李淑萍治療未分化結(jié)締組織病所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)※

程倩晨,李淑萍

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210123;2.江蘇省常州市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 常州 213003)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指3次或3次以上在妊娠28周前的胎兒丟失[1],可歸屬中醫(yī)“滑胎”“數(shù)墮胎”范疇,具有“應(yīng)期而下”的特點(diǎn)。RSA病因復(fù)雜,主要包括遺傳、內(nèi)分泌、免疫、血栓前狀態(tài)、解剖等因素,免疫功能異常是RSA的重要原因,其中未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)所致RSA是生殖醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。

李淑萍主任為常州市名中醫(yī),碩士研究生導(dǎo)師,從事婦科臨床、科研工作數(shù)十年,善于運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合方法治療自身免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn),效果頗佳。筆者有幸跟隨李淑萍主任學(xué)習(xí),受益匪淺,現(xiàn)將李淑萍主任治療UCTD所致RSA經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

UCTD是指出現(xiàn)1種及以上結(jié)締組織病體征或癥狀,以及1種及以上自身抗體陽性,持續(xù)1年及以上,但又不符合任意1種明確結(jié)締組織病。與正常孕婦相比,患有UCTD的孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇、胎兒宮內(nèi)窘迫、低體質(zhì)量兒等風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加,妊娠12周前的流產(chǎn)率為20.1%,UCTD患者RSA發(fā)生率約為9.5%[2-3]。妊娠過程中,UCTD患者可能出現(xiàn)血小板進(jìn)行性減少或血栓性血小板減少性紫癜、心肌炎、非特異性間質(zhì)性肺病等并發(fā)癥。此外,受妊娠期體內(nèi)激素的變化影響,UCTD可向系統(tǒng)性紅斑狼瘡、磷脂綜合征、干燥綜合征等轉(zhuǎn)變[3-4]。西醫(yī)治療UCTD所致RSA以免疫抑制劑聯(lián)合抗凝藥物為主,如糖皮質(zhì)激素、阿司匹林、低分子肝素等。激素及免疫抑制劑會(huì)抑制機(jī)體正常的體液及細(xì)胞免疫功能,引起肝損傷、血小板減少、骨髓抑制,誘發(fā)腫瘤及感染,孕期使用可能引發(fā)胎兒窘迫;長期使用阿司匹林和低分子肝素可增加出血傾向,引起肝損傷、過敏反應(yīng),長期用藥受到局限。

2 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)中無UCTD所致RSA的相關(guān)記載,根據(jù)其癥狀表現(xiàn)可歸屬“滑胎”范疇。中醫(yī)對“滑胎”的認(rèn)識(shí)源遠(yuǎn)流長,歷代醫(yī)家均有相關(guān)論述[5-6],通常認(rèn)為該病與腎虛不固、氣血虧虛、氣滯血瘀、情志不暢等有關(guān)。①腎虛不固。?女科經(jīng)綸?云:“女之腎臟系于胎……若腎氣虧損,便不能固攝胎元。”[7]腎為胞宮之所系,腎虛則胞宮無力,不能固攝胎元,導(dǎo)致屢孕屢墮。②氣血虧虛。?諸病源候論?記載:“若血?dú)馓摀p者,子臟為風(fēng)冷所居,則血?dú)獠蛔?故不能養(yǎng)胎?！盵8]孕婦氣血不足。一是胞宮易受外邪侵襲,不利于胚胎生長;二是不能營養(yǎng)胎元,胎兒孱弱易墮胎。③氣滯血瘀。?醫(yī)林改錯(cuò)?曰:“先有瘀血占其地……血既不入胞胎,胎無血養(yǎng),故小產(chǎn)?！盵9]瘀血阻滯胞宮,氣血無法溫養(yǎng)胎元,同樣可以導(dǎo)致墮胎。④情志不暢。?格致余論·胎自墮論?提出:“或勞怒傷情,內(nèi)火便動(dòng),亦能墮胎?！盵10]在妊娠過程中,母體情志不暢易導(dǎo)致氣血、臟腑功能失調(diào),不能正常孕育胎兒。治療上,韓鳳[11]提出分期而治,按流產(chǎn)后、孕前、孕后3個(gè)時(shí)期,分別采用清理胞宮、種子、安胎方法,臨床效果顯著;車蕊等[12]認(rèn)為應(yīng)以補(bǔ)腎健脾疏肝為主,同樣強(qiáng)調(diào)分期而治,注重孕后保胎。

