肥胖多囊卵巢綜合征患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素研究

王東旭，石文婧，徐櫻溪，何冰*

本研究創(chuàng)新性：

目前少有研究探討女性肥胖多囊卵巢綜合征（PCOS）患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素，本研究通過(guò)回顧性分析肥胖PCOS患者及單純肥胖組患者的一般資料、人體成分及生化檢驗(yàn)資料，探討肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的相關(guān)影響因素。研究結(jié)果顯示肥胖PCOS患者的轉(zhuǎn)氨酶升高與脂代謝紊亂、胰島素抵抗和高雄激素水平相關(guān)，其中睪酮水平升高是肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究局限性：

本研究為單中心的回顧性研究，樣本量較少，患者來(lái)源相對(duì)局限，且未能將患者的膳食結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)等生活方式的信息進(jìn)行采集，故存在一定的局限性。未來(lái)的研究者可在納入生活方式等影響因素的基礎(chǔ)上，通過(guò)開(kāi)展多中心、大樣本量的研究，加以驗(yàn)證肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素。

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見(jiàn)的生殖、內(nèi)分泌、代謝紊亂性疾病，我國(guó)成年女性PCOS的患病率為5.6%［1-2］。臨床上PCOS主要表現(xiàn)為慢性無(wú)排卵、多毛或痤瘡、月經(jīng)周期紊亂及不孕，與肥胖、胰島素抵抗、糖脂紊亂等代謝異常密切相關(guān)［3］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS女性非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）發(fā)病率明顯高于正常人群［4］。作為臨床上最常見(jiàn)的生化指標(biāo)，轉(zhuǎn)氨酶的高低與NAFLD病情有明顯的相關(guān)性［5］。已有研究證實(shí)，PCOS患者的轉(zhuǎn)氨酶升高［6］，但關(guān)于PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素尚未完全明確，且目前的研究多以PCOS患者和健康對(duì)照者為研究對(duì)象，混雜因素較多。因此，本研究通過(guò)對(duì)比分析肥胖PCOS患者和單純肥胖患者的臨床資料，探討肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月至2021年6月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌門(mén)診診治的77例女性肥胖PCOS患者為研究對(duì)象（肥胖PCOS組），年齡18～39歲。選取同期就診的年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）相匹配的女性單純肥胖患者39例為對(duì)照（單純肥胖組）。本研究經(jīng)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（審核編號(hào)2021PS647K），并取得入組研究對(duì)象的知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次確診為PCOS的≥18歲的絕經(jīng)前女性。（2）符合PCOS和肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患其他引起高雄激素血癥或排卵障礙的疾病者，如庫(kù)欣綜合征、甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、高泌乳素血癥、腎上腺或卵巢分泌雄激素。（2）＜18歲或絕經(jīng)后女性，或既往已確診并接受治療的PCOS患者。（3）既往確診為酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝病、遺傳代謝性肝病等慢性肝病病史者，心肺功能不全、腎功能不全及惡性腫瘤者，近3個(gè)月服用保肝藥物或影響糖脂代謝藥物者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）PCOS的診斷符合“鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)”［7］，需至少滿足以下3個(gè)條件中的2個(gè)：①高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥；②稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；③卵巢多囊樣改變（單側(cè)或雙側(cè)卵巢2～9 mm，卵泡數(shù)≥12個(gè)）或卵巢體積≥10 ml（卵巢體積=0.5×長(zhǎng)×寬×厚）。（2）根據(jù)《中國(guó)成人超重與肥胖癥預(yù)防與控制指南（節(jié)錄）》［8］，將BMI≥28 kg/m2定義為肥胖。

1.4 研究指標(biāo) （1）一般資料：測(cè)量?jī)山M研究對(duì)象的身高，晨起空腹體質(zhì)量，計(jì)算BMI。（2）盆腔超聲檢查：已婚者選用經(jīng)陰道超聲，未婚者選用經(jīng)腹壁超聲檢測(cè)卵巢大小及卵泡數(shù)目。（3）人體成分：使用InBody770人體成分分析儀檢測(cè)兩組研究對(duì)象的腰圍、腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）、體脂百分比和內(nèi)臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）。（4）生化檢驗(yàn)：于月經(jīng)周期第2～5天清晨空腹采肘靜脈血，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、載脂蛋白A1（Apolipoprotein A1，ApoA1）、載脂蛋白B（Apolipoprotein B，ApoB）。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（貝克曼庫(kù)爾特，美國(guó)）檢測(cè)卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、泌乳素（prolactin，PRL）、孕酮（progesterone，P）、睪酮（testosterone，T）、性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）、雌二醇（estradiol，E）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)Ins）。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）=FBG×FIns/22.5，游離雄激素指數(shù)（free androgen index，F(xiàn)AI）=T×100/SHBG。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)分析；影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肥胖PCOS組和單純肥胖組一般資料、人體成分及生化檢驗(yàn)結(jié)果比較 肥胖PCOS組的ALT、AST、TG、TC、LDL、ApoB、LH、T、FIns、HOMA-IR、FAI、LH/FSH高于單純肥胖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；肥胖PCOS組的HDL、SHBG低于單純肥胖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組年齡、BMI、腰圍、WHR、體脂百分比、VFA、FBG、ApoA1、FSH、PRL、P、E間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 肥胖PCOS組和單純肥胖組一般資料、人體成分及生化檢驗(yàn)結(jié)果比較Table 1 Comparison of demographic data，body composition and biochemical indices between obese PCOS group and simple obese group

