中國急性間歇性卟啉病患者臨床特點及治療分析

李青陽，李茹，任毅，楊靜*

本研究價值：

急性間歇性卟啉?。ˋIP）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，而在考慮人口基數(shù)以及其患者數(shù)目可隨著人類的繁衍而不斷增長后，AIP的實際患者數(shù)目不容小覷。AIP的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，可涉及全身多個系統(tǒng)，與其他多種疾病的癥狀存在“重疊”，極易引起誤診誤治而延誤病情。目前國內(nèi)外的相關(guān)研究多為病例報道，且以北歐人群為主。查閱文獻發(fā)現(xiàn)，我國近年來所報道的AIP病例數(shù)目不斷增加，目前尚無關(guān)于AIP患者臨床資料的系統(tǒng)分析。本研究通過對公開發(fā)表的攜帶卟膽素原脫氨酶（HMBS）基因突變的中國AIP患者的臨床資料進行整理分析，以期提高醫(yī)務(wù)工作者對AIP的認識，減少誤診誤治，為后續(xù)的相關(guān)研究奠定基礎(chǔ)。

急性間歇性卟啉?。╝cute intermittent porphyria，AIP）是由于編碼卟膽素原脫氨酶（hydroxymethylbilane synthase，HMBS，血紅素合成途徑中的關(guān)鍵酶）的基因發(fā)生功能喪失性突變而引起的卟啉代謝障礙［1］。AIP的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，可涉及胃腸道、神經(jīng)、精神等多個系統(tǒng)。按臨床特點和發(fā)作形式，有癥狀的AIP患者可分為腹痛型（病情較輕，僅有胃腸道表現(xiàn)者）和神經(jīng)癥狀型（伴有神經(jīng)精神癥狀者，常病情較重）。

AIP可通過測量血、尿、便中卟啉及卟啉前體水平、血清HMBS活性等方法進行診斷。但這些診斷方法缺乏特異性，且部分間歇期AIP患者的這些指標可處于參考范圍。AIP作為一種常染色體顯性遺傳性疾病，基因檢測不僅可以明確突變類型提高診斷的準確性，還能識別出無癥狀攜帶者。因此基因測序是AIP診斷的金標準。

AIP患者如果能獲得早期的診斷和有效治療，可減輕患者家庭及社會的醫(yī)療負擔(dān)，并有利于預(yù)后［2］。但目前我國對AIP的認識不足，相關(guān)研究較少，臨床上易引起誤診誤治。如何做出及時準確的診斷及治療是醫(yī)務(wù)人員所面臨的一大難題。本研究旨在對中國所有公開發(fā)表的明確有HMBS基因突變的AIP患者的臨床資料進行整理分析，描述我國AIP患者的臨床特點及治療效果，以提高醫(yī)務(wù)工作者對AIP的認識。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準 （1）研究對象：中國地區(qū)已發(fā)表的有完整臨床資料并明確攜帶有HMBS基因突變的AIP患者，年齡、性別、民族不限；（2）文獻類型：病例報道、論著、簡報等報道AIP病例資料的所有文獻類型；（3）診斷標準：以患者主訴癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果及基因測序結(jié)果作為診斷AIP的標準。

1.1.2 文獻排除標準 （1）重復(fù)發(fā)表的文獻；（2）未報道AIP病例資料或病例資料不完整的文獻；（3）未報道HMBS基因突變或所報道的基因突變出現(xiàn)錯誤的文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed及中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)，通過人工檢索和文獻追溯的方法，收集建庫至2021-06-30所有公開發(fā)表的關(guān)于中國AIP病例的相關(guān)文獻。英文檢索詞為“Acute Intermittent Porphyria”“China”，中文檢索詞為“急性間歇性卟啉病”，分別以檢索詞進行自由檢索和主題檢索。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2名研究人員根據(jù)文獻納入與排除標準篩選符合要求的文獻，然后互相交換所篩選的文獻，若有分歧，可由第3名研究人員判定。資料的提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表時間、病例一般情況（如：年齡、性別、地區(qū)等）和臨床資料（如臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療及基因突變情況等）。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，共檢索出491篇文獻，刪除重復(fù)發(fā)表文獻179篇，詳細閱讀全文后排除文獻280篇，最終納入文獻32篇［3-34］，篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature retrieval flow chart

