超聲檢查指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值研究

張曉梅，康燕飛，桑田，成靜，李巧莉，

曹玉文2，馬金梅1，石麗楠1，李文肖1，李軍1，3*

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

（1）本研究將甲狀腺乳頭狀癌（PTC）患者術(shù)前超聲檢查指標(biāo)與臨床病理因素結(jié)合，篩選出與頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CLNM）發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素，建立聯(lián)合指標(biāo)的預(yù)測(cè)模型，提高預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。（2）分析比較受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC），更直觀顯示聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)PTC發(fā)生頸部CLNM的價(jià)值較單獨(dú)應(yīng)用一種指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值高。

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)報(bào)道，2020年中國(guó)癌癥新發(fā)病例457萬，其中甲狀腺癌占新發(fā)癌癥的4.8%［1］。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）占甲狀腺癌的80%～85%［2-3］，是一種惰性癌，生長(zhǎng)緩慢，但易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)為主。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是疾病復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，影響了患者的生存率［3-4］，二次手術(shù)還會(huì)給患者帶來一定的傷害及心理負(fù)擔(dān)。雖然二維超聲已被用于甲狀腺及頸部淋巴結(jié)的常規(guī)檢查，但中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)位置較深，超聲檢出率僅為30%～50%［5-6］；預(yù)防性淋巴結(jié)清掃則可能引發(fā)甲狀旁腺功能損害或喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥［2，7］。研究表明，PTC原發(fā)灶的常規(guī)超聲特征與頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（central lymph node metastasis，CLNM）有關(guān)，然而研究結(jié)果并不完全一致［3，5］。為此，本研究探究超聲檢查指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)PTC患者發(fā)生CLNM的價(jià)值，以期為臨床診療工作提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2013年3月至2020年5月于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院行甲狀腺手術(shù)及頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的PTC患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行甲狀腺手術(shù)前行二維超聲檢查，且檢查資料完整；（2）行病理檢查，確診為PTC；（3）在超聲檢查前未接受任何形式的甲狀腺結(jié)節(jié)治療。

最終納入患者446例，其中男97例、女349例；年齡21～78歲，平均年齡（49.0±9.4）歲；結(jié)節(jié)直徑1～55 mm，平均結(jié)節(jié)直徑（10.1±8.6）mm。依據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，將PTC患者分為發(fā)生頸部CLNM 159例（35.65%），未發(fā)生頸部CLNM 287例（64.35%）。

1.2 儀器與方法 采用Hitachi VISION Ascendus超聲診斷儀（9L4線陣高頻探頭，頻率4～10 MHz）；Philip-IU 22超聲診斷儀（L12-5高頻線陣探頭，頻率5～12 MHz）?；颊呷⊙雠P位，頭略后仰，平靜呼吸，使頸部充分暴露，行橫切及縱切超聲檢查，對(duì)甲狀腺及頸部區(qū)域進(jìn)行常規(guī)檢查，并對(duì)探查到的病灶進(jìn)行重點(diǎn)檢查。

1.3 超聲報(bào)告再評(píng)估及聲像圖特征提取

1.3.1 評(píng)估要求 由本院2位超聲科副主任醫(yī)師（具備10年以上工作經(jīng)驗(yàn)）在不清楚患者病理結(jié)果的情況下，對(duì)超聲報(bào)告進(jìn)行重新判讀，當(dāng)2位醫(yī)師意見不一致時(shí)，通過與第3位醫(yī)師協(xié)商一致后，記錄最終結(jié)果。

1.3.2 聲像圖特征提取項(xiàng)目 選取最大直徑結(jié)節(jié)的超聲檢查圖像特征：結(jié)節(jié)直徑、結(jié)節(jié)數(shù)目（單發(fā)、多發(fā)）、單發(fā)位置（上極、中極、下極及峽部）、多發(fā)部位（單側(cè)、雙側(cè)）、內(nèi)部成分（實(shí)性、囊實(shí)性）、內(nèi)部回聲（低回聲、其他回聲）、邊界（清晰、不清晰）、邊緣（光整、不光整）、微鈣化（有、無）、縱橫比（≥1、＜1）、后方回聲衰減（有、無）、被膜侵犯（有、無）。超聲檢查圖見圖1～2。

圖1 1例37歲男性甲狀腺乳頭狀癌超聲檢查結(jié)果Figure 1 Ultrasonographic results of a 37-year-old male patient with papillary thyroid carcinoma

圖2 1例57歲女性甲狀腺乳頭狀微小癌超聲檢查結(jié)果Figure 2 Ultrasonographic results of a 57-year-old female patient with papillary microcarcinoma of the thyroid