2.2 肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶與差異指標(biāo)的相關(guān)性分析將ALT、AST與單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行Spearman秩相關(guān)分析，結(jié)果顯示，ALT、AST與TG、TC、LDL、ApoB、T、FIns、HOMA-IR、FAI呈正相關(guān)（P＜0.05），與HDL呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與 LH、SHBG、LH/FSH無(wú)直線相關(guān)性（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶與差異指標(biāo)的Spearman秩相關(guān)分析Table 2 Correlation of transaminase with differential indices in obese PCOS patients

2.3 肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素 以轉(zhuǎn)氨酶是否升高為因變量，以Spearman秩相關(guān)分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的 TG、TC、HDL、LDL、ApoB、T、FIns、HOMA-IR、FAI為自變量，以各指標(biāo)中位數(shù)為截?cái)帱c(diǎn)對(duì)自變量進(jìn)行賦值（表3），結(jié)果顯示，T水平升高為肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.004），見(jiàn)表4。

表3 肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素的多因素Logistic回歸分析的賦值說(shuō)明Table 3 Assignment description of potential associated factors for elevated transaminase in obese PCOS patients incorporated in multivariate Logistic regression analysis

表4 肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of potential associated factors for elevated transaminase in obese PCOS patients

3 討論

PCOS可增加機(jī)體的代謝紊亂，NAFLD是與代謝綜合征密切相關(guān)的疾病，有學(xué)者認(rèn)為NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，所以推測(cè)PCOS與NAFLD間具有密切的關(guān)系。SARKAR等［9］對(duì)通過(guò)組織肝臟活檢證實(shí)為NAFLD的女性研究顯示，PCOS組肝組織的炎癥程度、重度氣球樣變比例及纖維化比例明顯高于非PCOS組，提示PCOS會(huì)明顯加重肝臟的炎癥與損傷。臨床工作中，ALT和AST被認(rèn)為是診斷肝臟炎癥及損傷較簡(jiǎn)單、靈敏度較好的指標(biāo)［10］。因此，探究PCOS導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的危險(xiǎn)因素對(duì)于進(jìn)一步明確PCOS對(duì)肝臟的影響具有重要意義。

肥胖本身也可以導(dǎo)致NAFLD和肝損傷，因此，本研究選取單純肥胖患者為對(duì)照，兩組研究對(duì)象的BMI、腰圍、WHR、體脂百分比、VFA間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，以降低肥胖對(duì)研究結(jié)果造成的偏倚。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖PCOS組的肝損傷程度（ALT、AST）、脂代謝紊亂程度（TG、TC、LDL、HDL、ApoB）、胰島素抵抗程度（FIns、HOMA-IR）及性激素紊亂程度（LH、T、SHBG、FAI、LH/FSH）均高于單純肥胖組，進(jìn)一步證實(shí)了PCOS會(huì)加重內(nèi)分泌及代謝紊亂。

肥胖PCOS患者存在不同程度的血脂紊亂［11］，包括低HDL、高TG、高TC和高LDL，本研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。同時(shí)，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，脂代謝異常（高TG、TC、LDL、ApoB和低HDL）與轉(zhuǎn)氨酶水平具有相關(guān)性。MARí等［12］的研究結(jié)果也顯示由于游離膽固醇的累積，使得肝細(xì)胞線粒體谷胱甘肽的消耗增加，進(jìn)一步促使Fas和腫瘤壞死因子α（TNF-α）介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡；游離膽固醇也直接積聚在肝臟Kupffer細(xì)胞的溶酶體中，引發(fā)炎性反應(yīng)［13］；此外，游離膽固醇在肝星形膠質(zhì)細(xì)胞中的累積會(huì)進(jìn)一步上調(diào)Toll樣受體4（TLR4）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）的表達(dá)，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生［14］。因此，肝臟不同細(xì)胞類型中脂質(zhì)水平的增加是肝臟損傷和進(jìn)展的原因之一。

