金天格膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效與安全性Meta 分析

黃益桃，張 志，熊 輝*

（湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis, KOA）為臨床常見的慢性筋骨疾病之一，該病相關(guān)的病理改變主要涉及關(guān)節(jié)軟骨面的退變破壞、骨質(zhì)增生及滑膜炎癥，進而致使膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)疼痛、腫脹、活動受限等癥狀，嚴重降低患者的生活質(zhì)量[1-2]。 隨著全球社會老齡化的發(fā)展，KOA 發(fā)病率在全球各國均逐年上升，我國中老年人KOA 的發(fā)生率已高達8.5%，女性發(fā)病率高于男性，且發(fā)病率仍逐年上升[3]。

大部分KOA 患者就醫(yī)的首要癥狀為關(guān)節(jié)疼痛，因此，對于KOA 的治療方向重點集中在緩解患者疼痛癥狀和保護關(guān)節(jié)軟骨[4-5]；治療KOA 的主要方法包括關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸、間質(zhì)干細胞、皮質(zhì)類固醇等和功能鍛煉，以及晚期的手術(shù)治療[6]。 西藥的治療療效客觀，但是作用局限，且不良反應較多[7-8]。 隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的不斷深入發(fā)展，中成藥成為中醫(yī)藥中不可或缺的組成部分[9]。 金天格膠囊為現(xiàn)代科技采用非保護動物骨骼代替虎骨研發(fā)的中藥制劑，在臨床上用于治療骨關(guān)節(jié)炎、老年及絕經(jīng)后導致的骨質(zhì)疏松、強直性脊柱炎等骨病，具有活血壯骨、祛風止痛的作用[10-12]；已有多項隨機對照試驗研究將金天格膠囊與KOA 的常規(guī)治療相對比，結(jié)果證實，金天格膠囊在KOA 的治療中有效并且安全[13]。因此，本次研究擬采用Meta 分析的方法對金天格膠囊治療KOA 的有效性及其安全性進行評價，以期為金天格膠囊在臨床中的運用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象 根據(jù)相關(guān)指南或共識診斷為KOA 患者，對性別，種族等無限制。

1.1.2 研究類型 使用金天格膠囊用于KOA 治療的隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）。

1.1.3 干預措施 實驗組干預措施為包含金天格膠囊的治療措施；對照組僅為常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標 視覺模擬評分法（visual analogue scale, VAS）[14]、西安大略麥克馬斯特大學骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index, WOMAC）[15]、奎森功能演算指數(shù)（Lequesne）[16]評分、總體有效率和不良反應發(fā)生率。

1.2 排除標準

（1）重復發(fā)表的文獻；（2）動物實驗類文獻；（3）會議記錄、學位論文；（4）非中英文文獻；（5）缺乏完整數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 文獻檢索策略

兩位研究人員在中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library中系統(tǒng)地進行檢索。 檢索時限為以上六大數(shù)據(jù)庫建庫至2022 年1 月1 日。 以“金天格”“膝骨關(guān)節(jié)炎”“隨機”“膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”“膝關(guān)節(jié)退行性病變”“knee osteoarthritis”“osteoarthritis of knee”“Jintiange Capsule” “Jintiange Jiaonang” “randomized controlled trial”等檢索詞單獨或組合使用檢索。 在此過程中，兩位研究人員出現(xiàn)意見不一致，則由第3位研究人員做出決定。

1.4 文獻篩選與質(zhì)量評分

文獻檢索先由2 名專業(yè)研究人員獨立完成，通過閱讀所查文獻的標題、摘要及正文進行初步篩查，排除部分不符合納入標準的文獻，然后根據(jù)本研究所制訂的排除標準對剩余文獻再次進行篩選，最終將這2 名專業(yè)研究者的篩查結(jié)果交叉對比，確定最終納入本次研究的文獻，由第3 位研究者負責協(xié)助判斷是否納入存在分歧的文章。同時，兩位研究人員從研究中提取相關(guān)數(shù)據(jù)和特征，包括研究人員、發(fā)表年份、樣本量、患者平均年齡、干預措施、對照措施和結(jié)果指標。 改良后的Jadad 量表[17]將從8 個方面對本次文獻質(zhì)量進行評價，評價標準包含以下幾個方面：隨機方法、隨機方案隱藏、盲法、樣本量估算方法等（總分為7 分，≤3 分的研究將被判定為低質(zhì)量，反之則判定為高質(zhì)量研究）。

