藥劑學方法促進透皮給藥的研究進展

季醒兵，代英輝，王東凱*

（1. 沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016；2. 沈陽藥科大學 中藥學院，遼寧 沈陽 110016）

隨著各種疾病的發(fā)病率的增加，經皮給藥作為一種良好的替代口服和注射的給藥方式已經廣泛應用于各種疾病的治療，然而皮膚是人體的天然屏障，阻礙藥物進入體內。目前，公認角質層是藥物經皮吸收的最主要屏障[1]。即使是一些有效劑量較低的藥物，其通過皮膚滲透吸收的速度、透過量以及滯留量都很難達到治療所需的療效，這也是目前阻礙透皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery system, TDDS）研發(fā)方面最大的攔路石。

藥物經皮吸收的促進方法主要有物理、化學以及藥劑學方法?；瘜W方法（透皮吸收促進劑），將透皮吸收促進劑添加入透皮給藥制劑中以期達到改善藥物經皮吸收的效果，是目前來說應用最廣泛的方法。物理方法主要有微針法、離子導入法等。但是總體來說以上方法都有不可避免的缺點，對皮膚有一定刺激性或者不同程度上破壞皮膚角質層等。隨著藥品研發(fā)的不斷進展，通過改變劑型等藥劑學方法促進藥物經皮吸收也成了不可或缺的一部分，被廣泛應用于藥品研發(fā)等不同領域。藥劑學方法主要借助微米或納米載體，包括微乳、脂質體等，來改善藥物經皮膚滲透吸收的能力。納米載體與其他方法結合應用也是一種新型促滲方法。納米載體促進藥物經皮吸收不僅僅廣泛應用于藥物劑型研發(fā)改良等藥劑學領域，在其他領域的應用也在不斷發(fā)展。

1 納米載體促進透皮給藥

1.1 微乳

微乳的粒徑為 10～100 nm，是一種新型藥物載體，具有增加藥物溶解度和生物利用度等優(yōu)點，具有優(yōu)良的透皮性質，是目前透皮制劑研究的熱點之一[2]。微乳是由多相組成的，按結構可以分為 w/o型、o/w 型以及雙連續(xù)相 3 種。雙連續(xù)相不僅對脂溶性藥物有好的分散性、釋放度，也對皮膚有一定的水化作用[3]。

微乳的透皮機制可能與多方面有關，與各組成成分密切相關[4]。首先，微乳提高了難溶藥物的溶解度。只有保證藥物在制劑中有足夠高的溶解度，才能確保藥物在皮膚表面釋放時，其釋放量達到治療需要的同時不因濃度過高造成肌膚刺激性和損傷。其次，微乳中的經皮吸收促進劑可增強角質層的通透性，提高滲透率[5]。微乳在傳統(tǒng)經皮給藥的基礎上，利用親油性將藥物溶解在油相中，破壞脂質層的結構，而包裹親水性藥物的微乳通過與角質層發(fā)生水合作用等促進藥物穿過皮膚角質層[6]。

微乳對于經皮給藥的作用有：促滲作用、緩釋作用（微乳包裹藥物，使其均勻分散，防止外界環(huán)境破壞，增加穩(wěn)定性）、減輕藥物毒副作用以及刺激性等。

o/w 微乳可作為疏水性藥物載體，w/o 型微乳可作為親水性藥物載體，起到促進藥物透皮吸收的作用。但對于非親水、親油性藥物，微乳的包載能力下降，促進透皮吸收能力降低。由于微乳中表面活性劑成分的存在，在其安全性、無毒無刺激性方面稍遜與脂質體。且微乳在儲存過程中對于溫度等環(huán)境因素要求較高，易發(fā)生相分離[7]。

Peltola S 等[8]研究了雌二醇納米乳經皮給藥系統(tǒng)，通過體外透皮實驗研究，測定樣品中藥物的含量，納米乳經皮給藥與普通溶液比較，表明雌二醇納米乳能夠將其透過量提高 200～700 倍。