3 李淑萍主任對UCTD所致RSA的認(rèn)識(shí)

李淑萍主任認(rèn)為,UCTD所致RSA的發(fā)生可能與孕婦體內(nèi)有多種陽性抗體造成機(jī)體免疫過度活躍有關(guān),失衡的免疫細(xì)胞、免疫因子影響胚胎著床、發(fā)育而致流產(chǎn)。免疫紊亂又與腎氣虧虛相關(guān)[13-14],此類患者屬于先天不足,后天失于調(diào)護(hù),或夾瘀血、濕熱、郁熱。孕婦或素體陽盛血熱,或平素情志不舒,肝失條達(dá),郁而化火,或孕后外感熱邪,或陰虛內(nèi)熱,或嗜食辛辣之品,導(dǎo)致血分伏熱,脈道擴(kuò)張,迫血妄行,熱灼胞宮及胎元,腎失封藏而致屢孕屢墮。正如?景岳全書·婦人規(guī)?記載:“凡胎熱者,血易動(dòng),血?jiǎng)诱?胎不安,故墮于內(nèi)熱而虛者,亦常有之。”[15]?傅青主女科?記載:“夫血所以養(yǎng)胎也,溫和則胎受其益,太熱則胎受其損?！盵16]反復(fù)墮胎一是損傷腎氣,二是耗傷陰血,陰血不足,相火偏旺,內(nèi)熱與外感濕熱相互搏結(jié),日久熱灼津血成瘀,進(jìn)一步損傷母體,致使腎虛更甚,氣血失和,孕婦體弱,不宜受孕。

4 李淑萍主任治療UCTD所致RSA的方法

4.1 備孕期積極尋找病因,調(diào)整身心狀態(tài) 李淑萍主任指出RSA患者應(yīng)在備孕期積極尋找病因,并采取相應(yīng)治療措施。RSA病因眾多,既有單一病因,又有復(fù)合病因,UCTD所致RSA患者除免疫指標(biāo)陽性外,常伴有乏力、低熱、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀。李淑萍主任在治療UCTD所致RSA時(shí)遵循“以平為期”原則,強(qiáng)調(diào)免疫平衡、陰平陽秘、氣血調(diào)暢,方選保陰煎加減以預(yù)培其損。保陰煎出自?景岳全書·婦人規(guī)?:“胎氣有熱而不安者,其證必多煩熱……宜涼胎飲、保陰煎之類主之?！盵15]李淑萍主任認(rèn)為本方清熱涼血而瀉其有余之火,固護(hù)沖任而補(bǔ)其不足之陰,祛邪不傷正,扶正不戀邪。保陰煎由生地黃、熟地黃、山藥、白芍、續(xù)斷、黃柏、黃芩、甘草組成。方中以生、熟地黃滋補(bǔ)腎陰;山藥培補(bǔ)脾土,以后天滋養(yǎng)先天;白芍養(yǎng)血柔肝,合甘草酸甘化陰,進(jìn)一步加強(qiáng)滋陰養(yǎng)血之功,續(xù)斷補(bǔ)肝腎、調(diào)血脈,三藥共助滋腎養(yǎng)肝之功;黃柏、黃芩既消腎中虛火,又滅血中實(shí)火;使藥甘草護(hù)脾土,以免方藥過寒傷中,調(diào)和諸藥。脾氣虛者常加黨參、太子參、黃芪以補(bǔ)益脾氣;血瘀者加當(dāng)歸、雞血藤活血化瘀;氣滯者加郁金、枳殼疏肝理氣;痰濕者加竹茹、半夏燥濕化痰。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,保陰煎具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、改善黃體功能的作用,可以改善宮腔內(nèi)環(huán)境,促進(jìn)胚胎的種植與發(fā)育,起到安胎的作用[17-20]。

