糖尿病合并非梭狀菌皮膚軟組織產(chǎn)氣性感染二例臨床診療分析

吳遠(yuǎn)，呂宏軍，姚孝禮，劉娟

本文要點(diǎn)：

由大腸埃希菌、鏈球菌、肺炎克雷伯菌等非梭狀菌引起的產(chǎn)氣性感染在血糖控制不佳的糖尿病患者中較常見，而糖尿病合并非梭狀菌產(chǎn)氣性感染患者多起病急、病情進(jìn)展迅速、預(yù)后不佳，多學(xué)科協(xié)作、早期聯(lián)合使用廣譜抗生素和及時(shí)、有效的清創(chuàng)及必要的手術(shù)是改善此類患者預(yù)后的關(guān)鍵。

美國傳染病學(xué)會(huì)在2014年更新、發(fā)布的《皮膚和軟組織感染的診斷、管理實(shí)踐指南》［1］中指出，由梭狀菌屬引起的快速進(jìn)展的產(chǎn)氣性感染稱為氣性壞疽，而非梭狀菌如大腸埃希菌、鏈球菌、肺炎克雷伯菌等也可導(dǎo)致產(chǎn)氣性感染［2］。與氣性壞疽相同，非梭狀菌引起的產(chǎn)氣性感染進(jìn)展也較迅速，且易形成嚴(yán)重的急性感染并產(chǎn)生大量毒素，進(jìn)而導(dǎo)致受累組織、肌肉廣泛壞死及明顯的全身感染中毒癥狀，情況嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致膿毒癥、多器官功能衰竭、截肢或死亡。本文報(bào)道了2例糖尿病合并非梭狀菌皮膚軟組織產(chǎn)氣性感染患者并進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)師對非梭狀菌皮膚軟組織產(chǎn)氣性感染的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡介

1.1 病例1 患者，男，53歲，因“肛周疼痛2周，右下肢腫脹和疼痛7 d、加重3 d”于2020-10-21入住西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科。患者2周前無明顯誘因出現(xiàn)肛周疼痛，就診于他院并被診斷為“肛周膿腫”，予抗感染、局部切開引流（具體不詳）后肛周疼痛緩解；7 d前出現(xiàn)右下肢腫脹、疼痛，未予重視；3 d前右下肢腫脹、疼痛明顯加重，自覺發(fā)熱（未測體溫）?；颊咦允鲇刑悄虿〔∈?年，口服二甲雙胍（1 g/次，2次/d）、格列齊特（80 mg/次，1次/d）進(jìn)行降糖治療，自測隨機(jī)末梢血糖波動(dòng)于15～16 mmol/L（參考值：＜11 mmol/L）。入院查體：體溫37 ℃，脈搏102次/min，呼吸頻率 20次/min，血壓115/66 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；意識(shí)清晰、精神差；肛門3點(diǎn)至6點(diǎn)方向可見一大小為4 cm×3 cm的腫脹區(qū)域，周圍質(zhì)硬，中央少許波動(dòng)感，伴觸痛；右下肢腫脹明顯、皮膚紫紅，右小腿皮膚可見張力性膿皰；右下肢皮溫升高，觸痛陽性，觸診有捻發(fā)感；大腿背側(cè)、內(nèi)側(cè)及小腿背側(cè)可觸及波動(dòng)感；右側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱；膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限；右大腿圍為54 cm，右小腿圍為41 cm；余查體未見明顯異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為15.3×109/L〔參考范圍：（3.5～9.5）×109/L〕，中性粒細(xì)胞百分比為91.2%（參考范圍：40.0%～75.0%），直接膽紅素為36.5 μmol/L（參考范圍：0～3.4 μmol/L），總膽紅素為52.2 μmol/L（參考范圍：3.4～17.1 μmol/L），白蛋白為24.1 g/L（參考范圍：40.0～55.0 g/L），隨機(jī)血糖為13.9 mmol/L（參考范圍：3.9～6.1 mmol/L），糖化血紅蛋白為8.8%（參考范圍：4.0%～6.0%），C反應(yīng)蛋白為263.2 mg/L（參考范圍：0～10.0 mg/L）、降鈣素原為1.35 μg/L（參考范圍：0～0.50 μg/L）；尿糖（+），尿酮體（+）；血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素氮、肌酐、血電解質(zhì)、心肌酶譜、肌紅蛋白、凝血功能指標(biāo)均未見異常。動(dòng)脈血?dú)夥治觯簆H值為7.58（參考范圍：7.35～7.45），氧分壓為61 mm Hg（參考范圍：80～100 mm Hg），二氧化碳分壓為30 mm Hg（參考范圍：35～45 mm Hg），HCO3-為 28.1 mmol/L（參考范圍：22.0～27.0 mmol/L），堿剩余（BE）為-6.2 mmol/L（參考范圍：-3.0～3.0 mmol/L），乳酸為2.8 mmol/L（參考范圍：0.5～1.6 mmol/L）。右下肢清創(chuàng)后收集膿血進(jìn)行細(xì)菌涂片檢查，油鏡視野下見中等量革蘭陽性球菌、革蘭陰性球菌、革蘭陰性桿菌；行細(xì)菌培養(yǎng)示咽峽鏈球菌、大腸埃希菌生長；行血培養(yǎng)未見細(xì)菌生長。行心電圖檢查示竇性心動(dòng)過速；行胸部CT檢查示雙肺間質(zhì)性改變、左側(cè)少量胸腔積液，下肢CT檢查示右下肢軟組織腫脹并積氣（圖1）。

