GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡在非腫瘤疾病中的研究進展

譚駿嵐，殷淑婷，易 健，3，李 霞，覃 麗，4，戴愛國，3*

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.血管生物學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)湖南省高校重點實驗室，湖南 長沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，湖南 長沙 410007；4.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410208）

在生物體的生長和發(fā)育過程中，細胞死亡對于維持機體穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。細胞死亡可分為兩種類型：意外的細胞死亡和程序性細胞死亡（programmed cell death, PCD）。 細胞焦亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的PCD 形式，其特征是細胞質(zhì)膜孔形成、細胞水腫、膜破裂和炎癥因子的釋放，常見于嚴重感染后，也可發(fā)生在眾多慢性疾病中[1]。

細胞焦亡（pyroptosis）一詞源于希臘語中的“pyro”（發(fā)熱）和“ptosis”（下降）[2]，是一種不同于細胞凋亡和壞死性凋亡并受Gasdermin（GSDM）家族調(diào)控的炎癥性PCD，其主要特征是膜穿孔、細胞腫脹及細胞破裂[3]。 既往研究發(fā)現(xiàn)，Gasdermin D（GSDMD）是導(dǎo)致細胞焦亡的關(guān)鍵分子，其可被多種活化的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（cysteine-containing aspartate specific proteinase, Caspase） 特異性切割形成具有成孔活性的N 端結(jié)構(gòu)域。近年來，在細胞焦亡的研究領(lǐng)域取得了新的突破，揭示GSDM 家族的另一成員Gasdermin E（GSDME）引起焦亡的新機制。GSDME 主要通過被Caspase-3 的切割作用獲得成孔活性，參與多種慢性疾病的發(fā)生發(fā)展。 此外，通過藥物靶向調(diào)控Caspase-3/GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡途徑已在多種疾病模型中展現(xiàn)出較大的治療潛力，未來有望臨床轉(zhuǎn)化。本文旨在總結(jié)GSDME 介導(dǎo)的焦亡分子機制及其在非腫瘤疾病中的應(yīng)用研究進展，為臨床慢性疾病的防治提供新策略。

1 GSDME 參與細胞焦亡的機制

GSDM 基因家族成員主要包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME 和DFNB59，獨特的N 端結(jié)構(gòu)域是該家族介導(dǎo)細胞焦亡發(fā)生的關(guān)鍵[4]。

2015 年，Nature 雜志發(fā)表的研究論文揭示GSDMD 為執(zhí)行細胞焦亡的“劊子手”[5-6]。 此時，細胞焦亡發(fā)生途徑分為依賴Caspase-1 的經(jīng)典途徑和依賴Caspase-4/5/11 的非經(jīng)典途徑。 （1）依賴Caspase-1的經(jīng)典途徑：在損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）刺激下，炎癥小體（主要是NLRP3） 激活促進Caspase-1 的活化并對GSDMD 進行切割，產(chǎn)生N-GSDMD 片段，導(dǎo)致細胞膜孔形成，引起細胞破裂死亡及細胞內(nèi)容物如乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）、炎癥因子白介素1β（interleukin 1β, IL-1β）和白介素18（interleukin 18, IL-18）釋放，發(fā)揮促炎效應(yīng)；（2）依賴Caspase-4/5/11 的非經(jīng)典途徑： 該途徑不需要炎癥小體的活化，可由脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）直接激活Caspase-4/5/11 介導(dǎo)GSDMD 的切割，從而導(dǎo)致細胞焦亡的發(fā)生。

GSDME，又稱為耳聾常染色體顯性遺傳5（deafness autosomal dominant 5, DFNA5），于1998 年被首次研究發(fā)現(xiàn)[7]。 GSDME 的表達具有組織及細胞特異性。在小鼠中，GSDME 在耳蝸、胸腺、結(jié)腸、肺、腦、脾臟和小腸中表達，但在乳房、胃系統(tǒng)中不表達[8]。2017 年，ROGERS 等[9]和WANG 等[10]發(fā)現(xiàn)Caspase-3可特異性切割GSDME，從而介導(dǎo)細胞焦亡的發(fā)生，拉開了GSDME 介導(dǎo)細胞焦亡在疾病發(fā)生發(fā)展過程中作用機制研究的帷幕。 此外，在GSDME 介導(dǎo)的焦亡途徑中，死亡受體或線粒體通路激活Caspase-3并將GSDME 切割為N-GSDME，引起細胞膜穿孔和細胞焦亡。 此外，N-GSDME 的產(chǎn)生引起細胞膜的滲透性增加，導(dǎo)致細胞色素C 的釋放和Caspase-3介導(dǎo)的細胞凋亡，形成一個正反饋回路[11]。