李淑萍主任認(rèn)為備孕期應(yīng)注重預(yù)培其損,應(yīng)在孕前調(diào)理及治療3～6個(gè)月,使母體氣血陰陽調(diào)和,則宜受孕。古人對于孕期調(diào)養(yǎng)有相關(guān)認(rèn)識(shí),?列女傳?中記載:“及其有身,目不視惡色,耳不聽淫聲,口不出傲言,能以胎教子?！辈涣嫉纳罘绞綍?huì)在一定程度上影響陰陽氣血調(diào)和,對母體、胎兒產(chǎn)生不利影響,因此婦女懷胎期間應(yīng)避免不良行為,以使胎元穩(wěn)固。?素問·上古天真論?曰:“法于陰陽,和于術(shù)數(shù),飲食有節(jié),起居有常。”此為基本的養(yǎng)生調(diào)護(hù)原則。李淑萍主任認(rèn)為UCTD患者先天不足,后天失養(yǎng),在備孕期及整個(gè)孕期應(yīng)該調(diào)整自己的身心狀態(tài),注意日常養(yǎng)生調(diào)護(hù),做到飲食有節(jié)、起居有常、情緒平和、勿過勞過逸、房室有節(jié)等,如作息應(yīng)順應(yīng)自然規(guī)律,子時(shí)應(yīng)進(jìn)入睡眠狀態(tài)使陰陽相交,避免耗傷陰精;飲食上應(yīng)禁食生冷辛辣、肥甘厚膩之品,以免損傷脾氣;日常生活應(yīng)暢情志、易性怡情、避免焦慮等。

4.2 妊娠期助陰抑陽,以平為期 李淑萍主任認(rèn)為UCTD所致RSA患者一旦發(fā)現(xiàn)妊娠,在排除異位妊娠等疾病后應(yīng)盡快進(jìn)行安胎治療,如補(bǔ)充孕激素、免疫抑制劑、抗凝劑等,并定期監(jiān)測黃體酮(P)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、彩超,以及免疫指標(biāo)、凝血功能、血小板聚集功能、D-二聚體、甲狀腺功能等,監(jiān)測時(shí)間需超過既往流產(chǎn)的時(shí)間。

李淑萍主任指出孕婦的生理特點(diǎn)為“氣有余,陰血不足”,受孕后陰血下聚營養(yǎng)胎元,導(dǎo)致母體陰血虧虛。該病屬先天不足,后天失于調(diào)養(yǎng),孕后機(jī)體陰血虧虛更甚,孕期應(yīng)“助陰抑陽”以調(diào)節(jié)陰陽氣血平衡,以平為期,以養(yǎng)陰清熱、補(bǔ)腎安胎為治法,方選保陰煎合壽胎丸加減。?景岳全書·婦人規(guī)?記載:“妊娠血熱而漏者,保陰煎、清化飲擇而用之?！盵15]指出保陰煎可用于陰虛血熱者。壽胎丸源于?醫(yī)學(xué)衷中參西錄?,方中菟絲子補(bǔ)腎養(yǎng)精,助陰固陽;桑寄生、續(xù)斷固腎安胎;阿膠滋養(yǎng)陰血。若血瘀,可將方中白芍易赤芍,加蒲黃活血化瘀;若氣滯,可加蘇梗、砂仁理氣安胎;陰虛重者,加黃精、石斛滋養(yǎng)陰精。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,壽胎丸可通過多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)絨毛組織微血管密度、促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管形成,有助于胚胎著床與發(fā)育[21]。李淑萍主任認(rèn)為兩方合用共奏補(bǔ)益腎氣、滋養(yǎng)陰血之功效,使孕婦達(dá)到陰平陽秘的狀態(tài),進(jìn)一步起到安胎作用。

5 病案舉隅

患者,女,31歲,2019年11月17日初診。既往有3次不良妊娠史:2017年3月孕37 d生化妊娠1次;2018年9月孕39 d生化妊娠1次;2019年7月孕8周胚胎停育自然流產(chǎn)1次?？滔掳Y:患者神疲乏力,五心煩熱,口干,時(shí)有腰酸、耳鳴,偶有口瘡,入睡困難,食納一般,小便正常,大便干結(jié),舌紅苔黃膩,脈沉細(xì)?；颊咂剿卦陆?jīng)尚規(guī)律,初潮為13歲,月經(jīng)周期(30±2)d,經(jīng)期4～5 d,經(jīng)量偏少,色鮮紅,少量血塊,痛經(jīng),經(jīng)前乳脹、腰酸。末次月經(jīng):2019年11月8日,經(jīng)量偏少,有少量血塊,輕微痛經(jīng)。輔助檢查:連續(xù)3次(間隔6周)檢測抗核抗體(ANA)陽性,抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體陽性;血小板聚集率:花生四烯酸(AA)為84%,二磷酸腺苷(ADP)為68.8%;B超顯示:雙側(cè)卵巢及子宮內(nèi)膜均正常。夫妻雙方染色體、凝血功能、內(nèi)分泌及男方精液均未見明顯異常。西醫(yī)診斷:復(fù)發(fā)性流產(chǎn),未分化結(jié)締組織病。中醫(yī)診斷:滑胎,肝腎陰虛血熱。西醫(yī)采用調(diào)節(jié)免疫平衡及抗凝治療,予硫酸羥氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H19990263,0.1 g/片)口服,每次0.1 g,每日2次;阿司匹林腸溶片(臨汾寶珠制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H14023070,25 mg/片)口服,每次25 mg,每日2次。中醫(yī)予保陰煎加減以養(yǎng)陰清熱、補(bǔ)益肝腎,處方:生地黃10 g,熟地黃10 g,山藥10 g,白芍10 g,續(xù)斷片10 g,黃柏6 g,黃芩片10 g,雞血藤15 g,甘草片6 g。15劑,水煎服。囑患者減少攝入肥甘厚膩、辛辣之品,適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)。

