癲癇的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

楊馥寧，張極峰，李萍

癲癇作為常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作可嚴(yán)重影響患者的身心健康及智力水平。約有30%的耐藥性癲癇患者經(jīng)合理、足量的藥物治療后仍不能良好地控制癲癇發(fā)作，對(duì)這部分患者來(lái)說(shuō)，外科手術(shù)是唯一可能治愈其癲癇的方法。立體定向腦電圖(SEEG)的有關(guān)研究已經(jīng)證明存在與癲癇活動(dòng)發(fā)生及傳播相關(guān)的致癇網(wǎng)絡(luò)[1]，這意味著想要阻斷致癇網(wǎng)絡(luò)，在局部切除手術(shù)之外還需多靶點(diǎn)治療。多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)的應(yīng)用有助于更好地認(rèn)識(shí)致癇灶及致癇網(wǎng)絡(luò)，確定最佳治療策略。本文對(duì)近年來(lái)包括核磁共振成像(MRI)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像成像術(shù)(SPECT)及正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)等在內(nèi)的腦結(jié)構(gòu)與功能成像技術(shù)在癲癇方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MRI的研究進(jìn)展

MRI是癲癇患者術(shù)前評(píng)估中最重要的一環(huán)，可將結(jié)構(gòu)與功能MRI與臨床癥狀學(xué)、腦電圖(EEG)結(jié)合分析以識(shí)別致癇區(qū)域。

1.1 彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)

DWI是一種通過(guò)檢測(cè)人體組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)方向和程度的變化來(lái)間接反映微觀結(jié)構(gòu)變化的影像學(xué)手段，廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷之中。

2011年，Chatzikonstantinou等[2]報(bào)道了癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的海馬DWI信號(hào)增高及與異常信號(hào)同側(cè)的EEG改變，但是并沒(méi)有觀察到DWI高信號(hào)與臨床特征之間的相關(guān)性。在Yokoi等[3]的報(bào)道中，22例發(fā)熱性癲癇持續(xù)狀態(tài)的患兒有6例出現(xiàn)單側(cè)海馬DWI高信號(hào)，其中2例海馬高信號(hào)區(qū)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值降低，5例伴有EEG同側(cè)慢波或棘波。在長(zhǎng)達(dá)9～13年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，這6例中有5例發(fā)展為海馬萎縮，并伴有局灶性癲癇發(fā)作。因此，癲癇持續(xù)狀態(tài)后的DWI海馬異常信號(hào)可能作為預(yù)防癲癇發(fā)作的神經(jīng)保護(hù)治療的靶點(diǎn)。

與以上研究不同，劉群等[4]發(fā)現(xiàn)50例顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy,TLE)并發(fā)海馬硬化的患者中，47例ADC值增高。這可能是因?yàn)楹ｑR硬化的病理改變主要為神經(jīng)元喪失和膠質(zhì)細(xì)胞增生，部分病例存在細(xì)胞外間隙擴(kuò)張現(xiàn)象，從而導(dǎo)致水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)速度加快，ADC值增高。而癲癇持續(xù)狀態(tài)下的ADC值降低則提示了長(zhǎng)時(shí)間癲癇活動(dòng)引起的細(xì)胞毒性水腫，水分子擴(kuò)散受到限制。由此可見(jiàn)，DWI可以反映癲癇的不同病理狀態(tài)，但其在局灶性和(或)全身性癲癇發(fā)作患者中的異常改變及與臨床特征的相關(guān)性尚需更多前瞻性研究證實(shí)。

1.2 擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)

DTI是在DWI的基礎(chǔ)上衍生而來(lái)，是一種研究腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的非侵入性醫(yī)學(xué)成像工具，常用各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)、相對(duì)各向異性指數(shù)(relative anisotropy,RA)、平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity,MD)等參數(shù)來(lái)評(píng)估疾病發(fā)生、進(jìn)展及治療后引起的腦內(nèi)軸突、髓鞘等微結(jié)構(gòu)的變化。其中FA對(duì)軸突微觀結(jié)構(gòu)變化高度敏感，數(shù)值隨著軸突完整性的破壞而下降；MD反映分子整體的彌散水平與阻力情況，可以檢測(cè)細(xì)胞水腫、壞死與結(jié)構(gòu)變化，MD越大，代表組織內(nèi)所含自由水分子越多。在需要手術(shù)的患者中，假如病變靠近視輻射或皮質(zhì)脊髓束等功能區(qū)，術(shù)前可以通過(guò)DTI來(lái)優(yōu)化手術(shù)入路，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