圖1 病例1下肢CT檢查結(jié)果Figure 1 CT examination result of Case 1

患者入院后右下肢腫脹、疼痛仍加劇，伴發(fā)熱、體溫最高達(dá)40 ℃，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診考慮為右下肢產(chǎn)氣菌感染，遂轉(zhuǎn)入單間病房隔離并予以補(bǔ)液、糾正酮癥、使用胰島素調(diào)控血糖等對癥支持治療，同時(shí)根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果先后給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g/次，1次/12 h）、萬古霉素（1 g/次，1次/12 h）、美羅培南（1 g/次，1次/8 h）、奧硝唑（0.5 g/次，1次/12 h）進(jìn)行抗感染治療。患者入院后第1天即于床旁行右下肢清創(chuàng)探查術(shù)及負(fù)壓封閉引流（vacuum sealing drainage，VSD）：自右側(cè)大腿外側(cè)中下段至膝關(guān)節(jié)上做一長約30 cm切口，術(shù)中見組織間隙大量氣體及膿血（約600 ml），部分肌肉組織失去活力及彈性，清除壞死組織并分別于切口上、下方留置引流管，負(fù)壓持續(xù)吸引出灰褐色渾濁分泌物?；颊咝g(shù)后體溫逐漸下降，右大腿腫脹、疼痛逐漸減輕，捻發(fā)感消失，但右小腿仍有腫脹、疼痛及捻發(fā)感。患者入院后第12天于手術(shù)室行右小腿清創(chuàng)探查術(shù)：在小腿外側(cè)遠(yuǎn)端做一長約10 cm切口，術(shù)中見切口表面附著大量黃褐色膿性分泌物且切口緣發(fā)黑、壞死，部分深筋膜壞死，組織彈性差、表面有膿性分泌物附著，大量膿性分泌物積聚于肌肉組織間隙，可見部分肌肉壞死；徹底清除壞死及失活組織后安裝VSD裝置并縫合切口。

患者入院后第18天復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為4.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為69.9%，血紅蛋白為74 g/L，血小板計(jì)數(shù)為233×109/L；復(fù)查C反應(yīng)蛋白＜10 mg/L，降鈣素原＜0.05 μg/L；復(fù)查右大腿圍為43 cm，右小腿圍為39 cm。遂將患者轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，出院診斷：（1）2型糖尿病，糖尿病酮癥；（2）右下肢感染；（3）肛周膿腫。后與當(dāng)?shù)蒯t(yī)院聯(lián)系得知患者經(jīng)治療后已好轉(zhuǎn)出院。

