肝纖維化指標(biāo)對(duì)ALT小于2倍正常值上限慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的診斷價(jià)值

施文娟 張妍 李彩東

肝纖維化是各種慢性肝病進(jìn)展至肝硬化過(guò)程的中間環(huán)節(jié)，其發(fā)生隱匿，大多數(shù)患者發(fā)展至肝纖維化甚至肝硬化時(shí)常無(wú)特異性癥狀[1]。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期肝纖維化是慢性肝病管理的關(guān)鍵步驟[2]。目前評(píng)價(jià)肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)仍為肝臟穿刺組織學(xué)活檢(簡(jiǎn)稱肝活檢)，但因有創(chuàng)性、取樣誤差、觀察者誤差和不宜動(dòng)態(tài)觀察等原因，限制其在臨床中的廣泛應(yīng)用[3]。血清肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢ NP)、Ⅳ型膠原(ⅣC)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肝纖維化具有一定的診斷價(jià)值，但對(duì)于ALT<2倍正常值上限(2×ULN)慢性乙型肝炎(CHB)患者是否具有診斷價(jià)值值得探討。約登指數(shù)是一個(gè)基于受試者工作特征(ROC)曲線測(cè)試總體表現(xiàn)的總結(jié)指數(shù)，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[4]。本研究采用約登指數(shù)確定各肝纖維化指標(biāo)的最佳截?cái)嘀担骄扛卫w維化指標(biāo)對(duì)ALT<2×ULN CHB患者肝纖維化程度的診斷價(jià)值。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：回顧性收集2017年1月～2019年5月于我院住院的CHB患者91例，其中男58例，女33例，年齡17～63歲，平均年齡(36.0±10.8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中關(guān)于CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)總膽紅素(TBil)水平正常且ALT<2×ULN；(3)BMI<28 kg/m2；(4)HBV-DNA檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性；(5)未接受過(guò)抗病毒及降酶藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、藥物性肝炎、重疊其他嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病及肝硬化；(2)先天遺傳性疾病。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

2.方法：收集所有患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[WBC計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)、ALT、AST、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、HBV-DNA、肝纖維化指標(biāo)(HA、LN、PⅢ NP、ⅣC)、乙型肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物(HBV-M)]及肝活檢結(jié)果。以肝活檢為金標(biāo)準(zhǔn)，將纖維化程度≥S2定義為顯著纖維化，反之為無(wú)明顯纖維化；將炎癥分級(jí)≥G2定義為中度炎癥，反之為輕度炎癥。根據(jù)肝活檢結(jié)果，按照炎癥分級(jí)將91例患者分為輕度炎癥組(

結(jié) 果

1.各組患者一般資料比較：輕度炎癥組61例患者中男42例，女19例，平均年齡(34.4±10.1)歲；中度炎癥組30例患者中男16例，女14例，平均年齡(38.5±12.6)歲，兩組患者性別及年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。無(wú)明顯纖維化組69例患者中男45例，女24例，平均年齡(35.4±10.1)歲；明顯纖維化組22例患者中男13例，女9例，平均年齡(37.7±12.9)歲，兩組患者性別及年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.各組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較：中度炎癥組患者ALT、AST、GLO和HBeAg陽(yáng)性率均顯著高于輕度炎癥組(P<0.05)，見(jiàn)表1。明顯纖維化組患者AST、GLO和HBeAb陽(yáng)性率顯著高于無(wú)明顯纖維化組，WBC計(jì)數(shù)及PLT計(jì)數(shù)均低于無(wú)明顯纖維化組(P<0.05)，見(jiàn)表2。各組其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 輕度炎癥組與中度炎癥組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較[M(P25,P75)]

表2 無(wú)明顯纖維化組與明顯纖維化組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較[M(P25,P75)]

3.無(wú)明顯纖維化組與明顯纖維化組患者肝纖維化指標(biāo)水平比較：明顯纖維化組患者HA及ⅣC水平均高于無(wú)明顯纖維化組(P<0.05)，而兩組其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 無(wú)明顯纖維化組與明顯纖維化組患者肝纖維化指標(biāo)水平比較[M(P25,P75)]

4.肝纖維化指標(biāo)診斷顯著肝纖維化的預(yù)測(cè)價(jià)值：ROC曲線分析結(jié)果顯示,HA、ⅣC預(yù)測(cè)顯著肝纖維化的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.674、0.660，約登指數(shù)取值0.33、0.38時(shí)，最佳截?cái)嘀捣謩e為121.1 ng/ml、28.7 ng/ml，對(duì)應(yīng)敏感度分別為36.4%、72.7%，特異度分別為96.9%、65.6%。見(jiàn)表4。

表4 肝纖維化指標(biāo)診斷顯著肝纖維化的預(yù)測(cè)價(jià)值

討 論

肝纖維化是CHB向肝硬化、肝細(xì)胞癌發(fā)展的重要階段,及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估肝纖維化程度，對(duì)慢性HBV感染患者的早期干預(yù)、治療及預(yù)后具有重要的臨床意義[6]。目前診斷肝纖維化的主要方法仍以肝活檢為主，但此方法無(wú)法普及。近年來(lái)瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)肝纖維化的方法成為研究熱點(diǎn)，但因設(shè)備昂貴等原因限制其廣泛應(yīng)用[7]。肝纖維化4項(xiàng)是臨床常見(jiàn)的評(píng)價(jià)肝纖維化的方法之一。歐曉娟等[8]認(rèn)為患者的肝組織炎癥程度對(duì)血清肝纖維化指標(biāo)(HA、ⅣC、PⅢ NP)水平可造成影響，采用偏相關(guān)分析控制炎癥因素的影響后，只有HA和ⅣC與肝纖維化程度顯著相關(guān)。周麗娜等[9]研究發(fā)現(xiàn)PⅢ NP、ⅣC與肝臟病理纖維化分期有一定的相關(guān)性。余曉春等[10]通過(guò)閱讀大量文獻(xiàn)，對(duì)HA、IV-C、APRI及基于4因子的肝纖維化指數(shù)(Fib-4)這4個(gè)血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，以評(píng)估其對(duì)CHB后肝纖維化的診斷效果,結(jié)果證實(shí)HA、IV-C，APRI及Fib-4 均與CHB后肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展呈明顯的正相關(guān)。本研究結(jié)果亦顯示，肝纖維化指標(biāo)HA、ⅣC與肝臟纖維化程度有關(guān)；HA、ⅣC診斷ALT<2×ULN CHB患者顯著肝纖維化的AUC分別為0.674、0.660，當(dāng)二者的最佳截?cái)嘀禐?21.1 ng/ml、28.7 ng/ml時(shí)，其敏感度分別為36.4%、72.7%，特異度分別為96.9%、65.6%，說(shuō)明HA、ⅣC對(duì)診斷CHB肝纖維化有較高的臨床價(jià)值，可反映ALT<2×ULN CHB患者是否伴有顯著肝纖維化，適用于對(duì)治療指征的初步篩查和隨訪管理，更適合在基層醫(yī)院推廣。

本研究的不足之處:由于樣本量較小，因此未能將HBeAg陽(yáng)性與陰性、不同年齡段、ALT正常與1～2×ULN患者分組進(jìn)行研究，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。