2019年12月1日二診:患者服藥后乏力、大便干結(jié)好轉(zhuǎn),仍有腰酸,口干口苦,入睡困難,舌紅苔黃膩,脈沉細(xì)。處方:原方去黃柏,加黃精10 g,酸棗仁15 g,杜仲10 g。10劑,水煎服。

2019年12月24日三診:患者癥狀明顯改善,2019年12月14日復(fù)查自身抗體:ANA陽性,抗ds-DNA抗體陽性;血小板聚集率:AA為7.9%,ADP為70.1%,其余指標(biāo)正常。繼續(xù)予保陰煎原方口服,以及硫酸羥氯喹、阿司匹林腸溶片治療2個(gè)月。囑患者2020年2月3日復(fù)查自身抗體及血小板聚集率。

2020年2月5日四診:患者2020年2月3日復(fù)查自身抗體:ANA陰性,抗ds-DNA抗體陰性;血小板聚集率:AA為7.2%,ADP為61.0%。末次月經(jīng):2020年1月11日,月經(jīng)量、色、質(zhì)均同前,腰酸不顯,舌紅苔薄白,脈沉。繼續(xù)予保陰煎原方口服,14劑,水煎服?；颊吣壳吧硇臓顟B(tài)良好,適宜受孕,從下一周期月經(jīng)第11日開始監(jiān)測排卵,指導(dǎo)同房。

2020年2月24日五診:患者一般狀況良好,納寐可,二便調(diào)。末次月經(jīng)2020年2月8日,月經(jīng)量、色、質(zhì)同前,腰酸不顯。監(jiān)測卵泡:子宮內(nèi)膜10 mm,左側(cè)卵泡最大2.0 cm×1.9 cm,右側(cè)卵泡最大0.9 cm×0.7 cm。處方:黨參片15 g,白術(shù)10 g,山藥10 g,牡丹皮10 g,茯苓10 g,續(xù)斷片10 g,菟絲子10 g,木香10 g,山萸肉10 g,覆盆子10 g。5劑,水煎服。患者有優(yōu)勢卵泡,指導(dǎo)患者今日可同房,隔日再次同房。

2020年3月18日六診:患者停經(jīng)40 d,自覺乳房脹痛不適,腰酸甚,下腹隱痛,神疲乏力,煩熱,食納不香,夜寐一般,小便正常,大便偏干,舌質(zhì)紅,苔薄黃,脈細(xì)滑。來我院查:HCG為14 878 mIU/m L,P為21 ng/m L;自身抗體:ANA陽性,抗ds-DNA陽性;AA為7.2%,ADP為66.0%;D-二聚體為1.0μg/m L。彩超:宮腔內(nèi)見1.3 cm×0.6 cm×0.4 cm囊狀無回聲團(tuán)塊。中醫(yī)予保陰煎合壽胎丸加減以滋養(yǎng)陰血、清熱安胎,處方:生地黃10 g,熟地黃10 g,山藥10 g,白芍10 g,續(xù)斷片10 g,黃芩片10 g,甘草片6 g,菟絲子10 g,阿膠5 g(烊化),桑寄生30 g,10劑,水煎服。西醫(yī)給予黃體支持、調(diào)節(jié)免疫平衡、改善高凝狀態(tài)等措施,予地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.,國藥準(zhǔn)字H20130110,10 mg/片)口服,第1日頓服40 mg,次日改為每次10 mg,每日3次;醋酸潑尼松片(蘇州弘森藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H32020365,5 mg/片)口服,每次10 mg,每日1次;硫酸羥氯喹口服,每次0.1 g,每日2次;阿司匹林腸溶片口服,每日2次。10 d后復(fù)查彩超。

