阿加曲班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療CYP2C19不同基因型急性缺血性卒中的療效分析

王敏 王敦敬 杜波 陳浩 牟英峰 耿德勤

雖然關(guān)于急性缺血性卒中的研究已屢見不鮮，但中國人群的終身卒中風(fēng)險(39.3%)在同項(xiàng)比較中仍居于世界首位[1]，因此我國卒中防治工作任重而道遠(yuǎn)。選擇合理的個體化治療方案、有效地改善側(cè)支循環(huán)、減輕卒中后的腦損傷仍是今后臨床工作的重點(diǎn)[2-3]。近期的研究越來越支持急性缺血性卒中后使用雙聯(lián)抗血小板治療[4]，然而仍有部分患者在規(guī)律服用抗血小板藥物后再發(fā)卒中，這與CYP2C19不同基因型對氯吡格雷反應(yīng)性不同有很大關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗在亞洲人群中發(fā)生率高達(dá)20%～65%[5]，在氯吡格雷抵抗患者中高達(dá)40%可能會再發(fā)血栓事件[6]，但氯吡格雷抵抗的機(jī)制尚未完全清楚。CYP2C19基因多態(tài)性會影響氯吡格雷作用后的血小板反應(yīng)性，但是否會影響患者的預(yù)后尚缺少臨床研究證據(jù)[7]。急性缺血性卒中的抗凝治療一直存在爭議，有研究顯示，抗凝治療對特殊類型腦梗死有一定療效[8-10]。本研究主要分析阿加曲班聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療CYP2C19不同基因亞型的效果，以期更好地指導(dǎo)臨床用藥。

對象與方法

1.對象：2018年8月～2020年1月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性缺血性卒中患者317例，其中男227例，女90例，年齡35～85歲，平均年齡(63.78±10.51)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性缺血性卒中診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，且經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)；(2)18歲≤年齡≤85歲；(3)入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評分≤25分；(4)發(fā)病時間≤1周；(5)TOAST分型為大動脈粥樣硬化型、小動脈閉塞型、不明原因型；(7)均完善CYP2C19基因檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；(2)有凝血功能障礙、血小板減少等出血傾向；(3)入院時接受過動靜脈溶栓、血管內(nèi)治療；(4)氯吡格雷、阿司匹林、阿加曲班過敏；(5)因其他原因不能配合。依據(jù)CYP2C19基因檢測結(jié)果，將317例患者分為快代謝組134例(CYP2C19*1/*1)、中代謝組133例(CYP2C19*1/*2、*1/*3)、慢代謝組50例(CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3)。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

2.方法：所有患者均予雙聯(lián)抗血小板常規(guī)治療(拜阿司匹林每日100 mg、氯吡格雷每日75 mg口服)。按照是否聯(lián)合阿加曲班，將CYP2C19不同基因亞型組患者又分為雙抗聯(lián)合阿加曲班組(A組)與單純雙抗組(B組)，統(tǒng)計各組患者入院時、治療后7天及治療后3個月NHISS評分及改良Rankin量表(MRS)評分。阿加曲班治療方案：發(fā)病時間≤48 h患者，阿加曲班每日60 mg持續(xù)泵入2日后，以每次10 mg、每日2次繼續(xù)泵入5日；發(fā)病時間>48 h患者，阿加曲班每次10 mg、每日2次泵入7日。出院后，如伴有顱內(nèi)大動脈嚴(yán)重狹窄，則使用雙聯(lián)抗血小板治療3個月；如未伴有顱內(nèi)大動脈嚴(yán)重狹窄，則雙聯(lián)抗血小板治療時間不應(yīng)超過21日。之后，根據(jù)CYP2C19基因亞型分型結(jié)果，將治療方案調(diào)整為拜阿司匹林或氯吡格雷單抗治療(快代謝型應(yīng)用拜阿司匹林或氯吡格雷，中代謝或慢代謝型應(yīng)用拜阿司匹林)。統(tǒng)計1年內(nèi)各組患者的不良反應(yīng)(消化道出血、肝腎功能損傷等)和心腦血管事件、顱內(nèi)出血事件發(fā)生率及死亡率。

結(jié) 果

1.各組患者一般資料比較：快代謝組男89例，女45例，年齡35～85歲，平均年齡(64±10.81)歲；中代謝組男105例，女28例，年齡40～85歲，平均年齡(63±10.70)歲；慢代謝組男33例，女17例，年齡49～83歲，平均年齡(65±9.18)歲。各組患者年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，中代謝組、快代謝組及慢代謝組男性患者比例依次降低(P<0.05)。

2.CYP2C19不同基因亞型組患者治療前后NHISS評分比較：入院時及治療后7天各組患者NHISS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。入院時、治療后7天及治療后3個月各組患者NHISS評分均依次降低(P<0.05)。治療后3個月，快代謝組、慢代謝組、中代謝組患者NHISS評分依次升高(P<0.05)。見表1。

表1 CYP2C19不同基因亞型組患者治療前后NHISS評分比較[M(P25,P75)]