劉洪卓等[9]考察了環(huán)孢素 A 雙連續(xù)型微乳經皮給藥與口服給藥的藥物分布差別，結果表明，微乳經皮給藥在皮膚中分布高于口服給藥，而體內其他器官分布低于口服給藥。表明了微乳可有效的提高藥物在皮膚中的滯留，同時可降低藥物的肝腎毒性。

1.2 脂質體

脂質體是具有磷脂雙分子層結構的微型囊泡，與生物膜的組成和結構類似，更被稱為人工膜。脂質體具有兩親性、膜流動性等特點，可以促進經皮吸收。

目前，脂質體主要通過改變角質層的通透性來達到促進經皮吸收的目的，脂質體中的磷脂與皮膚脂質層相互融合，起到降低皮膚屏障的作用[10]，發(fā)生生物轉化釋放包裹的藥物，使藥物更好的透過角質層。同樣與大部分藥劑學促透方法一樣，均可改變皮膚角質層結構，影響其水合作用，增加滲透率。

相比于其他促進透皮吸收的方法，脂質體能通過兩親性、相變溫度、粒徑、表面電荷等特性，增加藥物的皮內滯留和透皮吸收，有利于藥物局部治療，這是脂質體廣泛應用于經皮給藥的優(yōu)勢之一。然而，良好的皮內滯留效果也使脂質體在經皮全身給藥方面效果有限。

脂質體作為經皮給藥載體具有以下優(yōu)點[11-12]：1. 可以將親水性、親脂性藥物包載在脂質體不同結構部位，增加藥物溶解度；2. 延長藥物在皮膚的滯留時間，促進藥物吸收與緩釋；3. 藥物被脂質體包裹后其穩(wěn)定性提高；4. 脂質體具有皮膚靶向性，可以降低給藥濃度，達到理想的療效；5. 脂質體具有生物降解性，應用安全，無毒無刺激性。

通過脂質體進行透皮給藥對皮膚幾乎不產生刺激性。近年來，也有很多研究將脂質體表面進行修飾增強其穿過角質層、真皮層的能力、提高穩(wěn)定性。

張麗紅等[13]采用乙醇注入法制備鹽酸特比萘芬脂質體，并考察其 24 h 累積透皮量以及表皮、真皮滯留量，與普通鹽酸特比萘芬凝膠對比，結果顯示脂質體凝膠的透皮量和皮內滯留量顯著提高。

1.3 傳質體

傳質體也稱為柔性納米脂質體，作為新型藥物多功能載體，傳質體是由脂質體經處方改變，在傳統(tǒng)脂質體制備時加入一定的膜軟化劑、表面活性劑（例如司盤類、吐溫類等），并減少膽固醇用量，使其具有高變形性，高柔韌性等優(yōu)點。

在脂質體水合作用、融合作用的基礎上，傳質體擁有更好的變形能力，可以通過小于其直徑很多的空隙，進入皮膚內部。傳質體經過變形穿過角質層進入真皮層釋放包載的藥物，可增加透皮吸收能力，使藥物不僅適合局部作用，更有利于全身給藥。

傳質體雖然具有很多獨特優(yōu)勢，可以達到更好的經皮促透效果，但是由于表面活性劑的加入，在增加變形性、柔韌性的同時，也導致其穩(wěn)定性有所下降。

鄧王萍等[14]制備的醋酸曲安奈德傳質體用于對燒傷皮膚瘢痕的治療，其皮內滯留量以及經皮透過量顯著增加，經皮透過量是普通脂質體的 2.23 倍，是傳統(tǒng)乳膏的 7.24 倍。

1.4 醇質體

醇質體是一種新型脂質體，是在傳質體和脂質體基礎上開發(fā)的新型囊泡載體，其粒徑較小，空間分布也相對小。由磷脂、乙醇、水、表面活性劑或滲透增強劑組成。不僅具備了脂質體的優(yōu)勢，并且由于高比例乙醇的存在使其相對于脂質體增加了滲透能力。乙醇的加入使膜的柔性流動性進一步改善。適宜的表面活性劑增加了磷脂分子間距離，從而增加醇質體的流動性，更好的變形能力促進了藥物經皮吸收。

