半夏瀉心湯在糖尿病血管內皮損傷中的應用※

張 旭,晏 鑫,關瑞娟,蒲蔚榮

(1.青海大學,青海 西寧810016;2.青海省人民醫(yī)院,青海 西寧 810007;3.青海省中醫(yī)院,青海 西寧 810099)

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種由多病因引起,以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。隨著社會經(jīng)濟發(fā)展、人們生活方式的改變,以及老齡化進程的加速,糖尿病的發(fā)病率逐年升高,已成為繼心血管病和腫瘤之后第3位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病[1]。糖尿病患者胰島素分泌不足或存在胰島素抵抗,導致機體長期處于高血糖、高血脂狀態(tài),進而誘導內皮細胞凋亡并產(chǎn)生氧化應激反應,直接或間接導致血管內皮損傷[2]。中醫(yī)對糖尿病的認識由來已久,在該病的治療上具有獨特優(yōu)勢。該文對半夏瀉心湯在糖尿病血管內皮損傷中的應用進行總結,以期為臨床防治糖尿病血管內皮損傷提供參考。

1 中醫(yī)對糖尿病的認識

1.1 痰濁是糖尿病的重要病因 糖尿病歸屬于中醫(yī)“消渴”范疇,中醫(yī)認為痰濁是糖尿病的重要致病因素,貫穿疾病發(fā)生、發(fā)展的全過程,決定了疾病的輕重及預后[3]。痰濁與肺、脾、腎及三焦等臟腑功能失常有關,臟腑氣化不利則水谷精微不能輸布,水濕失于運化,進而化生痰濁,痰濁內阻則機體氣化不利,導致體內痰濁加重,形成惡性循環(huán),發(fā)為糖尿病[4]。痰濁不僅是糖尿病的重要致病因素,也是疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的病理產(chǎn)物[5]。?素問·經(jīng)脈別論?曰:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺……水精四布,五經(jīng)并行。”脾主運化,具有維持水液代謝平衡的作用。?素問·太陰陽明論?曰:“四肢皆稟于胃……必因于脾,乃得稟也?！逼⒖梢詫⑺染⑤斔椭寥砀魈?脾失健運則水谷精微和津液輸布障礙,進而化生痰濁,與糖尿病的糖代謝紊亂和脂代謝紊亂的發(fā)病機制相似。脾屬土,土克水,脾主運化,脾氣健運則水濕得運,水液運行通暢則痰濁無以化生。因此,對于糖耐量受損的患者,通過健脾化痰降濁可以預防血糖繼續(xù)升高;對于已確診的糖尿病患者,通過健脾化痰降濁可以降低血糖,增加患者胰島素分泌,改善胰島素抵抗。再根據(jù)糖尿病的病機特點輔以益陰清熱之品,標本兼治,實現(xiàn)防治糖尿病的目的[6]。

1.2 半夏瀉心湯治療糖尿病的組方思想 半夏瀉心湯的組成藥物包括半夏、干姜、黃連、黃芩、人參、甘草、大棗。方中半夏為君藥,干姜、黃連、黃芩共為臣藥,佐以人參、大棗,以甘草為使。半夏具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結之功,其性辛溫偏燥,是燥濕化痰、溫化寒痰之要藥,?主治秘要?云:“燥胃濕,化痰,益脾胃氣,消腫散結,除胸中痰涎?！备山哂袦刂猩⒑⒒仃柾}、溫肺化飲之功,其性辛燥,入脾、胃經(jīng),可溫暖中焦,使脾陽健運。?金匱要略?云:“病痰飲者,當以溫藥和之?！本园胂?臣以干姜,君臣合用以加強燥濕化痰之力。黃連、黃芩性味苦寒,具有清熱燥濕、瀉火解毒之功,黃連善清泄中焦?jié)駸?黃芩善清中、上焦?jié)駸?特別是肺、胃、膽及大腸濕熱,符合該病痰濁內阻的病機特點。君臣相合,辛苦并用,寒熱同方,共奏辛開苦降、寒熱平調之功,進而改善糖尿病內分泌紊亂狀態(tài)。人參甘溫,能補益元氣、補益肺脾腎、生津、安神益智,?醫(yī)學啟源?云:“補元氣,止渴,生津液?！贝髼椌哂醒a中益氣、養(yǎng)血安神之功,?神農(nóng)本草經(jīng)?稱大棗可“安中養(yǎng)脾”。脾虛則生痰,兩藥合用可增強益氣健脾之力,糖尿病多以陰虛為本、燥熱為標,人參益氣生津,大棗養(yǎng)血護陰,共治其本。甘草味甘性平,補脾益氣化痰,兼能調和諸藥,為佐藥。脾胃屬土,居中焦,為全身氣機運行的中樞,脾失健運,痰濁內生,必阻滯氣機,使脾不升清,胃不降濁。全方寒溫并用,補瀉同施,升降相因,共奏助脾散經(jīng)、升清降濁之功效。

2 半夏瀉心湯對糖尿病血管內皮的影響

糖尿病血管內皮損傷與糖脂代謝紊亂所致的炎癥細胞浸潤、氧化應激反應有關[7]。半夏瀉心湯可以調整糖脂代謝,減輕血管內皮功能的損害。楊旭[8]采用半夏瀉心湯對糖尿病模型大鼠進行灌胃,結果顯示半夏瀉心湯可以降低大鼠血糖水平,增加機體對胰島素的敏感性,降低血脂,抗炎,抗氧化。研究表明,半夏瀉心湯可抑制胰島β細胞的凋亡,可能與增加細胞內超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶,降低細胞內活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)的含量有關[9]。楊金蓉[10]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯通過降低腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6水平及游離脂肪酸濃度,增加一氧化氮表達,提高胰島素敏感性,降低胰島素抵抗。