2 GSDME 通過介導(dǎo)細胞焦亡影響非腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展

目前，GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡在腫瘤中的相關(guān)研究已較為深入[12]，近年來，其在非腫瘤疾病中的研究也已全面鋪開并取得了一定成果。

2.1 感染

2.1.1 細菌感染 肺炎鏈球菌性肺炎是最常見的細菌性肺炎，常可引發(fā)機體強烈的炎癥反應(yīng)。一般的抗感染及對癥支持治療通常可緩解疾病，但感染未得到有效控制會造成膿毒血癥，危及患者的生命。研究發(fā)現(xiàn)，在肺炎鏈球菌肺炎小鼠模型及體外經(jīng)肺炎鏈球菌感染的肺泡巨噬細胞中，GSDMD 及GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡均被明顯激活，而IL-6 可通過抑制GSDME 和GSDMD 介導(dǎo)的細胞焦亡來預(yù)防肺巨噬細胞消耗和肺損傷[13]。

2.1.2 病毒感染 2013 年，H7N9 病毒造成1568 人感染，其中616 人死亡，大多數(shù)H7N9 患者出現(xiàn)嚴重肺炎和急性呼吸窘迫綜合征[14]。WAN 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，H7N9 病毒可以在富含GSDME 的肺泡上皮細胞中激活Caspase-3 介導(dǎo)的細胞凋亡，并將其轉(zhuǎn)換為細胞焦亡。 相比野生型（wild type, WT）H7N9 病毒感染的小鼠，Gsdme-/-小鼠血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）等炎癥因子水平明顯下降， 且肺部損傷明顯減輕[15]。 腸道病毒71（en terovirus 71, EV71）是引起5 歲以下兒童手足口病的主要病原體，并且會導(dǎo)致一些患者產(chǎn)生嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[16]。 DONG 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，EV71 能誘導(dǎo)HeLa 和SK-N-SH 細胞發(fā)生Caspase-3/GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡。 在體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)，相比較WT 小鼠，Gsdme-/-小鼠在EV71 感染期間出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的時間更晚且存活時間更長[17]。 ORZALLI 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，單純皰疹病毒1（herpes simplex virus 1, HSV-1） 和水泡性口炎病毒 （vesicular stomatitis virus,VSV） 感染可引起B(yǎng) 細胞淋巴瘤2 （B cell lymphoma-2, Bcl-2） 家族成員髓細胞白血病1（myeloid cell leukemia 1, MCL-1）耗竭和Bcl-xL 失活，造成線粒體損傷， 并誘導(dǎo)人類角質(zhì)形成細胞Caspase-3/GSDME 依賴性焦亡。

2.2 自身免疫性疾病

2.2.1 類風濕關(guān)節(jié)炎 類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種自身免疫性疾病，其特征是持續(xù)性滑膜炎、全身性炎癥、軟骨損傷和骨侵蝕，最終導(dǎo)致殘疾和生活質(zhì)量下降[19]。 滑膜中成纖維細胞樣滑膜細胞（fibroblast-like synovial cells, FLSs）的異常激活是滑膜炎癥和關(guān)節(jié)損傷的初始事件，可顯著加重RA 的進展[20]。 在LPS 刺激的滑膜成纖維細胞RSC-364 細胞所構(gòu)建的滑膜炎細胞模型中，YANG 等[21]研究 發(fā) 現(xiàn)，LPS 可 通 過NLRP3/Caspase-1/GSDMD 和Caspase-3/GSDME 兩條信號通路誘導(dǎo)滑膜成纖維細胞的焦亡。 在體外原代培養(yǎng)RA 患者滑膜成纖維細胞中，同樣發(fā)現(xiàn)GSDME-N 的高表達，而使用siRNA敲低GSDME 后可顯著抑制TNF-α+缺氧誘導(dǎo)的RA-FLSs 焦亡，并抑制RA-FLSs 的增殖、遷移及侵襲[22]。研究發(fā)現(xiàn)，相比較骨關(guān)節(jié)炎患者，RA 患者滑膜組織中活化的Caspase-3 及GSDME-N 表達明顯升高，并且GSDME-N 的表達與RA 疾病活動呈正相關(guān)[23]。進一步體外研究發(fā)現(xiàn)，RA 滑膜巨噬細胞和循環(huán)單核細胞顯示出活化的Caspase-3 和GSDME 的高表達，并且TNF 可誘導(dǎo)Caspase-3/GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡。 在一項體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)，相比較野生型膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis, CIA）小鼠，患有CIA 的Gsdme-/-小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率降低且滑膜炎明顯減輕[23]。 因此，GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡與RA 的發(fā)病機制密切相關(guān)，靶向GSDME 可能是RA的潛在治療方法。

