疏血通聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇注射液對(duì)急性腦梗死患者腦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及神經(jīng)功能的影響

關(guān)貞軍 李祥 邢若威

急性腦梗死(ACI)為我國(guó)中老年群體的高發(fā)疾病之一，溶栓治療是目前ACI發(fā)病早期最有效的方法，但存在嚴(yán)格的時(shí)間窗、再通率低和并發(fā)腦出血風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合其他藥物改善患者預(yù)后日益受臨床重視[1]。疏血通注射液為中藥復(fù)方制劑，成分為水蛭與地龍的提取物，有化瘀活絡(luò)、疏通氣血的功效，使用后可有效抑制血栓形成[2]。依達(dá)拉奉右莰醇為我國(guó)Ⅰ類創(chuàng)新藥物，將依達(dá)拉奉與右莰醇藥效相結(jié)合，具有更好避免腦細(xì)胞膜過氧化、清除血液中過多自由基的優(yōu)勢(shì)。為保證ACI患者腦內(nèi)正常供血的同時(shí)降低持續(xù)產(chǎn)生的氧自由基水平，本研究將疏血通聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇注射液用于ACI治療，旨在觀察其應(yīng)用效果。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2020年8月～2021年5月河北省保定市第二醫(yī)院收治的ACI患者160例，其中男103例，女57例，年齡42～76歲，平均年齡(62.91±9.83)歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將全部患者分為聯(lián)合治療組(55例)、依達(dá)拉奉右莰醇治療組(A組，51例)與疏血通治療組(B組，54例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)確診；(2)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分>6分[4]；(3)首次發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間>6 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤；(2)合并血液或免疫系統(tǒng)疾?。?3)肝、腎功能不全；(4)認(rèn)知功能障礙；(5)妊娠；(6)近3個(gè)月有本研究相關(guān)藥物的用藥史。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(HX2021003)，所有患者及家屬均知情同意。

2.方法

(1)治療方法：3組患者均采用吸氧、心電監(jiān)護(hù)、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療，予抗血小板聚集、防止腦水腫、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、維持電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療，維持血壓、血脂、血糖穩(wěn)定。A組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予依達(dá)拉奉右莰醇注射液20 ml+100 ml 0.9%NaCl注射液靜脈滴注，每日2次；B組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予疏血通注射液6 ml+250 ml 5%葡萄糖注射液(合并糖尿病患者改用250 ml 0.9%NaCl注射液)靜脈滴注，每日2次。聯(lián)合治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予疏血通聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇注射液靜脈滴注，用法與A組、B組相同。3組患者均連續(xù)治療14 d。

(2)觀察指標(biāo)：收集3組患者一般臨床資料，包括性別、年齡、發(fā)病時(shí)間及ACI梗死部位。收集3組患者治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[頸總動(dòng)脈血流速度平均值(Vmean)、腦血管外周阻力(Rv)及動(dòng)態(tài)阻力(DR)]、炎癥因子[IL-12、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及干擾素(IFN)-γ]、血小板活化指標(biāo)[血漿P-選擇素(CD62P)及血小板顆粒膜蛋白(CD63)]水平及神經(jīng)功能[NIHSS[4]及神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分量表(NDS)[5]]評(píng)分。NIHSS總分42分，分?jǐn)?shù)與神經(jīng)功能恢復(fù)情況呈負(fù)相關(guān)；NDS總分45分，分?jǐn)?shù)與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)。隨訪3個(gè)月，觀察并記錄3組患者腦卒中相關(guān)并發(fā)癥(肢體麻木、運(yùn)動(dòng)障礙、輕度神經(jīng)功能缺損等)發(fā)生情況。

結(jié) 果

1.3組患者一般臨床資料比較：3組患者一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組患者一般臨床資料比較[例，(%)]

2.3組患者治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)、炎癥因子、血小板活化指標(biāo)及神經(jīng)功能評(píng)分比較：3組患者治療后Rv、DR、IL-12、hs-CRP、IFN-γ、CD62P、CD63水平及NIHSS、NDS評(píng)分均低于同組治療前；聯(lián)合治療組治療后Vmean高于同組治療前、同期A組及同期B組，Rv、DR、IL-12、hs-CRP、IFN-γ、CD62P、CD63水平及NIHSS、NDS評(píng)分均低于同期A組與同期B組(P<0.05)。其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

3.3組患者治療后3個(gè)月腦卒中相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況比較：治療后3個(gè)月，聯(lián)合治療組失訪1例，其余54例均治療有效；A組失訪1例，其余50例均治療有效；B組失訪1例，自行退出1例，其余52例均治療有效。治療后3個(gè)月，聯(lián)合治療組出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙1例(1.85%)，A組出現(xiàn)輕度神經(jīng)功能缺損1例(2.00%)，B組出現(xiàn)肢體麻木1例(1.92%)、輕度神經(jīng)功能缺損2例(3.85%)；3組肢體麻木、運(yùn)動(dòng)障礙及輕度神經(jīng)功能缺損患者比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

