健脾清熱化濕方聯(lián)合美沙拉秦治療脾虛濕熱型緩解期潰瘍性結(jié)腸炎的單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

彭彬，文藝，張?jiān)婌o，林文嘉，李輝標(biāo)，蔡佳仲，劉詩(shī)穎，羅建峰，羅泳欣，鄭小妹，潘思敏，陳新林*，侯江濤*

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種病因尚不十分清楚的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸，也可延伸至降結(jié)腸，甚至整個(gè)結(jié)腸［1］。其病程漫長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，且癌變風(fēng)險(xiǎn)較高［2］。西方國(guó)家的發(fā)病率趨于穩(wěn)定或下降，但由于患病率超過(guò)0.3%，疾病負(fù)擔(dān)仍然很高［3］。據(jù)一項(xiàng)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)2005—2014年炎癥性腸?。↖BD）總病例數(shù)為35萬(wàn)；到2025年，中國(guó)的IBD病例數(shù)將達(dá)到150萬(wàn)［4-5］。目前臨床上緩解期UC患者維持治療的藥物包括氨基水楊酸制劑、免疫抑制劑和生物制劑。以美沙拉秦為主的氨基水楊酸制劑是亞太胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)（APAGE）推薦的誘導(dǎo)與維持緩解治療的首選藥物［6］。美沙拉秦是一種非常安全有效的藥物，然而部分患者對(duì)美沙拉秦應(yīng)答不佳，或無(wú)法耐受不良反應(yīng)［7］。中醫(yī)藥（TCM）作為補(bǔ)充或替代療法被用來(lái)治療UC，對(duì)緩解患者癥狀和改善生活質(zhì)量產(chǎn)生了積極的影響［8］。

脾虛濕熱型是UC的常見證型，治療以健脾理氣、清熱化濕為法［9］。本研究的健脾清熱化濕方是在參苓白術(shù)散的基礎(chǔ)上加予清熱藥，具有健脾清熱化濕之功效。處方主要由黨參、茯苓、白術(shù)、廣藿香、木香、葛根、山藥、黃連、馬鞭草、麥芽組成，并根據(jù)患者的個(gè)體證候特征來(lái)進(jìn)行藥物加減。已有研究證明，健脾清熱化濕法對(duì)治療脾虛濕熱型UC緩解期有良好療效［10］。因個(gè)體化治療是中醫(yī)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，目前的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中還沒有針對(duì)緩解期UC患者的個(gè)體治療進(jìn)行評(píng)估的研究。

緩解期UC是一種相對(duì)穩(wěn)定的慢性疾病，需要長(zhǎng)期維持治療，其滿足單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（N-of-1試驗(yàn)）對(duì)疾病的要求。因此，本研究選擇了1例典型的緩解期脾虛濕熱型UC患者，采用N-of-1試驗(yàn)探索健脾清熱化濕方的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.1.1 總體設(shè)計(jì) 根據(jù)中醫(yī)藥單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī) 范（CONSORT extension for reporting N-of-1 trials for traditional Chinese medicine，中醫(yī)藥 CENT）［11］，本研究獲得廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批號(hào)：ZYYECK［2019］160），并在試驗(yàn)開始前獲得患者的書面知情同意。于2020年6月至2021年3月，在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診納入1例緩解期UC患者。該受試者采取自身對(duì)照的方式，共進(jìn)行4輪次無(wú)洗脫期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，每一輪次包括試驗(yàn)期和對(duì)照期2個(gè)治療期，每個(gè)治療期干預(yù)1個(gè)月，共8個(gè)治療期。

1.1.2 隨機(jī)化與盲法 本研究采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分配的方案，使用SAS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行設(shè)定。種子數(shù)為隨機(jī)數(shù)字的初始值，本研究選用2019作為種子數(shù)。SAS按照隨機(jī)程序產(chǎn)生“處理組分配隨機(jī)數(shù)字”。每個(gè)受試者的2個(gè)治療階段隨機(jī)接受不同的干預(yù)，例如AB或BA?；颊吆脱芯空邔?duì)所有隨機(jī)化結(jié)果不知情。本試驗(yàn)不實(shí)施盲法。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）確診為UC緩解期；（2）符合中醫(yī)脾虛濕熱型診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡18～70歲，育齡期女性受試者應(yīng)在試驗(yàn)期間采取嚴(yán)格的避孕措施；（4）簽署知情同意書。