3.各基因亞型A組與B組患者治療前后NHISS評分比較：6組患者入院時、治療后7天、治療后3個月NHISS評分均依次降低(P<0.05)；治療后3個月,快代謝A組、慢代謝A組、中代謝A組患者NHISS評分依次升高(P<0.05)。其余各組間NHISS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各基因亞型A組與B組患者治療前后NHISS評分比較[M(P25,P75)]

4.CYP2C19不同基因亞型組患者治療前后MRS評分比較：治療后3個月，快代謝組、慢代謝組及中代謝組MRS評分0～1分患者比例依次降低(P<0.05)，快代謝組MRS評分2分患者比例低于同期中代謝組，中代謝組MRS評分3分患者比例高于同組入院時(P<0.05)，其余組別比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 CYP2C19不同基因亞型組患者治療前后MRS評分比較[例，(%)]

5.各組患者1年內(nèi)不良反應(yīng)、心腦血管事件、顱內(nèi)出血事件發(fā)生率及死亡率比較：中代謝B組顱內(nèi)出血患者比例低于慢代謝B組(P<0.05)，其余組別比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 各組患者1年內(nèi)不良反應(yīng)、心腦血管事件、顱內(nèi)出血事件發(fā)生率及死亡率比較[例，(%)]

討 論

急性缺血性卒中如治療不當(dāng)，1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率可達(dá)5%～14%[12]。目前國際通用的TOAST分型將腦梗死按病因分為5型，其中大動脈粥樣硬化型、小動脈閉塞型最為常見。在動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上斑塊破裂，血小板激活、黏附、聚集在損傷的血管壁上，血栓進(jìn)而形成，可能為其主要原因[13]。部分患者在規(guī)律服用抗血小板藥物后，再發(fā)卒中的幾率仍較高，這可能與藥物抵抗有關(guān)[14]。有研究指出，常規(guī)使用氯吡格雷的患者發(fā)生抵抗的概率約4%～30%，CYP2C19基因失功能者高達(dá)45%[15]。我國約有35%的人口是CYP2C19等位基因攜帶者[16]。在血小板聚集反應(yīng)中，血栓素A2和二磷酸腺苷為兩個相互獨(dú)立的環(huán)節(jié)[14]，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷較單劑治療能更有效控制微血栓和臨床癥狀，接受雙聯(lián)抗血小板治療的急性缺血性卒中患者在治療3個月時有更好的功能預(yù)后，卒中復(fù)發(fā)減少[17]，且不增加出血風(fēng)險[18]。本研究顯示，治療3個月時，各基因亞型A組與B組患者NHISS評分較入院時均有下降，提示治療有效；慢代謝組NHISS評分、MRS評分0～1分患者比例均優(yōu)于中代謝組；各基因亞型A組中，快代謝、慢代謝、中代謝組患者NHISS評分依次升高，可能原因是慢代謝組使用阿加曲班比率最高，支持阿加曲班治療有效。腦梗死在急性期發(fā)生損傷的內(nèi)皮細(xì)胞會激活內(nèi)、外源性凝血途徑，導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)，大量凝血酶生成，形成血栓的同時消耗大量抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)[19]。阿加曲班是一種低分子量凝血酶抑制劑，通過抑制纖維蛋白的形成、凝血因子Ⅴ、Ⅷ和的活化、蛋白酶C的活化及血小板聚集發(fā)揮抗凝作用，其抗血栓作用不需要輔助因子AT-Ⅲ，并可通過血腦屏障，進(jìn)入血栓內(nèi)部，滅活已與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，且半衰期短(39～51分)[20]，不會導(dǎo)致血小板下降，也不引起出血時間延長，具有起效快、無免疫原性等優(yōu)點(diǎn)[21]。有研究證實(shí)，阿加曲班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療缺血性卒中的有效率為97.06%，顯著高于單獨(dú)雙聯(lián)抗血小板治療(85.29%)。應(yīng)用阿加曲班可有效改善側(cè)支循環(huán)[22]，從而改善預(yù)后，且安全性好[23]。

CYP2C19失功能等位基因患者發(fā)生心腦血管事件比未攜帶者高50%以上[24]。本研究發(fā)現(xiàn)，各組患者1年內(nèi)不良反應(yīng)、心腦血管事件、顱內(nèi)出血事件發(fā)生率及死亡率比較無顯著差異。心腦血管事件發(fā)生率無顯著差異的可能原因是阿加曲班可改善氯吡格雷抵抗帶來的不良作用。慢代謝B組顱內(nèi)出血患者比例最高，與中代謝B組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但因本次研究慢代謝組病例數(shù)少，可能有統(tǒng)計誤差。此外，本研究納入的3組患者在性別上有顯著差異，可能存在其他因素如抽煙、飲酒、基礎(chǔ)疾病等的影響，但未作進(jìn)一步分析，今后仍需更完

善的數(shù)據(jù)分析證實(shí)。

綜上，由于CYP2C19存在不同基因亞型，失功能型對氯吡格雷抵抗明顯，阿加曲班具有良好的抗凝、抗血小板聚集作用，并可有效改善側(cè)支循環(huán)，減輕卒中后的腦功能損傷，因此阿加曲班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療CYP2C19不同基因型急性缺血性卒中可能為未進(jìn)行再灌注的短期治療的合適選擇，尤其對慢代謝型患者聯(lián)用阿加曲班可提高療效。