shù)[40]。一項(xiàng)研究[41]表明,運(yùn)動(dòng)可通過促進(jìn)骨骼肌分泌IL-10和IL-15來改善NAFLD的炎癥狀態(tài)。Diniz等[42]的研究證實(shí)有氧鍛煉可通過激活A(yù)MPK-PPARα/PPARγ信號(hào)傳導(dǎo),進(jìn)而增加抗炎因子的表達(dá),減輕肝臟大泡性脂肪變性和炎癥進(jìn)展,并改善肥胖小鼠的IR。

    4.4 通過IL-10介導(dǎo)的抗炎作用與NAFLD的臨床治療 目前對于單純的NAFLD臨床治療方面研究較少,多數(shù)的是關(guān)于NAFLD及其合并癥的研究。申甜等[43]的隨機(jī)對照研究顯示西格列汀干預(yù)可通過下調(diào)外周單個(gè)核細(xì)胞炎癥因子TNFα和IL-6的表達(dá),上調(diào)抗炎因子IL-10的表達(dá)減輕NAFLD合并T2DM患者外周組織炎癥反應(yīng)和對胰島素信號(hào)通路的影響。另一項(xiàng)隨機(jī)對照研究[44]顯示補(bǔ)充油酰乙醇酰胺治療和減肥干預(yù)可通過降低肥胖NAFLD患者NF-κB、IL-6的表達(dá),升高IL-10的表達(dá),改善患者的炎癥狀態(tài)和身體成分。在接受諾氟沙星治療的肝硬化患者中,同樣發(fā)現(xiàn)存在IL-10介導(dǎo)的HO-1誘導(dǎo)的抗炎機(jī)制[45]。目前尚無IL-10及其相關(guān)通路的靶向藥物用于治療NAFLD的臨床研究。隨著肥胖、T2DM人群的增加、各種新型無創(chuàng)檢查的應(yīng)用以及健康體檢的普及,NAFLD的檢出率將會(huì)大大增加,因此開展NAFLD新藥研究至關(guān)重要。

    5 小結(jié)與展望

    炎癥反應(yīng)過程中各種類型細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子,細(xì)胞因子的平衡決定了免疫反應(yīng)的結(jié)果。IL-10是公認(rèn)的抗炎細(xì)胞因子,在慢性肝損傷和纖維化過程中具有組織保護(hù)功能。IL-10及相關(guān)通路的靶向藥物是治療慢性肝病的重要治療靶點(diǎn)。目前指南推薦當(dāng)NAFLD合并肥胖癥、高血壓病、T2DM、血脂紊亂、痛風(fēng)等疾病時(shí),可適當(dāng)應(yīng)用減重、降壓、降脂、降糖等藥物,而這些藥物對患者并存的NASH特別是肝纖維化都無肯定療效[5]。目前急需可應(yīng)用于NASH的新藥,以避免NASH繼續(xù)進(jìn)展導(dǎo)致的失代償期肝硬化、HCC等終末期肝病和肝移植的增加。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:李瑞風(fēng)確定文章的框架,查閱文獻(xiàn),撰寫論文;宗廷妮參與修改論文;戴光榮負(fù)責(zé)擬定寫作思路,修稿并最后定稿。

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