1.2.2 西醫(yī)診斷 參考APAGE炎癥性腸病學(xué)組發(fā)布的《亞太地區(qū)潰瘍性結(jié)腸炎診療共識(shí)》［6］和中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組發(fā)布的《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018年·北京）》［12］診斷為UC；并根據(jù)Mayo評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)分≤2分且無(wú)單個(gè)分項(xiàng)評(píng)分＞1分，確定為臨床緩解期。

1.2.3 中醫(yī)證候診斷 參考《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2017）》［13］，選擇脾虛濕熱型作為本試驗(yàn)的證型，具體臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下，主癥：（1）腹瀉便溏，夾有不消化食物；（2）黏液膿血便，白多赤少，或?yàn)榘變?；?）脘腹脹滿。次癥：（1）腹部隱痛；（2）肢體困倦；（3）食欲不振；（4）神疲懶言。舌脈：（1）舌質(zhì)淡紅，邊有齒痕，苔微黃膩；（2）脈細(xì)弱或細(xì)滑。證候診斷：主癥2項(xiàng)，次癥2項(xiàng)，參考舌脈即可診斷。為保證中醫(yī)辨證的質(zhì)量及準(zhǔn)確性，該患者的中醫(yī)證型由2位副主任醫(yī)師（或主任醫(yī)師）共同辨證決定。

1.3 治療方法 每個(gè)治療期均給予美沙拉秦腸溶片（商品名：莎爾福）治療，并囑患者清淡飲食，營(yíng)養(yǎng)均衡，注意作息規(guī)律；治療過(guò)程中禁止使用免疫抑制劑和生物制劑等藥物。美沙拉秦腸溶片由Dr.FalkPharma GmbH提供，規(guī)格為0.5 g×40片（批號(hào)：H20171358）。具體治療如下：（1）對(duì)照期口服美沙拉秦腸溶片3次/d，1 g/次，餐前1 h服。（2）試驗(yàn)期在對(duì)照期基礎(chǔ)上加用健脾清熱化濕方加減顆粒，處方組成：黨參20 g，白術(shù)20 g，茯苓10 g，木香6 g，藿香15 g，葛根15 g，黃連5 g，山藥20 g，麥芽15 g，三七粉3 g，蒼術(shù)10 g，薏苡仁30 g，地榆炭20 g。清熱化濕方加減顆粒由廣東一方制藥有限公司提供，1劑/d，溫水沖調(diào)至150 ml，早餐后1 h溫服。

1.4 辨證醫(yī)案 患者，男，49歲。反復(fù)解黏液血便1年余，曾在外院診斷為潰瘍性結(jié)腸炎，予激素治療后癥狀緩解，現(xiàn)已停用激素8個(gè)月余。癥見：大便平素3次/d，時(shí)夾有黏液血便，量少質(zhì)稀，色鮮紅，偶有左下腹隱痛，呈間斷性，改變體位可自行緩解，無(wú)里急后重感，偶有腹脹，以餐后為主，肢體易乏力，口干口苦，納寐可，小便黃。舌質(zhì)淡紅，苔黃厚膩，脈細(xì)滑。入組前結(jié)腸鏡檢查示：慢性直腸炎。結(jié)合現(xiàn)病史、結(jié)腸鏡檢查及醫(yī)師總體評(píng)價(jià)得分（0分），該患者M(jìn)ayo評(píng)分為1分，屬于臨床緩解期。

中醫(yī)辨證：脾虛濕熱型；治法：健脾清熱化濕為主，兼以理氣止痛，化瘀止血；處方：健脾清熱化濕方加減。方義：黨參、茯苓、白術(shù)健脾滲濕為君；配山藥助君藥以健脾益氣，薏苡仁健脾滲濕，均為臣藥；葛根升陽(yáng)止瀉，藿香芳香化濕，木香行氣止痛，共奏健脾祛濕理氣之功，兼以黃連清熱燥濕，蒼術(shù)燥濕健脾，麥芽健脾疏肝，三七粉化瘀止血，地榆炭涼血止血，諸藥合用共同為佐。綜觀全方，藥性平和，溫而不燥，補(bǔ)中氣，滲濕濁，行氣滯，去濕熱，使脾氣健運(yùn)，濕熱之邪得去，化瘀血，膿血自愈，則諸癥自除。