隨著醇質體處方中增加醇的用量，藥物滲透速率也隨之增加。醇質體內藥物含量增加，滲透速率也增加。對很多藥物來說，醇質體作為載體比普通脂質體包封率有所提高，粒徑減小，滲透性及穩(wěn)定性更好[15]。

有研究表明所有囊泡制劑均顯著改善了相對于含水懸浮液進入皮膚的藥物量，以塞來昔布為例，脂質體、傳質體和醇質體分別從 2.0 倍提高到 6.5 倍，達到 9.0 倍[16]。

Dayan N 等[17]將醇質體和脂質體透皮給藥性質研究比對，發(fā)現隨著醇用量的增多，醇質體體積減少，表面電位升高，相較于脂質體，其包封率提高，穿透皮膚較深，透皮速率比脂質體高 87倍，而且維持時間更長。

1.5 納米粒

納米粒是粒徑處于 1～1 000 nm 范圍的微粒，通常用適宜的高分子材料制成的?？山到饧{米粒因其良好的可降解性和生物相容性而被廣泛應用[18]。經皮給藥時主要通過被動擴散滲透角質層，但傳遞到表皮或真皮層較為困難[19]。納米?？赏ㄟ^調控藥物的透皮吸收過程，增加藥物的透皮吸收。還可以靶向遞送，實現藥物緩釋作用，延長藥物作用時間，減輕毒副作用，增加藥物穩(wěn)定性、提高生物利用度[20]。

王來友等[21]用高分子材料聚乳酸—羥基乙酸共聚物 PLGA 為載藥材料，制備補骨脂素納米粒，與乙醇溶液制劑對比，發(fā)現納米粒載藥具有良好的釋藥性能，并且具有緩控釋能力。

2 納米載體與其他方法聯用

2.1 微針技術與納米載體聯用

皮膚角質層的保護作用使藥物很難透過并吸收，盡管通過脂質體、醇質體、微乳等納米載體的應用在一定程度上促進了藥物經皮吸收，但是仍然存在很多藥物與納米載體結合后也難以跨過皮膚屏障[22]。將微針技術與納米載體聯用可以更好的促進藥物經皮吸收。用微針先打破角質層的物理及脂性皮膚屏障，同時利用納米載體如脂質體的兩親性、醇質體的親水性等優(yōu)勢，進一步提高藥物的透皮效果[23]。

郭騰等[24]表示微針技術與脂質體聯用可以增加經皮給藥的透過量，增加藥物在皮膚中的滯留而減少藥物的用量，并且可以做到緩釋控釋的作用。

晏雨露等[25]使用微針來輔助葛根素微乳進行了透皮實驗，結果表明使用微針輔助微乳進行給藥，小鼠對難溶藥物的吸收率大大增加，在 24 h 內使用微針進行輔助比不用微針的透皮率提高了 12.4 倍。

程亮[26]研究了鹽酸青藤堿醇質體與微針結合經皮給藥治療關節(jié)炎，試驗結果表明，在保證微針對皮膚沒有傷害的前提下，與微針結合給藥后，醇質體更容易透過皮膚，起效迅速、治療效果顯著，更能發(fā)揮其抗炎、鎮(zhèn)痛作用。

2.2 激光技術與納米載體聯用

Fujimoto Takahiro 等[27]研究了由聚 N-異丙基丙烯酰胺、N, N-二甲基丙烯酰胺、卵磷脂酰膽堿和二油基磷脂酰乙醇胺衍生的熱敏聚合物制備的熱敏脂質體在不同濃度 CO2激光照射下皮膚的透皮率，結果顯示激光照射技術與納米載體聯用能顯著提高脂質體的透皮率。

3 納米載體經皮給的藥劑學應用

3.1 應用于透皮貼劑

透皮貼劑在藥物制劑市場上已用于各種疾病的治療。透皮貼劑的優(yōu)勢在于解決了其他劑型口服生物利用度低和快速消除需要頻繁給藥的各種問題。無創(chuàng)透皮貼劑在一定程度上滿足老年患者的自我用藥，也可以隨時中斷給藥。納米載體包載藥物在一定程度上很好的解決了傳統(tǒng)透皮貼劑應用上透過量不達標、滲透速率較慢以至于難以達到理想療效等問題。與口服途徑相比，納米載體透皮貼劑使靶向藥物對靶向部位的療效更佳，更適合各種疾病的長期治療。