2.2 患者一般情況 32篇文獻共包含AIP患者65例，其中女56例、男9例，除病例56和57為雙胞胎姐妹、病例39和40為同一家系外，其余均為散發(fā)病例?；颊吣挲g集中在20～39歲，所占比例為83.1%（54/65）。65例AIP患者存在明顯的地區(qū)差異，主要集中在臺灣和北京；除3例患者來源于二級甲等醫(yī)院外，其余就診于三級甲等醫(yī)院?；颊叽_診的科室主要為神經(jīng)內(nèi)科（30例）、急診科（10例）、內(nèi)分泌科（9例）及消化內(nèi)科（4例），詳見圖2、表 1～2。

圖2 65例AIP患者確診科室的分布情況Figure 2 Distribution of departments that reported these 65 AIP patients

表1 中國65例AIP患者臨床資料匯總分析Table 1 Clinical data of 65 AIP patients in China

（續(xù)表1）

表2 AIP患者年齡、性別分布（例）Table 2 Distribution of age and gender of 65 AIP patients

2.3 AIP患者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、治療及基因突變結(jié)果

2.3.1 臨床表現(xiàn) AIP患者就診原因多為腹痛，其次是癲癇樣發(fā)作或意識障礙。35例曾多次經(jīng)歷過AIP的急性發(fā)作。部分患者的疾病發(fā)作可能與月經(jīng)（9例）、妊娠和分娩（3例）、勞累（3例）、飲酒（2例）及節(jié)食（1例）有關(guān)。

65例AIP患者中，腹痛〔63例（96.9%）〕是最常見的臨床表現(xiàn)，常伴有惡心、嘔吐、便秘，甚至是腸梗阻。56.9%（37/65）的患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如意識障礙〔25例（38.5%）〕、癲癇樣發(fā)作〔22例（33.9%）〕、呼吸肌麻痹〔6例（9.2%）、吞咽困難〔1例（1.6%）〕。病例65以頭暈就診，被診斷為“急性腦梗死”。13.8%（9/65）的患者出現(xiàn)外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如乏力〔6例（9.2%）〕、四肢麻木〔4例（6.2%）〕。30.8%（20/65）的患者出現(xiàn)高血壓、竇性心動過速等自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。9.2%（6/65）的患者出現(xiàn)精神癥狀，如抑郁和/或焦慮〔5例（7.7%）〕，幻覺〔2例（3.1%）〕。此外，部分患者還伴有尿潴留〔5例（7.7%）〕和皮疹〔1例（1.6%）〕。33.9%（22/65）的患者尿液顏色較深，26.2%（17/65）的患者尿液曝曬后顏色變紅，詳見表1。

2.3.2 實驗室檢查結(jié)果 低鈉血癥（25例）在AIP患者中最常見。出現(xiàn)貧血和肝功能異常的患者均為11例，6例患者出現(xiàn)腎功能異常，3例患者出現(xiàn)性激素水平紊亂，1例患者出現(xiàn)游離甲狀腺素升高，1例患者出現(xiàn)皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂，1例合并糖尿病。26例患者尿卟膽素原（porphobilinogendeaminase，PBG）試驗陽性。詳見表1。

2.3.3 治療綜合 共獲得32例患者的治療方案及療效：27例患者接受了糖負荷治療，其中25例患者狀況好轉(zhuǎn)，2例（病例44和56）曾經(jīng)歷過呼吸肌麻痹的重癥患者因治療無效死亡。2例患者（病例26和62）接受了糖負荷聯(lián)合血紅素治療，最終1例好轉(zhuǎn)（病例62），1例死亡（病例26）。病例61合并抑郁癥，在經(jīng)過有效的抗抑郁治療后，其AIP癥狀也得以控制。2例患者（病例53和54）在采用預(yù)防性輸注血紅素治療后，發(fā)作及就診次數(shù)較前減少。1例急性發(fā)作與月經(jīng)有關(guān)的患者（病例50）在接受糖負荷治療控制外，還采用了促性腺激素釋放激素類似物阻斷月經(jīng)以預(yù)防發(fā)作。此外，患者分別根據(jù)自身病情接受了限制液體攝入、鎮(zhèn)靜、止痛、保肝、抗癲癇等對癥治療。