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。PTC患者發(fā)生頸部CLNM的影響因素分析采用二元逐步非條件Logistic回歸分析。繪制各指標(biāo)預(yù)測(cè)PTC患者發(fā)生頸部CLNM的受試者工作特征（ROC）曲線，并計(jì)算ROC曲線下面積（AUC），AUC的比較應(yīng)用Delong非參數(shù)法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTC患者發(fā)生頸部CLNM影響因素的單因素分析 不同性別、年齡、結(jié)節(jié)直徑、邊緣、微鈣化、縱橫比、被膜侵犯PTC患者頸部CLNM發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同結(jié)節(jié)數(shù)目、內(nèi)部成分、內(nèi)部回聲、邊界、后方回聲衰減PTC患者頸部CLNM發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 PTC患者發(fā)生頸部CLNM影響因素的單因素分析〔n（%）〕Table 1 Univariate analysis of the influencing factors for central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma

299 例單發(fā)結(jié)節(jié)患者中結(jié)節(jié)位置為上極36例、中極165例、下極83例、峽部15例，頸部CLNM發(fā)生率分別為30.56%（11/36）、35.15%（58/165）、30.12%（25/83）、46.67%（7/15），不同單發(fā)位置患者頸部CLNM發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.917，P=0.590）。

147例多發(fā)結(jié)節(jié)患者中多發(fā)部位為單側(cè)40例、雙側(cè)107例，頸部CLNM發(fā)生率分別為32.50%（13/40）、42.06%（45/107），不同多發(fā)部位患者頸部CLNM發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.113，P=0.291）。

2.2 PTC患者發(fā)生頸部CLNM影響因素的二元Logistic回歸分析 以PTC患者是否發(fā)生頸部CLNM為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量（賦值見表2），進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，男性、年齡＜45歲、結(jié)節(jié)直徑＞10 mm、被膜侵犯是PTC患者發(fā)生頸部CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3，回歸方程：Logit（P）=-1.627+0.546×性別+0.989×年齡+0.869×結(jié)節(jié)直徑+0.572×被膜侵犯。

表2 PTC患者發(fā)生頸部CLNM影響因素的二元Logistic回歸分析賦值表Table 2 Value assignment of the influencing factors for central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma by binary Logistic regression analysis

表3 PTC患者發(fā)生頸部CLNM影響因素的二元Logistic回歸分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors for central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma

2.3 性別、年齡、超聲檢查結(jié)果單獨(dú)及聯(lián)合指標(biāo)對(duì)PTC患者發(fā)生頸部CLNM的預(yù)測(cè)價(jià)值分析 繪制性別、年齡、超聲檢查結(jié)果單獨(dú)及聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)PTC患者發(fā)生頸部CLNM的ROC曲線（圖3），結(jié)果顯示，聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)PTC患者發(fā)生頸部CLNM的靈敏度為67.92%、特異度為61.67%（最佳截?cái)嘀禐?.32），AUC為0.695，見表4；聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)PTC患者發(fā)生頸部CLNM的AUC分別大于性別、年齡、結(jié)節(jié)直徑、被膜侵犯單獨(dú)預(yù)測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z值分別為4.137、3.682、3.070、3.679，P值均＜0.05）。

表4 性別、年齡、超聲檢查結(jié)果單獨(dú)及聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)PTC患者發(fā)生頸部CLNM的靈敏度、特異度、AUCTable 4 The sensitivity，specificity and AUC of sex，age，ultrasonographic indicators of thyroid nodule diameter and capsular invasion in predicting central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma alone and in combination

圖3 性別、年齡、超聲檢查結(jié)果單獨(dú)及聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)PTC患者發(fā)生頸部CLNM的ROC曲線Figure 3 ROC curves of sex，age and ultrasonographic indicators of thyroid nodule diameter and capsular invasion in predicting central lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma alone and in combination

3 討論

PTC是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其中50%～80%會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即使直徑≤10 mm的PTC（即甲狀腺乳頭狀微小癌）也不例外［8-9］。目前，超聲引導(dǎo)下細(xì)針活檢（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）和超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率，但受醫(yī)療條件及醫(yī)生技術(shù)水平等限制，部分地區(qū)尚無法開展。常規(guī)超聲是甲狀腺及淋巴結(jié)檢查的首選方法，然而，可能因部分淋巴結(jié)較早轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)體積偏小及超聲特征不明顯等，其術(shù)前診斷PTC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度較低［10］，而臨床對(duì)術(shù)前淋巴結(jié)陰性的PTC患者是否行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃尚存在爭(zhēng)議［3，11］。本研究擬通過分析PTC患者性別、年齡及原發(fā)灶超聲檢查結(jié)果，篩選出與頸部CLNM相關(guān)的危險(xiǎn)因素，以彌補(bǔ)超聲診斷靈敏度較低的不足。