難治性TLE患者的硬化海馬區(qū)表現(xiàn)為FA減低、MD增高，提示相應(yīng)區(qū)域腦白質(zhì)存在結(jié)構(gòu)紊亂[5]。在腦室周圍灰質(zhì)結(jié)節(jié)異位癥的癲癇患者中，致癇結(jié)節(jié)周圍的腦白質(zhì)FA減低、MD增高，其程度隨著與結(jié)節(jié)之間距離的增加而減小，在病灶對(duì)側(cè)區(qū)域，相應(yīng)指標(biāo)則無(wú)明顯變化[6]。

除了觀察與評(píng)估致癇區(qū)及周圍腦白質(zhì)的變化，DTI相關(guān)參數(shù)也可作為癲癇患者功能恢復(fù)的生物影像學(xué)指標(biāo)。有學(xué)者認(rèn)為，內(nèi)側(cè)顳葉和后扣帶回區(qū)的FA與MD是癲癇后語(yǔ)言和記憶功能的可靠預(yù)測(cè)因子[7]。

1.3 磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)

MRS是利用磁共振化學(xué)位移現(xiàn)象來(lái)測(cè)定活體組織內(nèi)化學(xué)成分的一種檢查方法，基于氫質(zhì)子的1H-MRS是人體最常用的MRS檢查方式，其研究的代謝產(chǎn)物主要包括N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl-dl-aspartic acid,NAA)、肌酸(creatine,Cr)、膽堿(choline,Cho)、乳酸(lactic acid,Lac)等。NAA/(Cho+Cr)、NAA/Cr和NAA/Cho等比值常被用于生物代謝和神經(jīng)功能的評(píng)價(jià)，NAA/(Cho+Cr)值反映了神經(jīng)元受損后早期的病理改變，因此與常規(guī)MRI相比，MRS能夠更早發(fā)現(xiàn)致癇灶。有研究認(rèn)為，當(dāng)NAA/(Cho+Cr)值小于0.68，或致癇側(cè)與對(duì)側(cè)差異大于7%時(shí)，可判定異常[8]。

TLE患者的MRS檢查主要表現(xiàn)為致癇側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉NAA峰降低、NAA/(Cho+Cr)及NAA/Cr值降低，在伴有海馬硬化的患者中尤為明顯，這種表現(xiàn)與海馬區(qū)的神經(jīng)元丟失有關(guān)[9-10]。除致癇側(cè)海馬外，NAA水平在同側(cè)額葉、枕葉、丘腦、顳蓋、島葉及小腦等區(qū)域白質(zhì)均有降低，甚至可以累及對(duì)側(cè)海馬[9]，側(cè)面證實(shí)了致癇網(wǎng)絡(luò)的存在。谷胱甘肽水平升高，可能提示神經(jīng)元細(xì)胞氧化應(yīng)激的相關(guān)異常[11]。

目前已有學(xué)者應(yīng)用超高場(chǎng)(7T)MRS來(lái)研究不同癲癇綜合征中各化學(xué)代謝物的濃度[12]。結(jié)果表明，特發(fā)性全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsy,IGE)患者后扣帶皮層和(或)楔前葉中的谷胱甘肽濃度高于健康對(duì)照組，且后扣帶皮層和(或)楔前葉中的谷氨酸濃度是藥物反應(yīng)的良好預(yù)測(cè)因子。但該研究也有一些不足，一是超高場(chǎng)強(qiáng)下圖像分辨率較低，成像質(zhì)量不佳；二是腦內(nèi)化學(xué)代謝產(chǎn)物復(fù)雜，僅憑單一代謝物的變化判斷致癇區(qū)可能產(chǎn)生誤差。