2.3.4 基因突變結(jié)果 本研究共納入26個基因突變位點（文獻［2］中未將基因突變位點與具體患者相匹配，因此未納入其中）。突變位點p.R173W、p.R173Q、p.T269R、p.W283X、p.A330P可見于多例患者，其中8例患者的突變位點為p.R173W，最為常見。對于同一突變類型不同患者也可表現(xiàn)出不同的臨床表型，詳見表3。

表3 AIP患者基因突變及臨床表型（例）Table 3 HMBS gene mutations and their clinical phenotypes detected in 20 AIP patients

3 討論

AIP是一種常染色體顯性遺傳病，多見于育齡期女性［1］。AIP外顯率較低，僅不到1%的HMBS突變基因攜帶者可出現(xiàn)相關(guān)癥狀［35］。當(dāng)某些誘發(fā)因素（如藥物、感染、饑餓、壓力、激素水平的變化等）存在時，血紅素合成受到刺激，使得HMBS活性下降，造成血紅素缺乏被“放大”，卟啉前體δ-氨基-γ-酮戊酸（deltaaminolevulinic acid，ALA）和PBG過量積聚，誘發(fā)AIP急性發(fā)作。AIP多為間歇性發(fā)作，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，與其他多種疾病癥狀存在“重疊”，且目前大部分醫(yī)務(wù)人員對其認識不足，極易導(dǎo)致誤診誤治而延誤病情，增加疾病負擔(dān)［36］。

腹痛是AIP發(fā)作時最常見的臨床表現(xiàn)［36］，也是最先出現(xiàn)的癥狀［35］，被認為是AIP急性發(fā)作的“信號”。2020年美國一項大規(guī)模人群調(diào)查研究顯示有腹痛病史的患者中約1/4的人有類似急性肝卟啉病的癥狀［2］。本研究納入的AIP患者中96.9%（63/65）出現(xiàn)腹痛，大多為劇烈的腹痛，并伴有惡心、嘔吐、便秘等癥狀。這些胃腸道癥狀通?？梢鹗秤陆岛湍芰繑z入、吸收障礙，使患者出現(xiàn)能量負平衡，反過來進一步加重AIP的發(fā)作。

神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀也是AIP急性發(fā)作時的另一大特點，可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（癲癇樣發(fā)作、意識障礙、四肢癱瘓，甚至呼吸衰竭、昏迷）、外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（四肢麻木、疼痛、乏力等）、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（高血壓、心動過速、多汗等）和精神癥狀（抑郁、焦慮、幻覺等）［37-38］。本研究納入的AIP患者所出現(xiàn)的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀以意識障礙、癲癇樣發(fā)作、高血壓及竇性心動過速最為多見。部分AIP患者可出現(xiàn)抑郁、焦慮等精神癥狀，這些癥狀又可作為AIP急性發(fā)作的誘因而造成病情的加重。有學(xué)者認為AIP對神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷的原因如下：（1）卟啉前體ALA、PBG及其代謝產(chǎn)物的神經(jīng)毒性作用；（2）血紅素缺乏造成神經(jīng)細胞中血紅素蛋白減少［38］。

本研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥是AIP急性發(fā)作時最常見的實驗室檢查指標異常，這可能與血管升壓素分泌異常綜合征有關(guān)［39］。AIP急性發(fā)作時，大量積聚的卟啉前體對下丘腦造成損傷，使血管升壓素分泌增多，大量體液潴留，引起稀釋性低鈉血癥［10，40］。因此，糾正AIP患者低鈉血癥的重點是限制其液體的攝入。