1.5 統(tǒng)計學分析

本次研究以結(jié)局指標的類別不同，用RevMan 5.3軟件使用比值比（odds ratio, OR）、均數(shù)差（mean difference, MD）不同方法對摘錄的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。 指數(shù)I2用于判斷納入研究的異質(zhì)性大小[18]，I2≤50%提示研究間異質(zhì)性程度低，數(shù)據(jù)的合并分析將采用固定效應模型；反之則選用隨機效應模型。漏斗圖和Begg's 檢驗用于評估是否存在潛在的發(fā)表偏倚[19]。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初次檢索出的文獻共113 篇，去重后剩余44 篇，通過對44 篇文獻進行標題、摘要的閱讀，排除綜述、非人類在體試驗、會議記錄、研究結(jié)論數(shù)據(jù)不一致等文獻后，剩余26 篇，閱讀全文后，最終納入22 篇，均為中文文獻。 詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

納入的22 項研究[20-41]均來源于中文數(shù)據(jù)庫，實驗組共納入患者1095 例，對照組1079 例。 其中10項研究[20-29]的實驗組干預措施為單獨服用金天格膠囊治療，12 項研究[30-41]實驗組的干預措施為金天格膠囊聯(lián)合其他常規(guī)西藥治療。 納入研究詳細基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

納入的22 項研究中8 項RCT[22，24，28，31-32，34，37，40]提及借助隨機數(shù)表法對患者進行分配組別，1 項研究[20]采用計算機隨機法，1 項研究[35]采用隨機抽簽法，1項研究[30]采用摸球隨機法，1 項研究[19]采用信封隱藏分配法；所有研究文中均未明確提及是否存在盲法的實施。 2 項研究[30,38]報道了病例的脫落。 詳細文獻質(zhì)量評價見表2。

表2 隨機對照試驗改良Jadad 評分表

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 總體有效率 納入研究中共13 項研究[20-23,27-28,30-32,35-36,39-40]報道了總體有效率。 Meta 分析檢測異質(zhì)性結(jié)果：同質(zhì)性好（P>0.05，I2=34%）。固定效應模型分析結(jié)果：實驗組總體有效率優(yōu)于對照組[OR=5.34，95%CI（4.00，7.12），Z=11.37，P<0.01]。 詳見圖2。

圖2 治療后總體有效率Meta 分析

2.4.2 治療后VAS 評分 納入文獻中共7 項研究[20,24,29,31,33,37-38]報道了治療后的VAS 評分。 Meta 分析檢測異質(zhì)性結(jié)果：異質(zhì)性較大（P＜0.01，I2=90%）。 隨機效應模型分析結(jié)果： 實驗組和對照組治療均能夠降低患者VAS 評分，實驗組優(yōu)于對照組[OR=-0.79，95%CI（-1.26，-0.32），Z=3.32，P<0.01]。 詳見圖3。

圖3 治療后VAS 評分Meta 分析

2.4.3 治療后WOMAC 評分 納入文獻共7 項研究[24-26,28,32,39-40]報道了治療后WOMAC 評分。檢測異質(zhì)性結(jié)果：異質(zhì)性較大（P＜0.01，I2=99%）。 隨機效應模型分析結(jié)果：實驗組和對照組降低KOA 患者短期內(nèi)WOMAC 評分的療效相似，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-7.85，95%CI（-16.77，1.08），Z=1.72，P>0.05]。 詳見圖4。

圖4 治療后WOMAC 評分Meta 分析

2.4.4 治療后Lequesne 評分 納入文獻共5 項研

究[22,25,30,33,41]報道了治療后1 個月Lequesne 評分。 檢測異質(zhì)性結(jié)果：異質(zhì)性較大（P＜0.01，I2=86%）。 隨機效應模型分析結(jié)果：實驗組能夠降低KOA 患者短期內(nèi)Lequesne 評分，優(yōu)于對照組[MD=-1.33，95%CI（-2.55，-0.10），Z=2.13，P<0.05]。 詳見圖5。