1.2 病例2 患者，男，51歲，因“左足底潰瘍2周，左下肢腫脹、疼痛3 d”而于2019-09-14入住西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科?；颊?周前無明顯誘因出現(xiàn)左足底皮膚潰瘍，未予重視；3 d前出現(xiàn)左下肢腫脹、疼痛并迅速進(jìn)展，伴氣促、發(fā)熱（最高體溫達(dá)40 ℃）?；颊咦允鲇刑悄虿〔∈?年，未進(jìn)行規(guī)律治療及監(jiān)測血糖。入院查體：體溫37 ℃，脈搏140次/min，呼吸頻率32次/min，血壓77/50 mm Hg；嗜睡狀態(tài)，全身皮膚濕冷；雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕性啰音，未聞及干性啰音；心律齊，心率140次/min，心臟各瓣膜區(qū)未聞及雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾未觸及；左下肢腫脹、皮膚青紫并可見多發(fā)性大小不等的張力性膿皰；左下肢皮溫升高，觸痛陽性，觸診有捻發(fā)感；膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限；左足腫脹、皮膚青紫，左足底、踝外側(cè)、足跟處分別見一2 cm×2 cm、4 cm×6 cm、6 cm×6 cm大小潰瘍，底部發(fā)黑，無明顯滲出，有惡臭；左側(cè)足背動(dòng)脈未捫及搏動(dòng)。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為12.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為87.5%，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為99 U/L（參考范圍：15～40 U/L），白蛋白為23.6 g/L，尿素氮為16.61 mmol/L（參考范圍：3.10～8.00 mmol/L），肌酐為174 μmol/L（參考范圍：57～97 μmol/L），隨機(jī)血糖為21.8 mmol/L，肌酸激酶為2 610 U/L（參考范圍：50～310 U/L），肌酸激酶同工酶為57 U/L（參考范圍：0～24 U/L），肌紅蛋白＞12 000.0 μg/L（參考范圍：0～146.9 μg/L），C反應(yīng)蛋白為324.1 mg/L，降鈣素原為74.21 μg/L；尿蛋白（++）；血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、血電解質(zhì)、凝血功能指標(biāo)均未見異常。動(dòng)脈血?dú)夥治觯簆H值為7.41，氧分壓為81 mm Hg，二氧化碳分壓為23 mm Hg，HCO3-為14.6 mmol/L，BE為-10 mmol/L，乳酸為7.6 mmol/L。收集膿液行細(xì)菌涂片檢查示革蘭陽性球菌，細(xì)菌培養(yǎng)示無乳鏈球菌、星座鏈球菌生長，血培養(yǎng)示星座鏈球菌生長。行心電圖檢查示竇性心動(dòng)過速；行床旁彩超示左下肢皮下軟組織腫脹；行床旁胸部X線檢查示左側(cè)胸腔積液、右下肺條片狀密度增高影。

患者入院后積極予以補(bǔ)液、使用胰島素降糖等對癥支持治療，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及藥物敏感試驗(yàn)性結(jié)果先后予以美羅培南（1 g/次，1次/8 h）、利奈唑胺（0.6 g/次，1次/12 h）、萬古霉素（1 g/次，1次/12 h）、青霉素鈉（480萬U/次，1次/6 h）進(jìn)行聯(lián)合抗感染治療，同時(shí)予以局部創(chuàng)口換藥；后因患者病情加重而予以氣管插管、有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣及持續(xù)性腎臟替代治療等，但患者入院第13天因出現(xiàn)多器官功能衰竭而未能獲得進(jìn)一步外科干預(yù)機(jī)會(huì)，最終死亡。最后診斷：（1）2型糖尿病，糖尿病足，左下肢皮膚軟組織產(chǎn)氣性感染；（2）橫紋肌溶解癥；（3）肺部感染；（4）膿毒癥，膿毒癥休克；（5）多臟器功能障礙綜合征。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“糖尿病”“產(chǎn)氣性感染”為中文關(guān)鍵詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，以“diabetes mellitus”“gas-forming infection”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed，共篩選出近10年發(fā)表的關(guān)于糖尿病合并非梭狀菌皮膚軟組織產(chǎn)氣性感染的文獻(xiàn)8篇［3-10］，其中中文文獻(xiàn)5篇，英文文獻(xiàn)3篇，包括8例病例（編號(hào)為1～8），詳見表1。