3.1 PTC患者的性別、年齡與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系本研究結(jié)果顯示，男性是PTC患者發(fā)生頸部CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與多項(xiàng)研究結(jié)果一致［5，9，12］。但女性PTC發(fā)病率明顯高于男性，可能是因?yàn)榕源萍に厮礁哂谀行裕浯x產(chǎn)物2-羥基化反應(yīng)增強(qiáng)與甲狀腺癌發(fā)病有關(guān)；雌激素本身也可能為促癌物，直接作用于甲狀腺雌激素受體或影響垂體促性腺激素釋放激素水平發(fā)揮作用［8，13］。有研究表明，伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者雌激素水平均較未轉(zhuǎn)移者低［9，13-14］，本研究也表明男性PTC患者CLNM發(fā)生率較女性高，說明雌激素水平可能影響PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且男性患者較高的基礎(chǔ)代謝率可能引起腫瘤過度增殖，進(jìn)而導(dǎo)致男性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比女性高。

本研究二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡＜45歲是PTC患者發(fā)生頸部CLNM的危險(xiǎn)因素，與多項(xiàng)研究結(jié)果一致［9，12，15］。本研究選取45歲為截?cái)嘀?，因?yàn)槠浯砹硕鄶?shù)大型有關(guān)PTC分期系統(tǒng)的隊(duì)列研究所得出的中位年齡［16］，但以此為截?cái)帱c(diǎn)的年齡分層尚存在不足。NIXON等［17］進(jìn)行了遞歸分割，考慮到PTC患者的特異性生存率，其發(fā)現(xiàn)55歲比45歲更適合作為PTC的年齡界限，且美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）（第8版）也將PTC患者年齡分層的截?cái)嘀嫡{(diào)整為55歲［18］。常淑娟等［19］、盧曉玲等［20］、孫慶賀等［11］分別研究表明年齡≤50歲、≤30歲、＜40歲是PTC患者發(fā)生頸部CLNM的危險(xiǎn)因素；WU等［13］回顧分析PTC發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)文獻(xiàn)表明，年齡是甲狀腺癌分期系統(tǒng)中重要的因素，且年輕患者容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3.2 結(jié)節(jié)直徑、被膜侵犯與頸部CLNM的關(guān)系 本研究二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)直徑＞10 mm、被膜侵犯是PTC患者發(fā)生頸部CLNM的危險(xiǎn)因素。惡性結(jié)節(jié)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），其刺激結(jié)節(jié)和鄰近組織內(nèi)新血管的生長(zhǎng)；血管新生包括血管曲折復(fù)雜、直徑不均勻、分布偏心、血管分支不規(guī)則［21］。腫瘤內(nèi)部新生血管和淋巴管的生成可增加腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)增速度，導(dǎo)致腫瘤直徑增大，侵襲性生物學(xué)行為逐漸表現(xiàn)出來［19］；腫瘤的浸潤(rùn)范圍及深度擴(kuò)大，與甲狀腺被膜及腺體內(nèi)淋巴管的接觸面積也增加，腫瘤細(xì)胞隨淋巴引流轉(zhuǎn)移至周圍淋巴結(jié)的機(jī)會(huì)也越大［9］。因此，腫瘤直徑越大，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高，與多項(xiàng)研究結(jié)果一致［2，9，11，22］。

有研究表明甲狀腺?zèng)]有明確的被膜，被膜常由不明顯的薄纖維組織組成，包含不同數(shù)量的骨骼肌、血管和纖維組織，被膜侵犯多延伸到甲狀腺周圍的脂肪組織［13］；有關(guān)被膜侵犯的判斷也存在一定的主觀性。孫慶賀等［11］、彭琛等［12］、吳艷樂等［22］分別對(duì)2 073例、1 401例、900例PTC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析，結(jié)果均表明被膜侵犯是患者發(fā)生CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SHENG 等［2］、ZHANG 等［3］、曲琪等［23］研究表明被膜侵犯與BRAFv600E基因突變有關(guān)，BRAFv600E基因突變?cè)谒蠵TC中占34%～85%，其可激活RAS/RAF/絲裂原活化蛋白激酶途徑，導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖，具有高度侵襲性，進(jìn)而發(fā)生被膜侵犯，然而，BRAFv600E基因突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否有關(guān)，尚未達(dá)成共識(shí)。