2020年3月28日七診:患者孕7周＋1 d,患者服藥后神疲乏力、煩熱稍好轉(zhuǎn),情緒焦慮,腰酸,下腹隱痛,夜寐一般,二便調(diào),舌紅苔薄黃,脈細(xì)滑。彩超檢查(子宮附件):宮腔內(nèi)見3.5 cm×2.5 cm×2.0 cm孕囊,囊內(nèi)可見胚芽0.9 cm×0.3 cm,可見原始心管搏動(dòng)。處方:生地黃10 g,熟地黃10 g,山藥10 g,白芍10 g,續(xù)斷片10 g,黃芩片10 g,甘草片6 g,菟絲子10 g,桑寄生30 g,合歡花15 g,郁金10 g,10劑,水煎服。囑患者16周停服地屈孕酮片,并保持情緒平和。

后續(xù)予保陰煎合壽胎丸加減保胎治療至孕12周后。患者每半個(gè)月復(fù)診1次,每2周監(jiān)測1次血小板聚集率、D-二聚體;孕12周后每隔2周監(jiān)測宮頸功能、子宮動(dòng)脈阻力指數(shù);于孕12、20、28周復(fù)查免疫指標(biāo),其中孕12、20周查自身抗體:ANA陽性、抗ds-DNA陽性,孕28周查自身抗體:ANA陰性、抗ds-DNA陰性,停用硫酸羥氯喹、醋酸潑尼松片;剖宮產(chǎn)前1周停用阿司匹林腸溶片,在此期間母胎平穩(wěn)?；颊哂?020年11月1日剖宮產(chǎn)1子,母子均安。

按語:本案患者有3次不良妊娠史,孕前3次自身抗體ANA陽性,抗ds-DNA陽性,血小板聚集率高,其余結(jié)果均正常,孕后兩次自身抗體ANA陽性,抗ds-DNA陽性,其余結(jié)果正常,診斷為UCTD所致RSA?；颊咂剿匚逍臒?口干,時(shí)有腰酸、耳鳴,偶有口瘡,可見其素體陽盛血熱,又因多次墮胎,情志不暢,肝氣不疏,郁而化火,且腎氣、陰血虧虛,不能固攝、營養(yǎng)胎元。孕前治療以養(yǎng)陰清熱、補(bǔ)益肝腎為主,方選保陰煎;患者血小板聚集率偏高,加雞血藤15 g活血。全方使患者腎氣健旺、陰血充盛,適宜受孕。排卵期應(yīng)因勢利導(dǎo),予溫陽補(bǔ)腎方藥,幫助優(yōu)勢卵泡發(fā)育、排卵,為種子做準(zhǔn)備。妊娠期患者再次出現(xiàn)陰虛癥狀,可見陰血下聚營養(yǎng)胎兒,母體陰虛更甚,予保陰煎合壽胎丸加減治療以滋養(yǎng)陰血、清熱安胎,患者陰虛癥狀明顯減輕。因患者情緒焦慮,故在原方基礎(chǔ)上加合歡花、郁金疏肝解郁,并疏導(dǎo)患者情緒。

6 小結(jié)

李淑萍主任認(rèn)為該病為本虛標(biāo)實(shí)之證,本虛主要指腎氣不足、陰血虧虛,標(biāo)實(shí)主要責(zé)之于血脈瘀阻、濕熱(郁熱)內(nèi)結(jié)等,治療上應(yīng)補(bǔ)益腎氣、養(yǎng)陰清熱,腎氣盛,陰血足,氣血調(diào),才能使母體健壯,胎元穩(wěn)固。另外患者在日常生活中應(yīng)注意調(diào)護(hù),做到飲食有節(jié),起居有常,情志和暢,勿過勞過逸,勿恣情縱欲。西醫(yī)方面應(yīng)改善免疫紊亂狀態(tài),孕早期給予黃體支持,孕后定期監(jiān)測免疫、凝血等指標(biāo)。因此,該病應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合方法進(jìn)行診治,可以增加孕育成功率。