Nikhil R. Bali 等[28]已經將甲磺酸拉沙吉林這一早期治療帕金森病的一線藥物制備為納米顆粒（RM-NPs）負載結冷膠的無創(chuàng)透皮膜。比較藥代動力學研究表明，其生物利用度提高、經皮藥物吸收有效。生物分布研究，腦靶向效率提高、靶向藥物的療效更佳。

3.2 應用于透皮乳膏劑

透皮乳膏劑是涂抹式經皮給藥劑型的最主要表現形式。由于傳統(tǒng)階段的乳膏劑主要應用于表面皮膚疾病的治療，其經皮滲透率相對較低，不能達到一些其他疾病經皮治療的有效劑量需求。微乳、脂質體等乳膏劑經皮滲透治療也廣泛應用于止痛鎮(zhèn)痛、外用局部麻醉、銀屑病等。

吳鏑等[29]對消腫止痛納米藥膏與普通型消腫膏進行了觀察對比，結果表明中藥消腫止痛納米藥膏抗炎、消腫和鎮(zhèn)痛作用均比普通消腫膏效果顯著。

曾燦麗[30]通過制備鹽酸去氫駱駝蓬堿傳質體乳膏和泡囊乳膏并進行透皮吸收試驗，研究表明其經皮吸收率明顯改善，皮內滯留量增加，對于銀屑病治療效果顯著。

3.3 應用于凝膠劑

脂質體、醇質體、微乳等納米微粒對藥物包載后均可制備成具有緩釋控釋作用的凝膠制劑。作為外用制劑，納米載體缺少一定的粘性和觸變性，在一定程度上產生了藥物的流失。納米載體凝膠劑綜合了納米載體與凝膠劑的各種優(yōu)點，不僅解決了納米載體包載藥物粘附性的問題，并且增強了藥物在皮膚上的滲透，提高了治療效果，并減少了劑量相關的副作用。

Narendar Dudhipala 等[31]開發(fā)載乙酰氯芬酸脂質體凝膠透皮劑用以減少骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎和強直性脊椎炎的口服給藥頻率，從經皮途徑達到緩解關節(jié)炎和脊椎炎的作用。該脂質體凝膠劑具有較強的流變性，相對于市場上其他凝膠劑顯著的增強了藥物的皮膚傳遞。

Hussain Afzal 等[32]研究了利福平陽離子納米乳凝膠經皮給藥對全身和皮膚結核的治療效果，并進行了體內藥代動力學研究，表明經皮給藥后的 Cmax 和曲線下面積分別是口服給藥后的 4.34 倍和 4.74 倍。說明利福平陽離子納米乳凝膠經皮給藥是一種較好的治療全身和局部結核及其他細菌感染的方法。

4 納米載體經皮給藥的臨床應用

目前經皮給藥在臨床上應用中已經成為了不可或缺的一部分，主要應用于鎮(zhèn)痛、抗炎、治療皮膚疾病、瘢痕以及心絞痛等各種疾病，起到局部或全身作用。非甾體抗炎藥、抗菌藥物等是目前易導致肝損傷的藥物[33]，通過經皮給藥可以減少這些藥物的毒副作用。而利用納米載體經皮給藥既可發(fā)揮經皮給藥減少藥物毒副作用的優(yōu)勢，也可提高藥物的經皮遞送效率，滿足治療需求。

4.1 治療皮膚類疾病經皮給藥

皮膚類疾病主要通過經皮給藥達到局部治療的效果，相對而言，乳膏劑、凝膠劑等涂抹劑型應用較多。銀屑病是一種常見多發(fā)的皮膚疾病，常見治療藥物有糖皮質激素、維生素 D3 衍生物等，多為外用經皮給藥的形式，而藥物濃度過高往往會導致患者產生一定的不良反應。以納米載體包載藥物遞送通過增加藥物穩(wěn)定性、延長藥物作用時間、提高其水溶性、改善生物利用度等可以很好的改善這一問題。