圖5 治療后Lequesne 評分Meta 分析

2.4.5 安全性及亞組分析 納入的文獻共10 項研究[22，25，28，31-34，37，39，41]。檢測異質(zhì)性結(jié)果：異質(zhì)性較?。≒>0.05，I2=4%）。固定效應模型分析結(jié)果：實驗組與對照組之間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.65，95%CI（0.42，1.00），Z=1.95，P=0.05]。

對不良反應發(fā)生率進行亞組分析，根據(jù)實驗組是否聯(lián)合西藥治療進行分組。 Meta 分析結(jié)果：單獨使用金天格膠囊，同質(zhì)性好（P>0.05，I2=0%）。故采用固定效應模型，結(jié)果：實驗組對比實驗組產(chǎn)生不良反應發(fā)生率低[MD=0.23，95%CI（0.08，0.61），Z=2.95，P<0.01]。聯(lián)合對照組使用，同質(zhì)性好（P>0.05，I2=0%），故采用固定效應模型，結(jié)果：實驗組與對照組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.91，95%CI（0.55，1.50），Z=0.38，P>0.05]。 從亞組分析與整體的Meta 分析來考慮，單獨使用金天格膠囊不良反應發(fā)生率低于常規(guī)西藥，而聯(lián)合西藥使用時，不良反應發(fā)生率增加，增加不良反應發(fā)生率的因素可能與常規(guī)的西藥如非甾體抗炎藥等治療有關(guān)。 詳見圖6。

圖6 治療后不良反應發(fā)生率Meta 分析

2.4.6 敏感性分析 治療1 個月后，對VAS、WOMAC、Lequesne 評分的Meta 分析中各項研究逐一篩查，進行敏感性分析，研究結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示本次Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.4.7 發(fā)表偏倚 對包含總體有效率的13 項研究[19-22,26-27,29-31,34-35,38-39]繪漏斗圖，推測有無發(fā)表偏倚，盡管總體有效率的漏斗圖呈不對稱分布，但Begg's 檢驗顯示沒有潛在的發(fā)表偏差（P=0.250 3）。 詳見圖7。

圖7 治療后總體有效率漏斗圖

3 討論

在中醫(yī)學中，KOA 歸屬于“痹癥”之“膝痹”范疇。 中醫(yī)學認為，其病理病機是由于肝腎虧虛，伴風寒濕等外邪侵襲，或因跌撲損致氣滯血瘀，邪氣結(jié)聚[42-43]。虎骨作為名貴的動物藥材在骨傷科歷史洪流中占據(jù)著重要地位?！侗静菥V目·獸部》曰：“虎骨……追風定痛健骨，止久痢脫肛，獸骨鯁咽?！彪S著虎成為國家重點保護動物，虎骨成為中藥材中的“禁品”[44-45]。 金天格膠囊為現(xiàn)代科技采用非保護動物骨骼代替虎骨研發(fā)的中藥制劑，研究表明金天格膠囊能夠強筋健骨，同時具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛、促進骨生長及減緩軟骨退變的等作用[46]。

本項研究共納入22 項研究，其中實驗組單獨使用金天格膠囊10 篇，聯(lián)合常規(guī)西藥等方法的研究12篇。 從以上分析結(jié)果可知，金天格膠囊在治療KOA中可單獨使用亦或聯(lián)合其他藥物使用均能改善KOA 患者的相關(guān)癥狀，特別在改善膝關(guān)節(jié)的VAS評分以及Lequesne 評分對比常規(guī)治療有更好的療效。 此次研究中單獨使用金天格膠囊治療的研究中共有3 項記錄了不良反應，以頭暈、惡心、便秘、皮疹等不良反應為主，且癥狀輕微，對癥處理后能緩解，不良反應發(fā)生率較常規(guī)西藥治療更低，具備一定的安全性和有效性。

本次研究仍無法避免存在局限性：（1）本次研究所納入的這22 項研究總體質(zhì)量偏低；（2）所納入的文獻均只有一項研究說明的隱藏方法，所以研究未言明盲法；（3）本次研究所分析的評分指標缺乏長期隨訪，納入的研究對于用藥后的長期隨訪較少提及，且最長隨訪時間不超過半年。

從本次Meta 分析結(jié)果來看，無論是單獨使用還是聯(lián)合西藥使用，金天格膠囊對于KOA 短期的疼痛的緩解以及功能的改善有一定的療效。 但是對于KOA 的長期療效以及安全問題，還需要多中心的大量樣本進行隨機對照試驗去驗證。