1.5 結(jié)局指標(biāo)與安全性評(píng)價(jià) 療效指標(biāo)包括主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)為中醫(yī)證候評(píng)分（TCM syndrome score，TCMSS）。次要結(jié)局指標(biāo)包括Bristol糞便性狀量表（Bristol Stool Form Scale，BSFS）、 視 覺 模 擬 量 表（Visual Analogue Scales，VAS）、炎癥性腸病簡(jiǎn)明健康量表（Short Health Scale，SHS）。結(jié)局指標(biāo)在干預(yù)前及每輪試驗(yàn)結(jié)束后均進(jìn)行一次評(píng)價(jià)，安全性指標(biāo)在入組前、所有試驗(yàn)結(jié)束后各測(cè)定1次。受試者在試驗(yàn)期間每周均進(jìn)行1次隨訪，共隨訪32次。

1.5.1 主要結(jié)局指標(biāo) TCMSS根據(jù)《中藥新藥用于潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［14］，患者對(duì)條目中的癥狀進(jìn)行評(píng)分。UC的6個(gè)臨床常見中醫(yī)癥狀按照李克特尺度（Likert scale）分為無(wú)、輕、中、重4個(gè)等級(jí)，得分為0～3分；TCMSS得分越高，表示癥狀越明顯。

1.5.2 次要結(jié)局指標(biāo)

1.5.2.1 BSFS 療程開始后，記錄患者近1周的日平均大便性狀類型。BSFS是評(píng)估從最硬（第1型，7分）到最軟（第7型，1分）的大便類型的有序量表。第1型和第2型被認(rèn)為是最硬的大便（以及其他指示便秘的癥狀），第3～5型被認(rèn)為是理想的便形，而第6型和第7型被認(rèn)為是最稀爛/液體大便（以及其他指示腹瀉的癥狀）［15］。

1.5.2.2 VAS 采用VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)記錄患者每日腹瀉、腹痛的嚴(yán)重程度。VAS的左端和右端分別標(biāo)記為“無(wú)癥狀”和“非常嚴(yán)重”，患者可從VAS中勾選符合自身情況的位置進(jìn)行標(biāo)記，滿分10分；VAS分?jǐn)?shù)越高，說(shuō)明癥狀越明顯。

1.5.2.3 SHS 包括腸道癥狀、日常生活活動(dòng)、疾病相關(guān)的擔(dān)憂和自覺健康狀況4個(gè)條目，每個(gè)條目得分為0～100分，0分代表最好，100分代表最差，4個(gè)條目的平均分為總分；SHS評(píng)分越高，表示患者健康相關(guān)生活質(zhì)量越差［16］。

1.5.3 安全性評(píng)價(jià) 入組前、所有試驗(yàn)結(jié)束后各測(cè)定1次血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)+隱血、肝功能（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、腎功能（血肌酐）、十二導(dǎo)聯(lián)心電圖和電子結(jié)腸鏡。試驗(yàn)過(guò)程中，隨時(shí)如實(shí)記錄用藥后出現(xiàn)的任何不良事件，并記錄是否停藥、是否采取處理措施、與試驗(yàn)藥物的關(guān)系等，以客觀評(píng)價(jià)其安全性。必要時(shí)采取相應(yīng)的處理措施。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)錄入到Office Excel 2016。為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，由2名研究人員各自進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入并校對(duì)。采用R軟件（4.0版）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用（±s）表示。以每個(gè)治療期最后1周測(cè)量的評(píng)分為下一個(gè)治療期的基線評(píng)分，計(jì)算每個(gè)治療期得分的變化，對(duì)照期和試驗(yàn)期之間的差異采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。以P≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要結(jié)局指標(biāo) 4輪次試驗(yàn)后，試驗(yàn)期腹瀉、腹脹、肢體倦怠評(píng)分及TCMSS總分的改善程度優(yōu)于對(duì)照期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)期和對(duì)照期膿血便、食少、神疲懶言評(píng)分的改善程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 試驗(yàn)期和對(duì)照期TCMSS變化情況比較（±s，分）Table 1 Differences in item and total scores of TCMSS between intervention period and control period

表1 試驗(yàn)期和對(duì)照期TCMSS變化情況比較（±s，分）Table 1 Differences in item and total scores of TCMSS between intervention period and control period