1.4 同步腦電圖-功能磁共振聯(lián)合成像(EEG-fMRI)

EEG-fMRI是一種研究癇樣放電的非侵入性檢查方式，通過(guò)觀察腦組織血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)信號(hào)的變化，分析與癇樣放電相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)改變，以提供重要的術(shù)前定位信息。

在一項(xiàng)包含了90例常規(guī)MRI陰性癲癇患者的EEG-fMRI研究中，全部病例均出現(xiàn)BOLD信號(hào)變化，其中69例激活信號(hào)區(qū)與電-臨床癥狀學(xué)定位相符且范圍更為局限，這說(shuō)明EEG-fMRI有助于進(jìn)一步縮小致癇區(qū)定位范圍[13]。

Kowalczyk等[14]通過(guò)對(duì)不同類型癇樣放電變異性進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析，發(fā)現(xiàn)可以區(qū)分癲癇活動(dòng)的起源與傳播，并且可以通過(guò)纖維束成像顯示在發(fā)作與傳播中活躍的腦白質(zhì)通路。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，EEG-fMRI可以幫助MRI陰性、僅有微小異常或廣泛多葉異常的患者確定手術(shù)切除區(qū)域或指導(dǎo)深度電極的放置，從而取得更好預(yù)后[15]。

1.5 動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像(arterial spin labeling,ASL)

ASL是一種通過(guò)標(biāo)記動(dòng)脈血中的水分子來(lái)測(cè)量腦血流量(cerebral blood flow,CBF)變化的無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)，CBF的變化可以作為癲癇發(fā)作起始區(qū)的生物標(biāo)志物。高云云等[16]發(fā)現(xiàn)，癲癇患者CBF值明顯低于健康對(duì)照組，全面性發(fā)作患者的CBF值明顯低于局灶性發(fā)作者，證明了癲癇患者腦部灌注減低，且減低程度隨著病情加重而增加。

目前已有研究應(yīng)用ASL來(lái)評(píng)估腦組織的網(wǎng)絡(luò)連通性與功能連通性，發(fā)現(xiàn)TLE患者的致癇網(wǎng)絡(luò)存在一種“反轉(zhuǎn)模式”，即致癇灶同側(cè)腦組織網(wǎng)絡(luò)連通性降低，而對(duì)側(cè)增高[17]。致癇灶對(duì)側(cè)腦組織的功能連通性也有增高，這可能是異常電流傳播所致，也可能與對(duì)側(cè)腦區(qū)的代償機(jī)制有關(guān)[18]，這些基于ASL的功能連通性研究使得人們對(duì)癲癇的發(fā)生與傳播機(jī)制有了更深層次的理解。

2 SPECT的研究進(jìn)展

SPECT可以通過(guò)測(cè)量局部腦血流量來(lái)提供癲癇患者發(fā)作前、發(fā)作中及發(fā)作后大腦灌注的動(dòng)態(tài)變化信息，與18F-FDGPET相比，腦SPECT的空間分辨率較差，但時(shí)間分辨率較高，可以識(shí)別癲癇發(fā)作起始區(qū)。

目前最常用的示蹤劑是99mTc-六亞甲基丙胺肟(99mTc-HMPAO)和99mTc-乙基半胱氨酸二聚體(99mTc-ECD)，示蹤劑的注射時(shí)間和發(fā)作持續(xù)時(shí)間有重要關(guān)聯(lián)，理想狀態(tài)下，應(yīng)在發(fā)作開(kāi)始35 s內(nèi)注射示蹤劑，注射延遲會(huì)導(dǎo)致大腦血液灌注模式隨癲癇發(fā)作的發(fā)展與傳播而發(fā)生變化[19]。

在發(fā)作期SPECT上，致癇區(qū)呈中央高灌注伴周圍低灌注的表現(xiàn)，該低灌注區(qū)域可能是血流轉(zhuǎn)移至發(fā)作部位所引起的，也可能是代表限制發(fā)作擴(kuò)散的“抑制區(qū)”[20]。發(fā)作時(shí)間少于30 s時(shí)，腦血流圖像只能代表發(fā)作后期而不是發(fā)作期。發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，高灌注區(qū)域也不能代表準(zhǔn)確的發(fā)作區(qū)，而是代表癲癇發(fā)作的傳播區(qū)[21]。因此，臨床上發(fā)作期SPECT主要用于顳外MRI陰性癲癇或MRI與臨床及EEG提示不符的難治性癲癇患者，且需要根據(jù)EEG、MRI及PET等結(jié)果來(lái)綜合判讀SPECT的高代謝表現(xiàn)，而不能將其作為判斷致癇區(qū)域的單一考量。