2.2.2 炎性腸病 炎性腸?。╥nflammatory bowel disease, IBD）主要包括克羅恩?。–rohn's disease,CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC），是胃腸道異常炎癥性疾病，與機體免疫系統(tǒng)失衡密切相關(guān)[24]。 腸道黏膜異常和過度炎癥反應(yīng)是IBD 的特征性病理改變，也是其病情遷延不愈的重要因素。細胞焦亡促進炎癥，因而在IBD 中發(fā)揮重要作用。 臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者血清中CD147 高表達，并通過激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）促進GSDMD 和GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡，從而導(dǎo)致促炎因子IL-1β 和IL-18 的分泌明顯增加，加重炎癥損傷[25]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，CD 患者結(jié)腸黏膜中GSDME 的表達明顯升高，并且處于活動期的CD 患者結(jié)腸黏膜中有著更高水平的GSDMENT，并伴有Caspase-8 和Caspase-3 的激活[26]。 與此一致，在2,4,6-三硝基苯磺酸（2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid, TNBS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，Gsdme-/-小鼠相比WT 小鼠的結(jié)腸黏膜炎癥明顯減輕。從機制上來說，TNBS 可誘導(dǎo)腸上皮細胞發(fā)生Caspase-8/Caspase-3/GSDME 依賴性焦亡，導(dǎo)致促炎因子如（IL-1β、TNF-α 等）分泌增加，從而加重腸道黏膜炎癥[26]。

2.3 腎臟疾病

2.3.1 糖尿病腎病 糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy, DN）是糖尿病最為常見的并發(fā)癥，其中過度的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等是DN 的主要病理特征[27]。高葡萄糖條件下能誘導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細胞和足細胞、腎小管上皮細胞、腎小球系膜細胞發(fā)生焦亡，從而導(dǎo)致這些維持腎臟正常功能的細胞發(fā)生炎性損傷和變性，促進DN 的發(fā)生發(fā)展[28]。 近年來，GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡在DN 的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。 Z-DEVD-FMK 是一種Caspase-3 抑制劑，WEN 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，Z-DEVD-FMK 可通過調(diào)節(jié)GSDME 的切割，從而改善糖尿病小鼠的蛋白尿、腎功能、腎小管間質(zhì)纖維化。 在體外使用高葡萄糖條件培養(yǎng)的HK-2 細胞中發(fā)現(xiàn)，LDH 的釋放、GSDME 和GSDME-N 蛋白表達明顯升高。 反之，使用shRNA 質(zhì)粒載體敲除GSDME 可明顯減輕高糖誘導(dǎo)的HK-2 焦亡，并抑制膠原蛋白1 和纖連蛋白的表達[29]。 因此，靶向GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡可為臨床DN 的治療提供新思路。

2.3.2 急性腎損傷 急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是一種常見的臨床并發(fā)癥，其特點是腎功能迅速下降。 AKI 是化療藥物的主要毒副作用。SHEN 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物（順鉑或多柔比星）通過ROS/JNK/Caspase/GSDME 信號通路誘導(dǎo)腎小管上皮細胞焦亡。 他們還探究了GSDME 在接受順鉑治療的小鼠腎細胞焦亡和順鉑誘導(dǎo)的AKI 發(fā)病機制中的作用，結(jié)果表明，Gsdme-/-小鼠的腎損傷及炎癥明顯減輕[30]。 研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-3 的抑制阻止了GSDME 裂解為N-GSDME，改善了順鉑誘導(dǎo)的細胞焦亡和腎功能障礙[31]。 因此，針對GSDME 信號傳導(dǎo)的治療可能會減少藥物誘導(dǎo)的腎毒性。