注：TCMSS=中醫(yī)證候評(píng)分

時(shí)期 腹瀉 膿血便 食少 腹脹 肢體倦怠 神疲懶言 TCMSS總分對(duì)照期 0.38±0.52 0.25±0.46 0.12±0.64 0.50±0.53 0.50±0.53 0.38±0.74 2.12±2.80試驗(yàn)期 -0.50±0.53 -0.12±0.64 -0.12±0.64 -0.25±0.46 -0.25±0.46 0.00±0.53 -1.25±1.91差值的95%CI （-1.44，-0.31） （-0.98，0.23） （-0.94，0.44） （-1.29，-0.21） （-1.29，-0.21） （-1.08，0.33） （-5.98，-0.77）t值 3.326 -1.345 -0.780 -3.000 -3.000 -1.158 -2.817 P值 0.005 0.203 0.448 0.010 0.010 0.268 0.015

2.2 次要結(jié)局指標(biāo)

2.2.1 BSFS評(píng)分和VAS評(píng)分 4輪次試驗(yàn)后，試驗(yàn)期BSFS評(píng)分和腹瀉VAS評(píng)分的改善程度優(yōu)于對(duì)照期，腹痛VAS評(píng)分的改善程度劣于對(duì)照期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 對(duì)照期和試驗(yàn)期BSFS評(píng)分和VAS評(píng)分變化情況比較（±s，分）Table 2 Differences in BSFS score and abdominal pain and diarrhea VAS scores between control period and intervention period

表2 對(duì)照期和試驗(yàn)期BSFS評(píng)分和VAS評(píng)分變化情況比較（±s，分）Table 2 Differences in BSFS score and abdominal pain and diarrhea VAS scores between control period and intervention period

注：BSFS=Bristol糞便性狀量表，VAS=視覺模擬量表

時(shí)期 BSFS 腹瀉VAS 腹痛VAS對(duì)照期 0.62±0.72 0.31±0.48 -0.25±0.58試驗(yàn)期 -0.69±1.25 -1.69±2.60 0.44±0.73差值的95%CI （-2.06，-0.57）（-3.40，-0.60） （0.21，1.16）t值 3.641 -3.026 2.961 P值 0.001 0.008 0.006

2.2.2 SHS評(píng)分 4輪次試驗(yàn)后，試驗(yàn)期腸道癥狀評(píng)分的改善程度優(yōu)于對(duì)照期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)期和對(duì)照期日常生活活動(dòng)、疾病相關(guān)的擔(dān)憂、自覺健康狀況、SHS總分的改善程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 對(duì)照期和試驗(yàn)期SHS評(píng)分變化情況比較（±s，分）Table 3 Differences in SHS scores between control period and intervention period

表3 對(duì)照期和試驗(yàn)期SHS評(píng)分變化情況比較（±s，分）Table 3 Differences in SHS scores between control period and intervention period

注：SHS=炎癥性腸病簡(jiǎn)明健康量表

時(shí)期 腸道癥狀 日常生活活動(dòng) 疾病相關(guān)的擔(dān)憂 自覺健康狀況 SHS總分對(duì)照期 5.00±16.73 3.13±6.02 -1.88±4.03 1.88±8.34 8.13±27.38試驗(yàn)期 -6.88±10.78 -5.63±16.32 -3.13±7.04 6.25±8.85 -9.38±34.73差值的95%CI （-22.11，-1.64） （-17.85，0.35） （-5.44，2.94） （-1.84，10.59） （-40.13，5.13）t值 2.386 -2.012 -0.617 1.439 -1.583 P值 0.025 0.059 0.544 0.161 0.125

2.3 安全性指標(biāo) 試驗(yàn)中4個(gè)周期均無(wú)不良反應(yīng)。試驗(yàn)前后測(cè)定血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)+隱血、肝功能（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、腎功能（血肌酐）和十二導(dǎo)聯(lián)心電圖等報(bào)告均無(wú)異常。電子結(jié)腸鏡大致同前。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎歸屬于“痢疾”“久痢”“腸澼”等范疇，《素問》云：“濕勝則濡泄?！逼⑾苍锒鴲簼?，濕邪最易困遏脾陽(yáng)，影響脾的運(yùn)化，水谷相雜而下，引起泄瀉。健脾清熱化濕方遵從辨證論治、整體觀念的治療原則，循從濕邪、熱邪對(duì)UC的致病特點(diǎn)，聯(lián)系肝、脾與本病的關(guān)系，施以“健脾清熱化濕”為主，兼以理氣止痛、化瘀止血的治則治法。