3.3 超聲特征中結(jié)節(jié)邊緣、微鈣化及縱橫比的分析美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）2015年版《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》指出邊緣不規(guī)則、微鈣化及縱橫比＞1是高度懷疑惡性結(jié)節(jié)的重要超聲特征［24-25］。邊緣不規(guī)則體現(xiàn)了結(jié)節(jié)的侵襲性生長(zhǎng)模式，超聲圖像上表現(xiàn)為分葉狀、鋸齒狀、毛刺狀；不規(guī)則生長(zhǎng)的結(jié)節(jié)侵襲能力強(qiáng)，易累及周圍甲狀腺組織發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［9，24-25］。微鈣化是砂粒體和粗糙顆粒狀的不規(guī)則鈣鹽沉積，其病理基礎(chǔ)多為癌結(jié)節(jié)壞死后液化或癌組織分泌某種鈣化物質(zhì)無法排出［4，20］。縱橫比即橫切面上平行于光速的前后徑與垂直于光速的橫徑之比［24-25］。

本研究結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)的縱橫比、微鈣化及邊緣與PTC患者發(fā)生頸部CLNM相關(guān)，但不是發(fā)生頸部CLNM的危險(xiǎn)因素，與曾靜等［4］研究結(jié)果一致；常淑娟等［19］研究表明縱橫比、微鈣化、邊緣與PTC患者發(fā)生CLNM均無相關(guān)性；但盧曉玲等［20］表明縱橫比與PTC患者發(fā)生CLNM無關(guān)，邊緣、微鈣化與PTC患者發(fā)生CLNM相關(guān)，且邊緣不光整是PTC患者發(fā)生頸部CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。王曉慶等［10］研究表明微鈣化是PTC患者發(fā)生頸部CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。綜上，縱橫比、微鈣化及邊緣與PTC患者發(fā)生頸部CLNM的關(guān)系仍存在較大爭(zhēng)議，可能是因?yàn)椴煌芯烤鶠榛仡櫺苑治觯{入的患者數(shù)量、結(jié)節(jié)的選擇標(biāo)準(zhǔn)、超聲檢查圖像特征的判讀及所用機(jī)器型號(hào)等不同均可能導(dǎo)致結(jié)果不一致。

3.4 其他超聲特征與CLNM的關(guān)系 本研究單因素分析結(jié)果顯示結(jié)節(jié)數(shù)目、單發(fā)位置、多發(fā)部位、內(nèi)部成分、內(nèi)部回聲、邊界、后方回聲衰減均與PTC患者發(fā)生頸部CLNM無關(guān)。關(guān)于結(jié)節(jié)數(shù)目、單發(fā)位置及多發(fā)部位的研究，不同研究結(jié)果不一致；溫泉等［9］對(duì)498例PTC患者研究表明，多發(fā)病灶是患者發(fā)生CLNM的危險(xiǎn)因素；王曉慶等［10］單因素分析結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)數(shù)目與PTC患者CLNM相關(guān)，且結(jié)節(jié)位于下極者出現(xiàn)CLNM的概率較高；彭琛等［12］對(duì)1 401例PTC患者的研究表明，雙側(cè)病灶是患者發(fā)生CLNM的危險(xiǎn)因素，單發(fā)結(jié)節(jié)位置有助于評(píng)估是否存在CLNM；因此，結(jié)節(jié)數(shù)目、單發(fā)位置及多發(fā)部位與CLNM關(guān)系的研究，可能需要更大樣本量的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。雖然，超聲檢查圖像上邊界不清楚、內(nèi)部回聲不均勻伴后方回聲衰減的實(shí)性結(jié)節(jié)被臨床醫(yī)生判定是惡性結(jié)節(jié)的可能性大；然而，研究認(rèn)為以上超聲檢查特征不是PTC患者發(fā)生頸部CLNM的危險(xiǎn)因素［9-10，23］。

綜上，男性、年齡＜45歲、結(jié)節(jié)直徑＞10 mm、被膜侵犯是PTC患者發(fā)生頸部CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，單獨(dú)超聲檢查指標(biāo)預(yù)測(cè)PTC患者發(fā)生頸部CLNM存在一定價(jià)值，而性別、年齡及超聲檢查結(jié)果中的結(jié)節(jié)直徑和被膜侵犯聯(lián)合預(yù)測(cè)PTC患者發(fā)生頸部CLNM的價(jià)值更高。臨床醫(yī)生應(yīng)了解以上特征，爭(zhēng)取為患者提供最佳的診療方案。

本研究不足：

（1）納入患者數(shù)量有限；（2）僅以結(jié)節(jié)直徑10 mm為分界，未研究更大或者更小結(jié)節(jié)對(duì)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響；（3）本研究為單中心研究，可能存在選擇偏倚，未來將進(jìn)行多中心研究，以進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。

作者貢獻(xiàn)：康燕飛、李軍負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；康燕飛、曹玉文、李軍負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析；張曉梅、李巧莉、馬金梅、石麗楠、李文肖負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；張曉梅、馬金梅負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理；張曉梅、李巧莉進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；張曉梅、桑田負(fù)責(zé)結(jié)果分析與解釋，論文修訂；張曉梅撰寫論文；康燕飛、曹玉文負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；成靜、李軍對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。