陳積[34]等比較了復方莪術油脂質體凝膠和普通凝膠對于銀屑病治療的透皮作用，結果表明脂質體凝膠對于經皮滲透作用以及皮膚滯留情況均有較為顯著的提升。

4.2 促進抗菌類經皮給藥

一些抗菌類藥物水溶性差、口服給藥首過效應高、胃腸道降解嚴重、生物利用度不高。增大藥物積累還可能導致較大的毒副作用。已有研究發(fā)現口服酮康唑的患者的肝毒性發(fā)生率為 5.7%[35]。此類注射劑易造成藥物蓄積，具有較大的肝腎毒性。利用納米載體進行經皮給藥是一種很好的選擇。

夏愛曉[36]等研究了伊曲康唑柔性脂質體與普通伊曲康唑溶液的對比，結果表明伊曲康唑柔性脂質體的皮膚滯留量是普通伊曲康唑溶液的 6.2 倍，12 h 的體外累積透皮量是普通伊曲康唑溶液 2.21 倍。

4.3 促進抗炎藥經皮給藥

口服給藥對于炎癥的治療應用廣泛，長期服用口服藥物會對胃腸道產生刺激，造成不必要的胃腸道疾病，藥物也會在肝腎等器官積累，其中非甾體抗炎藥最為嚴重，如吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、吡羅昔康等。而注射給藥起效迅速，但應用條件較高，通常需要專業(yè)人士操作，并且依從性差，也會導致較為嚴重的全身藥物濃度過大的毒性問題。而通過納米載體經皮給藥應用局部治療成了一種新的治療途徑。納米載體經皮遞送抗炎藥經常用于提供有效的局部藥物濃度，同時限制全身毒副作用和相關的胃腸道、肝臟和腎臟的不良反應[37]。

雙氯芬酸鈉作為非甾體類抗炎藥可引起罕見但嚴重的肝毒性，目前上市的其外用經皮劑型主要為凝膠劑。Manuel Sacha 等[38]研究比較了 3 種外用劑型、1% 雙氯芬酸鈉脂質體凝膠劑型和 2 種乳液凝膠劑型、1.16% 雙氯芬酸二乙胺（相當于 1% 雙氯芬酸鈉和 2% 雙氯芬酸鈉）雙氯芬酸的體外透皮轉運，結果表明 1% 雙氯芬酸脂質體凝膠與 1.16% 乳劑凝膠相比具有一定的臨床優(yōu)勢。

宋輝[39]構建了抗壞血酸修飾的鹽酸青藤堿醇質體，結果表明該醇質體可以通過經皮給藥的途徑很好的濃集于關節(jié)炎炎癥部位，從而達到良好的治療效果。

孫愛珍等[40]采用薄膜分散法制備芒果苷傳質體，并且進一步考察發(fā)現芒果苷傳質體與普通溶液相比，其經皮滲透以及皮內滯留量增加，并可顯著增強芒果苷的抗炎作用。

5 納米載體經皮給藥在其他領域的應用

5.1 在醫(yī)療美容領域應用

隨著經濟的發(fā)展，目前大量的納米載體的研究集中在化妝品領域，如維生素 C、維生素 A、白藜蘆、蝦青素等采用經皮給藥系統(tǒng)，達到局部治療的作用。就醫(yī)療美容來講，一方面是追求美白、抗衰老等日常美容護膚，另一方面主要針對于瘢痕的治療。

傳統(tǒng)護膚品乳劑由于透皮吸收困難，較難通過角質層，從而無法達到理想的美白、抗衰老等效果。增加濃度也會對皮膚產生不必要的損傷，反而會破壞角質層。越來越多的人開發(fā)脂質體、微乳等納米載體產品應用于醫(yī)療美容領域。