ACI多由患者腦血管出現(xiàn)急性血流障礙造成腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞壞死而致，在發(fā)病窗口期內(nèi)實(shí)施干預(yù)，可改善由于缺氧、缺血而造成的神經(jīng)細(xì)胞代謝障礙，恢復(fù)血液循環(huán)與受損的神經(jīng)功能[6]。梗死灶周圍的缺血半暗帶中神經(jīng)元雖然處于電衰竭狀態(tài)，當(dāng)給予足夠能量供應(yīng)后，可激活殘存休眠期腦細(xì)胞使其恢復(fù)正常神經(jīng)功能[7]。如何使患者腦內(nèi)閉塞血管再次灌注、逆轉(zhuǎn)缺血半暗帶中受損神經(jīng)細(xì)胞功能是改善預(yù)后關(guān)鍵。

疏血通注射液為常用中藥注射劑，可有效延長(zhǎng)凝血時(shí)間，抑制血小板過度聚集形成血栓。依達(dá)拉奉右莰醇為多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)劑，其將依達(dá)拉奉與右莰醇按4∶1配比，其中依達(dá)拉奉為抗氧化劑和自由基清除劑，可順利通過血腦屏障，能強(qiáng)效清除氧自由基，減輕缺血再灌注損傷，發(fā)揮保護(hù)腦細(xì)胞作用；右莰醇為雙環(huán)單萜類化合物，可抑制腦缺血再灌注所致炎癥因子過表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡，二者并用可阻斷自由基與炎癥互生循環(huán)，更好發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合治療組患者腦血流動(dòng)力學(xué)改善情況均優(yōu)于同期單獨(dú)用藥的A組及B組。推測(cè)原因，疏血通中水蛭素可提升血液抗凝能力，地龍中的蚓激酶纖溶活性較高，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)纖溶酶原的表達(dá)，故可有效促進(jìn)血栓溶解、改善腦血流循環(huán)。而依達(dá)拉奉右莰醇能有效降低腦缺血再灌注損傷，有助于減輕顱內(nèi)毛細(xì)血管阻塞。因此兩種藥物聯(lián)用，可從溶栓與修復(fù)兩種途徑來幫助腦部閉塞血管再通，故能更好改善腦血流。

ACI患者機(jī)體存在大量氧化損傷釋放的炎癥因子，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷。hs-CRP為敏感的損傷標(biāo)志，被廣泛用于評(píng)估ACI預(yù)后水平；炎性遞質(zhì)IL-12促使輔助性T細(xì)胞(Th)0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，可有效反映腦內(nèi)炎癥水平。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合治療組炎癥因子水平均低于同期A組及B組，推測(cè)由于依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合依達(dá)拉奉與右莰醇二者優(yōu)勢(shì)，可無阻礙穿過血腦屏障，抑制腦內(nèi)氧自由基對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的攻擊，從而減少炎癥因子的產(chǎn)生，同時(shí)疏血通注射液對(duì)受損的內(nèi)皮細(xì)胞有修復(fù)功能，提高自由基的清除效率，進(jìn)一步保護(hù)腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞免受損傷，故二者聯(lián)用能更好降低炎癥因子水平[9]。ACI患者血栓形成與機(jī)體內(nèi)血小板活化有關(guān)，CD62P與CD63均為血小板活化中最有代表性的蛋白，其中CD62P為血小板質(zhì)膜上的黏附分子，其表達(dá)水平較高則預(yù)示著血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的有較高的附著力；溶酶體膜蛋白CD63結(jié)構(gòu)獨(dú)特，較CD62P更為敏感，可體現(xiàn)中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附穩(wěn)定性[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合治療組CD62P、CD63水平均低于同期A組及B組。推測(cè)原因，疏血通注射液中蚓激酶與水蛭素均有粗纖維蛋白酶降解的效果，同時(shí)可抑制花生四烯酸誘導(dǎo)發(fā)生的血小板聚集，有效提高血液抗凝能力，聯(lián)合親脂性較強(qiáng)的依達(dá)拉奉右莰醇，可減輕脂質(zhì)過氧化，降低花生四烯酸水平，故能更好地抑制血小板激活。治療后聯(lián)合治療組患者神經(jīng)功能恢復(fù)水平更佳，推測(cè)由于疏血通注射液與依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合后對(duì)腦內(nèi)微循環(huán)有調(diào)節(jié)作用，不僅可避免缺血對(duì)神經(jīng)功能細(xì)胞的持續(xù)損傷，還可避免腦內(nèi)缺血與再灌注中持續(xù)出現(xiàn)的氧化應(yīng)激繼發(fā)性損傷，因此神經(jīng)功能恢復(fù)效果更好。

綜上所述，對(duì)ACI患者使用疏血通注射液與依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合治療有較好的臨床及預(yù)后效果，不僅可有效改善腦內(nèi)血流供給，還能降低體內(nèi)炎癥與血小板凝集水平，具有推廣價(jià)值。