2.3.3 腎纖維化 腎纖維化由腎小管細胞死亡和炎癥驅(qū)動，可導(dǎo)致各種慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease, CKD）中的腎功能障礙。 CHUNG 等[32]研究證實，在單側(cè)輸尿管梗阻（unilateral ureteral ligation,UUO）小鼠模型中，細胞焦亡促進腎間質(zhì)纖維化。 這種參與可能與炎癥有關(guān)，但機制仍然未知。LI 等[33]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α/Caspase-3/GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡是導(dǎo)致輸尿管梗阻后引起繼發(fā)腎纖維化、炎癥及腎積水的關(guān)鍵。而抑制Caspase-3 或GSDME 可顯著減輕UUO 小鼠的腎纖維化及腎小管損傷[33]。 WU 等[34]同樣發(fā)現(xiàn)，GSDME 的激活介導(dǎo)的細胞焦亡可能通過促進CKD 中的炎癥反應(yīng)來加重腎纖維化和腎功能障礙。

2.4 心血管疾病

GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中同樣發(fā)揮重要作用。 組蛋白脫乙酰酶11（histone deacetylase 11, HDAC11）在高脂飲食誘導(dǎo)的ApoE-/-動脈粥樣硬化小鼠的主動脈中高表達[35]，并廣泛參與炎癥。YAO 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，HDAC11 可能通過調(diào)節(jié)ERG 乙?；せ頝LRP3/Caspase-1/GSDMD 和Caspase-3/GSDME 信號通路來介導(dǎo)人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞焦亡，從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。 心臟毒性是化療藥物多柔比星的主要毒副作用，ZHENG 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，多柔比星可通過Bnip3/Caspase-3/GSDME 途徑誘導(dǎo)心肌細胞焦亡。

3 靶向Caspase-3/GSDME 治療非腫瘤疾病

3.1 化學(xué)合成藥物

作為Caspase-3/GSDME 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵執(zhí)行者，Caspase-3 在GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡中發(fā)揮重要作用。 目前，已經(jīng)開發(fā)了幾種Caspase-3 抑制劑，在多種非腫瘤疾病模型中展現(xiàn)出較好的治療效果。Z-DEVD-FMK 是一種Caspase-3 抑制劑，通過抑制Caspase-3 介導(dǎo)的GSDME 切割從而對細胞焦亡產(chǎn)生抑制作用，并在腎纖維化及糖尿病腎病中展現(xiàn)出良好的治療效果[29，34]。 但也有研究發(fā)現(xiàn)，Z-DEVDFMK 的特異性較差，對其他半胱天冬酶，例如Caspase-2、Caspase-7、Caspase-8 和Caspase-10 似乎都存在抑制作用[38]。Ac-DEVD-CHO 是基于肽DEVD的Caspase-3 抑制劑，具有較強的特異性，能顯著抑制TNF-α 誘導(dǎo)的人牙齦上皮細胞焦亡[39]。 但在體內(nèi)的細胞活性和穩(wěn)定性較差是Ac-DEVD-CHO 最大的缺點[40]。 最近，CAO 研究團隊開發(fā)了一種新型GSDME衍生的Caspase-3 抑制劑Ac-DMPD-CMK/Ac-DMLDCMK，并發(fā)現(xiàn)其能顯著降低膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的急性肝衰竭小鼠中ALT/AST 水平和LDH 釋放，減輕肝細胞損傷，且其效果明顯優(yōu)于Z-DEVD-FMK[41]。此外，最近發(fā)現(xiàn)一種JNK 抑制劑SP600125 能抑制GSDME介導(dǎo)的細胞焦亡，并有效地改善狼瘡性腎炎小鼠的疾病活動程度[42]。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，SP600125 能顯著抑制狼瘡患者血清誘導(dǎo)HK-2 細胞中GSDME 的表達及細胞焦亡[42]?？傮w而言，這些研究均具有一定的局限性，缺乏強有力的臨床研究來證實其藥物的真實有效性。

3.2 中藥

天然藥用植物是新藥開發(fā)的重要來源。 中藥槐耳是一種藥用真菌，首次記載于葛洪的《肘后備急方》中，具有顯著的抗炎活性。研究發(fā)現(xiàn)，中藥槐耳含藥血清可通過抑制GSDME 的表達來抑制OX7 抗體所誘導(dǎo)的腎系膜細胞焦亡[43]。 白藜蘆醇是一種多酚類物質(zhì)，多種中藥如虎杖、決明子含有此成分，具有顯著抗炎、抗氧化活性。 王琳等[44]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過抑制Caspase-3/GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡，來減輕高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細胞損傷。 此外，丹參的主要活性成分丹參酮能抑制膿毒癥大鼠心肌組織中GSDME、Caspase-3 蛋白的表達，降低血清IL-1β、IL-18、TNF-α 等炎癥因子表達，從而改善膿毒癥大鼠心臟功能，減輕心肌損傷[45]。