肥胖PCOS女性普遍存在胰島素抵抗（IR），由外周IR引起的高胰島素血癥可以通過(guò)看似完整的胰島素信號(hào)通路刺激肝臟脂肪生成，加重肝內(nèi)的脂質(zhì)合成［15］。IR還可以抑制脂肪組織中的脂解作用，從而導(dǎo)致更多的游離脂肪酸流入肝臟［16］，加重肝內(nèi)的脂質(zhì)蓄積。IR導(dǎo)致的高胰島素血癥會(huì)引起肝臟脂肪變性和線粒體脂肪酸氧化受阻，引起肝臟炎癥、壞死和纖維化［17］。本研究結(jié)果也顯示，肥胖PCOS患者體內(nèi)存在著更明顯的IR，且轉(zhuǎn)氨酶水平與IR程度呈正向相關(guān)。IR促進(jìn)了PCOS患者NAFLD的發(fā)生與發(fā)展，增加了PCOS患者肝臟的炎癥和損傷。此外，GANGALE等［18］研究顯示，接受胰島素增敏劑二甲雙胍治療的PCOS女性IR得到了改善，ALT水平下降，這一研究也從側(cè)面證實(shí)改善IR可以減輕PCOS患者的肝臟炎癥、降低轉(zhuǎn)氨酶水平。胰島素增敏劑可能為未來(lái)PCOS合并NAFLD治療的一個(gè)方向。

高雄激素血癥是PCOS的重要特征，在國(guó)內(nèi)外PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，高雄激素也是PCOS診斷的重要指征。PCOS患者下丘腦-垂體-卵巢軸及交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致促性腺激素釋放激素（GnRH）快速脈沖刺激垂體LH分泌增加，F(xiàn)SH被抑制，卵巢雄激素分泌增加；同時(shí)，腎上腺雄激素分泌和皮質(zhì)醇代謝導(dǎo)致IR，IR進(jìn)一步刺激卵巢分泌雄激素，高雄激素血癥可引起交感神經(jīng)興奮，從而形成惡性循環(huán)［19］。高雄激素血癥嚴(yán)重影響肥胖PCOS患者的代謝紊亂。雄激素可以影響肝細(xì)胞的線粒體功能，并引起細(xì)胞凋亡和自噬失衡，導(dǎo)致肝臟受損［20］；雄激素還可以通過(guò)影響支鏈氨基酸降解途徑和與支鏈氨基酸代謝相關(guān)的線粒體酶，使支鏈氨基酸代謝受損，加重肝臟損傷［21］；除此之外，雄激素也可以通過(guò)PPAR-α/β-Srebp1/2-Acc1軸誘導(dǎo)線粒體-β氧化失衡和新生脂肪生成，加重肝臟脂肪變性，并且通過(guò)上調(diào)白介素（IL）-6、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1、IL-1β的表達(dá)，加重肝臟炎癥損傷［22］。國(guó)外的學(xué)者也通過(guò)研究指出T水平升高是PCOS女性肝臟炎癥和纖維化的重要危險(xiǎn)因素［23］，本研究中得到了相似的結(jié)論，即T水平升高為轉(zhuǎn)氨酶升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示高雄激素血癥對(duì)于肥胖PCOS患者的轉(zhuǎn)氨酶水平具有不可忽視的影響。因此，對(duì)于肥胖PCOS患者，尤其是合并高雄激素血癥的肥胖PCOS患者，一定要對(duì)其肝臟情況進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。高雄激素血癥的改善不僅能夠恢復(fù)患者的生殖及內(nèi)分泌功能，也對(duì)患者肝功能的保護(hù)具有重要的意義。

綜上所述，肥胖PCOS患者的轉(zhuǎn)氨酶水平升高與脂代謝紊亂、胰島素抵抗和高雄激素水平相關(guān)，其中T水平升高是肥胖PCOS患者轉(zhuǎn)氨酶升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在以后的臨床工作中，不僅要關(guān)注肥胖PCOS對(duì)生殖、內(nèi)分泌及代謝的影響，也要重視其對(duì)肝臟的影響，加強(qiáng)對(duì)PCOS患者合并肝臟損傷的管理。

作者貢獻(xiàn)：王東旭負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集與整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和撰寫(xiě)論文；石文婧、徐櫻溪參與數(shù)據(jù)的收集與整理；何冰負(fù)責(zé)選題，修改論文，對(duì)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。