3 半夏瀉心湯組成藥物對血管內皮的影響

3.1 半夏 半夏具有抗炎作用,張明發(fā)等[11]認為半夏通過促進腎上腺皮質激素分泌,抑制腎上腺皮質激素消除代謝,從而發(fā)揮糖皮質激素樣作用。糖脂代謝紊亂會引發(fā)內質網(wǎng)應激,生成細胞內ROS,導致氧化應激反應,產(chǎn)生大量氧自由基,引起血管內皮損傷、內膜增生[12]。劉慧瓊等[13]研究發(fā)現(xiàn)半夏中的β-谷甾醇可以清除氧自由基、抗氧化,減輕血管內皮損傷。李麗等[14]研究發(fā)現(xiàn)半夏具有抗心律失常、降血脂等作用。因此,半夏具有降血脂、抗炎、抗氧化、清除氧自由基等作用,從而保護血管內皮功能,防止血管內皮損傷。

3.2 黃芩 現(xiàn)代藥理學研究表明,黃芩中的黃芩素、黃芩苷能從多個途徑影響花生四烯酸生成代謝,抑制炎癥因子活性[15]。王慧等[16]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷具有抗炎、抗氧化、降血糖等藥理作用。劉金鳳等[17]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以有效降低糖尿病大鼠肝MDA水平,改善氧化應激狀態(tài),降低血糖。研究表明,黃芩苷防治糖尿病的作用與胰島素受體底物-1和葡萄糖轉運蛋白-4的激活,以及腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、磷脂酰肌醇3-激酶/丙酮酸脫氫酶激酶1和促分裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節(jié)激酶信號級聯(lián)有關[18]。黃芩素能夠有效清除氧自由基,降低氧化應激水平,改善胰島素分泌,保護胰島β細胞功能[19]。黃芩中的漢黃芩素成分也有抗氧化應激和抗炎作用,周思瑤等[20]研究發(fā)現(xiàn)漢黃芩素可抑制脂多糖-三磷酸腺苷誘導的巨噬細胞氧化應激反應,降低細胞內ROS水平,減輕炎性反應。

3.3 黃連 黃連中的小檗堿、藥根堿、表小檗堿等有效成分具有抗炎、抗氧化、降糖、降脂等作用[21]。小檗堿又稱黃連素,具有降血糖、降血脂、抗炎、抗氧化等作用[22]。鄧曉威等[23]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可以改善糖尿病患者胰島素抵抗,提高胰島β細胞功能,改善胰島素分泌,促進胰島素再生成。小檗堿還能激活AMPK信號通路,抑制炎癥因子表達,保護血管內皮功能,改善血管舒張功能[24]。動物實驗表明,小檗堿能引起內皮依賴性血管舒張,減輕高糖介導的血管內皮功能障礙[25]。楊小玉等[26]研究顯示,小檗堿能增加胰島素抵抗大鼠的胰島素敏感性,改善內質網(wǎng)應激。

3.4 人參 人參具有增強記憶力、提高免疫力、改善心血管、延緩衰老和抗腫瘤等多種藥理作用[27]。人參中的人參皂苷Rb1可以抗脂質氧化,抑制ROS的產(chǎn)生,減少氧自由基生成,預防血管內皮損傷和增生[28]。李惠[29]指出高血糖是老年糖尿病患者感染的重要原因,持續(xù)高血糖狀態(tài)會抑制免疫細胞功能,導致感染等并發(fā)癥。研究表明,人參中的非皂苷成分KGC05P0可以抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性,降低人結腸腺癌細胞對葡萄糖的吸收攝取和轉運速率,調節(jié)空腹血糖、糖耐量、胰島素、糖化血紅蛋白和炎癥細胞因子水平[30]。此外,人參果膠對高血糖、氧化應激、免疫功能障礙和腫瘤有獨立或協(xié)同作用[31]。

3.5 大棗 褚福龍等[32]研究顯示,大棗可以清除自由基,增強SOD活性,減少脂質過氧化。ROS是已知的細胞內信號級聯(lián)的介質[33],過度產(chǎn)生ROS可引發(fā)氧化應激,導致細胞凋亡或壞死,損傷血管內皮功能。因此,大棗可以通過調節(jié)SOD活性,清除氧自由基,穩(wěn)定血管內皮功能。

3.6 甘草 甘草具有廣泛的抗炎、抗氧化作用[34]。甘草的有效成分包括刺甘草查爾酮、甘草查爾酮B、甘草查爾酮A等黃酮類化合物,羅麗平等[35]研究表明,甘草的黃酮類化合物及其代謝產(chǎn)物均有明顯的抗氧化效果。張明發(fā)等[36]指出甘草粗提取物、甘草黃酮類化合物能抑制炎癥細胞因子和炎癥介質的合成和釋放,降低炎性反應對內皮細胞的損傷。黃群榮等[37]研究表明,甘草中的甘草酸可以抑制ROS活性,減少氧化應激反應,達到保護血管內皮功能的目的。

4 小結

綜上所述,半夏瀉心湯具有抗炎、抗氧化、清除氧自由基、調節(jié)糖脂代謝紊亂的作用,可以改善內質網(wǎng)應激,減少氧自由基生成,從而降低炎癥細胞對血管內皮的浸潤,減輕血管內皮損傷,并降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率,從多種途徑干預血管內皮功能?，F(xiàn)有研究多局限于單味中藥的藥理研究,今后應加強對中藥復方用藥規(guī)律及作用機制的探索,以進一步闡明半夏瀉心湯治療糖尿病血管內皮損傷的作用。