除了單味中藥及中藥活性成分，中藥復(fù)方同樣對GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡具有顯著的調(diào)控作用。劉鳴昊等[46]研究發(fā)現(xiàn)，化痰祛濕方可通過抑制GSDMEN表達明顯改善LPS 誘導(dǎo)的巨噬細胞焦亡。 經(jīng)典名方小半夏湯，臨床常用于治療嘔吐之證，療效極佳。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，小半夏湯能抑制化療性異食癖模型大鼠胃竇Caspase-3、GSDME、GSDME-N 蛋白的表達，降低大鼠血清IL-1β、IL-18 水平，從而減少化療所導(dǎo)致的大鼠胃竇組織細胞焦亡，改善化療性惡心嘔吐[47]。 這一研究為小半夏湯止嘔的療效提供了充分的科學(xué)解釋，也為其臨床的應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

4 結(jié)語與展望

近年來，GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡一直備受關(guān)注，但相關(guān)研究仍然有限。 總的來說，關(guān)于GSDME作為細胞焦亡的關(guān)鍵效應(yīng)子的報道進一步提高了對GSDM 家族作為細胞死亡重要執(zhí)行者的理解。 通過對文獻的系統(tǒng)研究，不難發(fā)現(xiàn)：（1）GSDME可作為一種潛在生物標志物，能反應(yīng)疾病的嚴重程度。如在類風濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織中GSDME-N 的表達水平與疾病活動度呈正相關(guān)。 與此一致，在克羅恩病患者結(jié)腸黏膜中GSDME 的表達明顯升高， 并且處于活動期的患者結(jié)腸黏膜中有著更高水平的GSDME-N。（2）GSDME 也是眾多非腫瘤疾病的防治靶點。 一些細菌及病毒感染可特異性地誘導(dǎo)GSDME介導(dǎo)的細胞焦亡，釋放炎癥因子，引起細胞因子風暴從而導(dǎo)致多器官功能損害。 而在小鼠模型中特異性敲除GSDME 后，小鼠因病毒或細菌感染所引起的病理改變明顯減輕。 此外，在DN、腎纖維化、肝衰竭等疾病中，同樣發(fā)現(xiàn)GSDME 的表達明顯升高，通過使用Caspase-3/GSDME 途徑的特異性抑制藥物（如Z-DEVD-FMK、Ac-DEVD-CHO 等）或其他的工具藥，能顯著改善動物模型中疾病的病理改變。 但這些藥物的相關(guān)研究僅限于動物及細胞模型，缺乏強有力的臨床試驗來提供更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，目前存在的針對Caspase-3/GSDME 途徑的抑制藥物或多或少存在特異性低、體內(nèi)的細胞活性和穩(wěn)定性較差等缺點。 這需要藥物化學(xué)、藥理學(xué)等科研工作者展開深入研究，對現(xiàn)有藥物進行結(jié)構(gòu)修飾亦或開發(fā)出新的更為有效的Caspase-3 和GSDME抑制劑，以便未來的臨床轉(zhuǎn)化。 更為重要的是，天然藥用植物是新藥開發(fā)的重要來源，我國擁有豐富的中藥資源，從中草藥中開發(fā)出有效的針對GSDME 抑制劑具有較好的可行性。 目前，一些中藥活性成分似乎可通過誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。 而在非腫瘤疾病中，一些單味中藥和中藥單體如槐耳、丹參酮、白藜蘆醇就初步展示了對GSDME 的抑制活性，但仍需進一步深入研究。 此外，中藥復(fù)方如小半夏湯等也展現(xiàn)了對GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡的調(diào)控作用，因而未來從中醫(yī)藥中開發(fā)靶向GSDME 藥物具有良好的應(yīng)用前景。GSDME 介導(dǎo)的細胞焦亡與眾多非腫瘤疾病關(guān)系密切，或許未來GSDME 可作為一些疾病，特別是自身免疫及炎癥性疾病的治療及預(yù)后的新靶點，為這些難治性疾病帶來新希望。