表1 近10年文獻(xiàn)報(bào)道的糖尿病合并非梭狀菌皮膚軟組織產(chǎn)氣性感染病例總結(jié)Table 1 Summary of nearly 10-year reported cases with non-clostridial gas-forming infection in diabetes

3 討論

非梭狀菌如鏈球菌、葡萄球菌等在一定條件下可以大量繁殖并產(chǎn)生透明質(zhì)酸酶等外毒素，繼而導(dǎo)致組織缺血、壞死、溶解，同時(shí)細(xì)菌依靠壞死組織中的糖等底物通過細(xì)胞呼吸作用產(chǎn)生二氧化碳、氫氣、氮?dú)獾?，進(jìn)而導(dǎo)致組織層分離并產(chǎn)生特征性皮下氣腫。BRUCATO等［2］通過對大西洋健康系統(tǒng)（Atlantic Health System）中25例下肢產(chǎn)氣性感染患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，其致病菌均為非梭狀菌、沒有由梭狀菌引起的氣性壞疽，提示與梭狀菌相比，非梭狀菌引起的產(chǎn)氣性感染在臨床實(shí)踐中可能并不少見，由于梭狀菌與非梭狀菌引起的產(chǎn)氣性感染臨床表現(xiàn)類似，因此常需等待病原學(xué)涂片、培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行鑒別診斷。

研究表明，非梭狀菌引起的產(chǎn)氣性感染常出現(xiàn)于創(chuàng)傷后、術(shù)后或自發(fā)出現(xiàn)，感染部位多見于四肢，也可見于胸腹部、頸部、背部、臀部及會(huì)陰部［11］；80%～90%的非梭狀菌產(chǎn)氣性感染患者合并糖尿?。?，11］，而中性粒細(xì)胞功能障礙、慢性高血糖狀態(tài)、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥等糖尿病相關(guān)免疫抑制狀態(tài)可能是糖尿病患者非梭狀菌產(chǎn)氣性感染的易感因素［12］。

TAKAZAWA等［11］通過對日本Tokai大學(xué)醫(yī)學(xué)院2005—2015年收治的24例非梭狀菌產(chǎn)氣性感染患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，8.3%（2/24）的患者為肺炎克雷伯菌單一感染，91.7%（22/24）的患者為混合感染。BRUCATO等［2］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，非梭狀菌產(chǎn)氣性感染患者最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌〔54.84%（17/31）〕，最常見的致病菌屬為鏈球菌屬〔64.52%（20/31）〕。

對于糖尿病合并產(chǎn)氣性感染患者，需注意鑒別革蘭陽性球菌（包括金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌）、革蘭陽性桿菌、革蘭陰性桿菌（包括腸桿菌、肺炎克雷伯菌）及部分厭氧菌（如弧菌）引起的單一或混合感染，而在未取得病原學(xué)證據(jù)之前進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性治療聯(lián)合使用廣譜抗生素治療至關(guān)重要，萬古霉素或利奈唑胺聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林舒巴坦或美羅培南可覆蓋常見產(chǎn)氣菌。此外，及時(shí)進(jìn)行細(xì)菌涂片、革蘭染色及細(xì)菌培養(yǎng)有助于根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整抗感染治療方案，若細(xì)菌涂片及培養(yǎng)明確為非梭狀菌產(chǎn)氣性皮膚軟組織感染，則可選用的抗生素包括含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的青霉素（如阿莫西林/克拉維酸、阿莫西林/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦）、碳青霉烯類（如厄他培南、亞胺培南、美羅培南）、2代及3代頭孢菌素+克林霉素或甲硝唑；若細(xì)菌涂片及培養(yǎng)明確為梭狀菌引起的氣性壞疽，則應(yīng)首選青霉素、克林霉素、四環(huán)素或氯霉素［12］。在強(qiáng)有力的抗感染治療同時(shí)進(jìn)行早期、徹底的外科清創(chuàng)是產(chǎn)氣性感染最有效的治療手段，而對于病情嚴(yán)重尤其是肌酸激酶明顯升高或嚴(yán)重肌肉壞死者，應(yīng)考慮截肢。