卟啉代謝異常時可出現(xiàn)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的紊亂。本研究總結(jié)出部分AIP患者可出現(xiàn)高泌乳素血癥、高雄激素血癥、皮質(zhì)醇節(jié)律的紊亂、甲狀腺功能的異常及糖代謝異常等多種內(nèi)分泌水平的紊亂。目前有關(guān)卟啉代謝影響內(nèi)分泌系統(tǒng)的相關(guān)文獻較為少見，目前認為這些改變可能與AIP急性發(fā)作對下丘腦、垂體及內(nèi)分泌腺體的損傷有關(guān)，具體機制仍在進一步探索之中。

AIP的病因是編碼HMBS的基因發(fā)生功能喪失性突變。本研究總結(jié)分析顯示，即使攜帶有同一個突變位點，不同AIP患者也可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，并且在同一家系（病例39和40）甚至是雙胞胎姐妹（病例56和57）之中，其臨床表現(xiàn)也可存在較大差異。這些不同提示除HMBS基因突變外，AIP患者的臨床表型還受環(huán)境因素、生活習(xí)慣等多重因素影響［41］。但目前較少有研究關(guān)注AIP臨床表現(xiàn)的影響因素，其影響機制仍有待進一步研究。

治療方面，去除誘因是控制AIP急性發(fā)作的關(guān)鍵所在。本研究中部分患者出現(xiàn)了與月經(jīng)相關(guān)的AIP急性發(fā)作，這與孕酮及其代謝產(chǎn)物對ALA合成酶的誘導(dǎo)有關(guān)。促性腺激素釋放激素類似物可抑制卵巢分泌孕酮，阻斷月經(jīng)以預(yù)防AIP發(fā)作［42］。病例50采用該方案預(yù)防發(fā)作，療效尚可。本研究中的大多數(shù)患者采用糖負荷治療，且療效顯著。葡萄糖可刺激胰島素分泌，而后者對ALA合成酶具有一定的抑制作用［43］。4例患者靜脈滴注血紅素以控制或預(yù)防AIP的急性發(fā)作，也取得了一定的治療效果。但目前由于血紅素價格昂貴且在我國難以獲得，并非AIP治療的首選方案。絕大多數(shù)AIP患者經(jīng)過治療后病情得以緩解，但少數(shù)病情較重的患者因疾病延誤過久、病情惡化最終導(dǎo)致死亡，因此早期開展有效的治療對于患者預(yù)后至關(guān)重要。

AIP的外顯率較低，使得AIP的患病率被明顯低估。HMBS基因突變的個體均有可能出現(xiàn)AIP急性發(fā)作［36］，且AIP作為一種反復(fù)發(fā)作的疾病，其可能導(dǎo)致肝細胞癌、腎功能不全等不可逆的慢性并發(fā)癥［44］。因此，長期規(guī)范系統(tǒng)地管理對于防治AIP和提高患者生活質(zhì)量是必不可少的。同時，筆者建議AIP患者的親屬完善基因檢測，以識別出無癥狀的致病基因攜帶者，進而可對致病基因攜帶者進行健康教育，降低其發(fā)病風(fēng)險，并給予及時干預(yù)。

綜上所述，AIP臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，病情嚴重程度具有異質(zhì)性。當(dāng)在臨床上遇到不明原因腹痛、癲癇樣發(fā)作、意識障礙、高血壓、心動過速、低鈉血癥的患者，尤其是年輕女性患者，應(yīng)警惕AIP的急性發(fā)作。目前我國臨床上主要采用糖負荷治療控制AIP的發(fā)作。而關(guān)于AIP臨床表型的影響因素仍需進一步研究。

本研究局限性：

由于本研究僅納入了攜帶卟膽素原脫氨酶（HMBS）基因突變的急性間歇性卟啉病（AIP）患者，部分資料收集不足，分析結(jié)果可能存在一定的偏差。

作者貢獻：李青陽、任毅進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；李青陽、李茹進行數(shù)據(jù)收集及整理；李青陽進行結(jié)果的分析和撰寫論文；任毅、楊靜進行論文的修訂；楊靜對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。