本研究采用單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證健脾清熱化濕方治療緩解期UC患者的臨床療效。研究結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)4輪次試驗(yàn)后，患者的TCMSS總體得到改善，主要以腹瀉、腹脹、肢體倦怠的癥狀減輕為主。治療后患者大便成形，排便規(guī)律，無(wú)明顯腹脹。中醫(yī)認(rèn)為脾主運(yùn)化，為胃行其津液，脾虛則運(yùn)化功能低下，引起水濕內(nèi)停，濕重則泄瀉，故健脾益氣化濕是本方治療的精髓所在。方中健脾益氣主要分為兩方面：一方面予黨參、茯苓健脾益氣、恢復(fù)胃腸功能；另一方面予白術(shù)、茯苓、薏苡仁健脾化濕，減少大便次數(shù)。同時(shí)，三七、地榆炭活血化瘀、涼血止血，研究結(jié)束后患者肉眼鮮血便消失。因此，健脾清熱化濕方加減聯(lián)合美沙拉秦在改善脾虛濕熱型緩解期UC的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量具有一定意義。

相比對(duì)照期，患者在試驗(yàn)期的VAS評(píng)分中腹痛現(xiàn)象相對(duì)明顯。患者入組時(shí)偶有出現(xiàn)腹痛，可自行緩解。收集數(shù)據(jù)顯示腹痛VAS評(píng)分屬于輕度疼痛。研究結(jié)束后，繼續(xù)隨訪1個(gè)月，患者無(wú)腹痛發(fā)作。結(jié)合2位副主任醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)分析，考慮這可能與服藥后引起胃腸黏膜刺激有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在入組前和試驗(yàn)結(jié)束后，患者的安全性指標(biāo)無(wú)明顯差異，在整個(gè)過(guò)程中未出現(xiàn)不良事件，能接受并配合整個(gè)試驗(yàn)的完成。同時(shí)也證實(shí)了健脾清熱化濕方安全性良好，無(wú)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

N-of-1試驗(yàn)是一種基于單個(gè)病例進(jìn)行隨機(jī)、多周期二階段交叉設(shè)計(jì)的研究方案，用于比較兩種干預(yù)（或藥物）的療效。在證據(jù)分級(jí)上，N-of-1試驗(yàn)被牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心置于頂峰［17］。根據(jù)N-of-1的應(yīng)用原則及中醫(yī)藥的個(gè)體化治療優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外已有不少研究［18-21］。本研究納入緩解期UC患者，開展多周期N-of-1試驗(yàn)，方法簡(jiǎn)便，取得良好的效果，證實(shí)N-of-1是適合于中醫(yī)臨床研究的試驗(yàn)方法。

本試驗(yàn)中，辨證論治方由2位副主任醫(yī)師辨證后共同商議擬定，與常規(guī)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中藥干預(yù)固定不變相比，試驗(yàn)期間根據(jù)患者癥狀變化適當(dāng)進(jìn)行藥物調(diào)整，既體現(xiàn)了中醫(yī)“辨證論治”的特色和高度個(gè)體化（一人一方）原則，也與N-of-1試驗(yàn)相吻合，使患者在試驗(yàn)中能直接受益。在與國(guó)內(nèi)其他相關(guān)的研究對(duì)比，中醫(yī)藥的N-of-1試驗(yàn)選擇洗脫期，主要考慮中藥復(fù)方成分復(fù)雜及藥物t1/2長(zhǎng)等特點(diǎn)，可能出現(xiàn)殘留效應(yīng)。但對(duì)于緩解期UC患者，停藥或治療不充分可能導(dǎo)致UC急性發(fā)作或加重［22］，因此，本研究沒有設(shè)置洗脫期，這是符合設(shè)計(jì)方案和倫理要求的［23］。

本研究也存在一定的不足：（1）只納入1例患者，結(jié)論的可靠性有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行證實(shí)。（2）未實(shí)施盲法可能導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏倚。（3）無(wú)洗脫期可能遺留殘留效應(yīng)。

總之，健脾清熱化濕方在一定程度上改善了緩解期UC患者臨床癥狀和生活質(zhì)量，并且沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。該研究為緩解期UC患者的臨床治療提供了依據(jù)，同時(shí)也豐富了N-of-1試驗(yàn)在中醫(yī)藥的可行性。

作者貢獻(xiàn)：陳新林、侯江濤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；彭彬、文藝進(jìn)行研究實(shí)施與可行性分析，撰寫論文；張?jiān)婌o、羅建峰、鄭小妹、潘思敏進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集及整理；林文嘉、羅泳欣進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；張?jiān)婌o、劉詩(shī)穎、羅建峰進(jìn)行論文的修訂；李輝標(biāo)、蔡佳仲負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。