發(fā)作間期SPECT對(duì)致癇灶的敏感度和特異度均較低，將發(fā)作間期與發(fā)作期SPECT做減影處理，再與MRI配準(zhǔn)融合(即SISCOM成像)，則可充分結(jié)合SPECT功能定位與MRI解剖定位的優(yōu)勢(shì)，大大提高其診斷致癇灶的敏感性與特異性。

3 PET成像的研究進(jìn)展

3.1 常用顯像劑相關(guān)研究

18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)是目前最常用的示蹤劑之一。在成人癲癇患者中，致癇灶表現(xiàn)為發(fā)作間期代謝減低、發(fā)作期代謝增高。

18F-FDG PET對(duì)TLE更為敏感，高達(dá)90%的TLE患者和60%的顳葉外癲癇患者可以通過(guò)18F-FDG PET定位致癇區(qū)域。在局灶性癲癇患者的術(shù)前診斷中，18F-FDG PET常用于MRI與EEG結(jié)果不匹配的患者。發(fā)作間期FDG代謝減低的區(qū)域可以比致癇灶大，甚至可以是致癇灶遠(yuǎn)處的其他腦區(qū)。在海馬硬化導(dǎo)致癲癇的患者中，推測(cè)其低代謝區(qū)域僅局限于內(nèi)側(cè)顳葉，但實(shí)際上同側(cè)顳葉及顳葉外多個(gè)腦葉都可有廣泛的低代謝。因此，對(duì)于海馬硬化的患者，18F-FDG PET掃描常用于定側(cè)與廣泛定位，而不是精確定位致癇灶[22]。

在兒童癲癇中，還會(huì)有發(fā)作間期高代謝出現(xiàn)。在示蹤劑攝取期間，若患兒的EEG出現(xiàn)局灶性發(fā)作間期癇樣放電并且持續(xù)一段時(shí)間，就會(huì)發(fā)生此種情況。雖然臨床與EEG上均沒(méi)有記錄到真正的癲癇發(fā)作，但PET圖像顯示EEG上異常放電對(duì)應(yīng)的區(qū)域出現(xiàn)局灶性高代謝，這可能是因?yàn)閮和B樣放電活動(dòng)較成人更為強(qiáng)烈[23]。因此，進(jìn)行18F-FDG PET檢查的患兒最好在示蹤劑攝取期間進(jìn)行同步EEG監(jiān)測(cè)，以便對(duì)PET圖像上的高代謝區(qū)域作出準(zhǔn)確解釋。

3.2 新型顯像劑相關(guān)研究

3.2.111C-ABP688

11C-ABP688是一種與代謝型谷氨酸受體5(mGluR5)變構(gòu)位點(diǎn)特異性結(jié)合的放射性配體。Lam等[24]應(yīng)用11C-ABP688 PET分析單側(cè)TLE患者與健康對(duì)照組之間不可置換結(jié)合電位BPND(binding potential,BPND；代表mGluR5受體可用性)水平的變化，并與18F-FDG攝取情況進(jìn)行對(duì)比，比較2種放射性示蹤劑在致癇灶定側(cè)與定位上的準(zhǔn)確性差異。結(jié)果表明海馬頭部、杏仁核區(qū)域11C-ABP688 BPND局灶性減少，海馬萎縮的患者還伴有同側(cè)顳葉皮質(zhì)的異常。與18F-FDG相比，11C-ABP688成像體現(xiàn)了更大的半球間差異，能夠更加準(zhǔn)確地辨別致癇區(qū)。