非梭狀菌產(chǎn)氣性皮膚軟組織感染患者全身狀況惡化速度較快，就診時(shí)多伴有膿毒癥和膿毒癥休克，并可能很快出現(xiàn)多器官功能衰竭，預(yù)后較差，病死率為42.9%～64.5%，而腹膜后感染、高乳酸血癥（血乳酸≥4.0 mmol/L）及入院時(shí)出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血均與院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)［11］。本文病例1、2均為血糖長期控制不佳的中年男性糖尿病患者，并均以局部小創(chuàng)口感染起病，繼發(fā)下肢皮膚軟組織產(chǎn)氣性感染的典型臨床癥狀和體征，包括快速進(jìn)展的腫脹伴劇烈疼痛、皮膚張力性膿皰，局部觸診有捻發(fā)音、捻發(fā)感等；病例1入院時(shí)尚未合并感染性休克及多器官功能障礙、肌酸激酶不高，提示產(chǎn)氣性感染尚未引起肌肉壞死，而病例2入院時(shí)即合并感染性休克、多器官功能障礙、高乳酸血癥、肌肉壞死，高度提示預(yù)后不佳。本文病例1、2入院后均積極予以控制血糖、對癥支持及臟器功能維持治療，行細(xì)菌涂片檢查均未發(fā)現(xiàn)特征性粗大短棒狀桿菌，提示非梭狀菌所致產(chǎn)氣性皮膚軟組織感染。在未取得細(xì)菌培養(yǎng)證據(jù)前，早期經(jīng)驗(yàn)性治療同時(shí)使用可以覆蓋革蘭陽性球菌、革蘭陽性桿菌、革蘭陰性桿菌甚至部分厭氧菌的廣譜抗生素是病例1得以成功救治的關(guān)鍵之一。此外，早期、徹底的外科清創(chuàng)也是最有效的產(chǎn)氣性皮膚軟組織感染治療手段，而這也是病例1得以獲得良好預(yù)后的又一關(guān)鍵因素，反觀病例2則因多器官功能衰竭，未能獲得進(jìn)一步外科干預(yù)機(jī)會(huì)而死亡。

綜上所述，糖尿病合并非梭狀菌產(chǎn)氣性皮膚軟組織感染患者起病急、進(jìn)展快，病情兇險(xiǎn)，病死率高，臨床特點(diǎn)主要包括快速加重的腫脹、疼痛，局部皮膚呈暗褐色、古銅色或青紫色，皮膚表面可見張力性膿皰，查體可及捻發(fā)音、捻發(fā)感，影像學(xué)檢查可見到皮下軟組織內(nèi)大量氣體，常見致病菌包括球菌、腸桿菌、肺炎克雷伯菌等。多學(xué)科協(xié)作對糖尿病合并非梭狀菌產(chǎn)氣性皮膚軟組織感染的診斷及治療非常重要，而在控制血糖、對癥支持、維持臟器功能及強(qiáng)有力地抗感染治療基礎(chǔ)上積極行及時(shí)、徹底、有效地外科清創(chuàng)及必要的手術(shù)是成功救治此類患者的關(guān)鍵。

作者貢獻(xiàn)：吳遠(yuǎn)、呂宏軍進(jìn)行文章構(gòu)思，文獻(xiàn)/臨床資料收集、整理；吳遠(yuǎn)負(fù)責(zé)撰寫論文；姚孝禮、劉娟負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制、審校；姚孝禮負(fù)責(zé)論文的修訂；劉娟對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。