1987 年以來不斷有脂質體化妝品新產品上市，由于脂質體的無毒無刺激的安全性以及與人皮膚的契合性[41]，所以，脂質體在促進美容護膚產品透皮吸收方面的應用較多。

Yamazaki Naoko 等[42]研究以 pH 響應的植物甾醇衍生物為脂質體成分，研究了基于脂質體的透皮傳遞系統(tǒng)對于阻礙黑色素產生的效果。結果表明pH 響應的含植物甾醇衍生物 DMPC 脂質體可用于藥物或化妝品透皮傳遞給黑素細胞，起到美白的效果。

孫瑞[43]通過制備白藜蘆醇微納米載體改善其溶解度差等問題，增加了皮膚滯留，從而達到了良好的美白、抗氧化等功效。

李霞[44]采用高壓均質技術制備了神經酰胺 ⅢB 納米脂質體，研究發(fā)現納米脂質體的應用有效提高了神經酰胺 ⅢB 等活性護膚成分的透皮率以及皮膚滯留量。

目前，對于瘢痕的治療往往是長期且效果不顯著的，臨床治療的手段主要有手術、激光類和藥物治療。有些瘢痕不僅影響美觀而且影響人的身體正常功能[45]，例如疼痛型瘢痕等。相對來講，手術治療依從性差且價格較為昂貴，而激光類治療并不適用于所有瘢痕的治療，同樣存在價格較為昂貴的問題。經皮藥物治療是目前應用最為廣泛的治療方式，而怎樣增加藥物經皮滲透率、增加皮膚滯留量、延長作用時間是關鍵性問題。納米載體經皮給藥因其能提高祛疤類藥物的生物利用度而被越來越多的祛疤類產品采用。

張慧迪[46]研究了丹皮酚 VEGF 抗體修飾脂質體與其他非納米載體經皮給藥的對比，結果表明丹皮酚 VEGF 抗體修飾脂質體透皮制劑具有緩釋作用，藥物的真皮滯留量顯著提高，對皮膚無刺激性且對增生性瘢痕有良好的治療效果。

5.2 在營養(yǎng)保健領域應用

營養(yǎng)攝入不足、攝入營養(yǎng)失衡都會導致很多慢性疾病。并且，對于一些兒童、自理能力較弱的老人以及纏綿病榻的病人來說，通過膳食攝入營養(yǎng)來維持其自身生理需求較為困難，都需要通過其他方式補充營養(yǎng)。外源性營養(yǎng)素補充劑目前大都以口服和注射為主，注射的優(yōu)勢在于吸收迅速，起效迅速。但是必須保證其安全性，所以這種方法在醫(yī)院專業(yè)醫(yī)療機構較為常用。相比較來說，口服營養(yǎng)素補充劑是最主要、最廣泛的補充方式。然而對于吞咽困難的病人、兒童以及消化系統(tǒng)存在疾病的人群等，口服補充劑存在一定的局限性，依從性不高。而納米載體通過透皮方式做到經皮補充營養(yǎng)是一個新的發(fā)展途徑。

Khawaja H T 等[47]研究了三硝酸甘油透皮貼劑與同劑量安慰劑對需全腸外營養(yǎng)患者的作用效果，結果表明三硝酸甘油透皮營養(yǎng)貼劑對需全腸外營養(yǎng)患者效果顯著，經皮給藥途徑可用于補充營養(yǎng)。

6 展望

經皮給藥制劑是在藥物劑型中占有很大比例的重要制劑形式，隨著對用藥安全的重視程度不斷提高，經皮給藥的優(yōu)勢逐漸展現出來。納米載體包載藥物的經皮給藥制劑已經逐步開始取代傳統(tǒng)普通的透皮制劑，脂質體透皮凝膠、表面修飾的納米粒等制劑形式在藥劑學領域不斷創(chuàng)新發(fā)展。不僅僅只針對一些皮膚疾病的治療，對各種疾?。P節(jié)炎、甲狀腺疾病、炎癥細菌感染等）都可通過納米載體的包載實現靶向控釋經皮給藥，達到理想的體內藥物分布，從而實現良好的治療效果。納米載體在醫(yī)療美容領域應用已經不算罕見，甚至深受歡迎，脂質體微針、微乳等都已經應用于中高端醫(yī)美行業(yè)。納米載體經皮給藥以其獨特的優(yōu)勢可以在更多領域不斷發(fā)展。