3.2.211C-氟馬西尼

3.2.311C-PBR28

11C-PBR28是一種18-kDa轉(zhuǎn)位蛋白(TSPO)配體，在生理?xiàng)l件下，大腦TSPO表達(dá)較低，在與炎癥相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活時(shí)表達(dá)上調(diào)[27]。Hirvonen等[28]發(fā)現(xiàn)TLE患者致癇灶同側(cè)腦組織(海馬、海馬旁回及杏仁核等)11C-PBR28攝取較對(duì)側(cè)增高，在海馬硬化患者中更為明顯。除致癇區(qū)之外，對(duì)側(cè)腦區(qū)的攝取也顯著增高。這表明TSPO的增高可以超出致癇區(qū)范圍累及整個(gè)顳葉和顳外區(qū)域，也提示抗炎治療可能對(duì)于耐藥性癲癇有重要作用。

3.2.411C-UCB-J

11C-UCB-J是突觸囊泡蛋白2A的放射性配體，F(xiàn)innema等[29]將TLE患者11C-UCB-J的區(qū)域結(jié)合情況與18F-FDG攝取情況進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)患者發(fā)作起始區(qū)11C-UCB-J結(jié)合減少，與對(duì)側(cè)腦組織攝取的不對(duì)稱指數(shù)較18F-FDG PET更高。這說(shuō)明11C-UCB-JPET對(duì)致癇灶診斷的敏感性更高，可以作為TLE患者術(shù)前評(píng)估的生物標(biāo)志物。

3.2.511C-α-甲基-色氨酸(11C-AMT)

11C-AMT PET顯像發(fā)作間期可見(jiàn)皮質(zhì)致癇灶攝取增高，在皮質(zhì)發(fā)育畸形患者中尤為常見(jiàn)[30]，對(duì)隱源性部分型癲癇也有一定診斷價(jià)值[31]。除此之外，結(jié)節(jié)性硬化患者的致癇性結(jié)節(jié)在發(fā)作間期AMT攝取較高[32]，可據(jù)此對(duì)致癇性結(jié)節(jié)和非致癇性結(jié)節(jié)加以區(qū)分，為外科治療提供更多可能。

3.2.611C-膽堿

膽堿作為一種內(nèi)源性底物，在細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整性和信號(hào)傳遞等生化過(guò)程中起著重要的作用，在星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖時(shí)，膽堿水平增高。致癇灶的神經(jīng)元丟失或發(fā)育異常經(jīng)常伴有星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生[33]，因此，有學(xué)者應(yīng)用11C-膽堿作為診斷癲癇的新放射性示蹤劑。8例疑似島葉癲癇患者注射示蹤劑40 min后，雙側(cè)島葉皮質(zhì)內(nèi)膽堿的時(shí)間-放射性曲線有顯著差異；注射后60 min內(nèi)致癇側(cè)島葉皮質(zhì)有大量膽堿緩慢積聚。經(jīng)SEEG與手術(shù)證實(shí)，8例患者均為島葉癲癇且預(yù)后良好，說(shuō)明11C-膽堿PET在島葉皮質(zhì)致癇灶的定位中有很大的應(yīng)用價(jià)值[34]。由于島葉位置較深，頭皮EEG往往具有誤導(dǎo)性，臨床癥狀學(xué)可同時(shí)具有額葉、顳葉及頂葉癲癇的特點(diǎn)，18F-FDG PET上病灶的低代謝又常被島蓋區(qū)域的高代謝掩蓋而造成漏診，因此，11C-膽堿可以應(yīng)用于島葉癲癇的定側(cè)與定位診斷。

4 總結(jié)與展望

癲癇手術(shù)成功的關(guān)鍵在于致癇灶的準(zhǔn)確定位，多模態(tài)的影像學(xué)手段不但能顯示致癇灶的結(jié)構(gòu)改變，也從代謝和分子水平顯示了功能改變，使得人們提高了對(duì)致癇網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)，有助于臨床優(yōu)化手術(shù)入路。未來(lái)關(guān)于癲癇成像生物標(biāo)志物的研究將在癲癇的發(fā)生發(fā)展、手術(shù)方案的選擇及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮更大價(jià)值，為臨床干預(yù)甚至逆轉(zhuǎn)癲癇病程提供更多可能。