利格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療老年2 型糖尿病合并高血壓的療效與安全性

俞旭波，沈群

1.上饒衛(wèi)生學(xué)校附屬醫(yī)院，江西 上饒 334600；2.江西省人民醫(yī)院，江西 南昌 330006

大型橫斷面研究［1］顯示：我國(guó)30 歲以上人群2 型糖尿病患病率達(dá)11.6%，糖尿病前期患病率更達(dá)50.1%。2 型糖尿病導(dǎo)致的長(zhǎng)期高血糖毒性可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)心腦血管和微血管的一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，合并高血壓時(shí)疾病進(jìn)展更將加快［2-3］。對(duì)此類(lèi)患者，血糖控制是防治并發(fā)癥的主要手段，因此尋求更多有效、安全的降糖方案有關(guān)鍵意義。

二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑利格列汀是一種較新的降糖藥，其藥理作用為葡萄糖濃度依賴(lài)性促胰島素分泌，并可同時(shí)抑制胰高血糖素分泌［4-5］。該藥于2011 年起先后在美國(guó)、加拿大和日本上市，2013 年正式于我國(guó)上市。利格列汀適用于幾乎所有的2 型糖尿病患者，能有效降糖，服用方便，因其獨(dú)特的代謝方式，即使用于慢性腎功能衰竭患者時(shí)也無(wú)須減量［6-7］。該藥在我國(guó)使用的臨床經(jīng)驗(yàn)較少，尤其是在老年人等特殊人群中的療效與安全性報(bào)告有限。本研究納入血糖控制不佳的老年2 型糖尿病合并高血壓的患者，采用甘精胰島素或利格列汀聯(lián)合甘精胰島素進(jìn)行降糖治療，現(xiàn)將療效與安全性比較結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 患者資料

2019 年5 月至2020 年5 月，上饒衛(wèi)生學(xué)校附屬醫(yī)院門(mén)診招募2 型糖尿病合并高血壓患者50例。納入標(biāo)準(zhǔn)為年齡≥65 歲且符合我國(guó)“2 型糖尿病防治指南”診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］的已采用或即將采用基礎(chǔ)胰島素降糖的患者；高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)老年高血壓管理指南2019》的高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，即收縮壓≥140 mm Hg 和（或）舒張壓≥90 mm Hg?；颊哐强刂撇患训亩x為未用降糖藥者糖化血紅蛋白（HbA1c）≥9.0%或服用口服降糖藥者HbA1c ≥7.0%。排除合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能?chē)?yán)重受損、感染性疾病、激素治療、合并嚴(yán)重其他疾病（如腫瘤）以及依從性差的患者。采用計(jì)算機(jī)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，將患者分為試驗(yàn)組25 例（利格列汀+甘精胰島素）和對(duì)照組25 例（甘精胰島素），觀察兩組治療3 個(gè)月后的生化指標(biāo)及不良反應(yīng)等結(jié)局的差異。所有患者均對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方案

兩組患者降糖方案：對(duì)照組使用甘精胰島素［商品名：來(lái)得時(shí)，賽諾菲安萬(wàn)特（北京）制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)：S20080102，規(guī)格：3 mL∶300 單位/預(yù)填充SoloStar］進(jìn)行降糖治療，起始劑量0.2～0.8 IU·kg-1·d-1（結(jié)合胰島素敏感性和既往用藥調(diào)整），每晚22 時(shí)皮下注射，每3 天根據(jù)監(jiān)測(cè)血糖值調(diào)整劑量（不超過(guò)起始劑量范圍），配合規(guī)律飲食和適當(dāng)鍛煉，同時(shí)根據(jù)患者血糖情況適當(dāng)予以其他非DPP-4 類(lèi)口服降糖藥（二甲雙胍和/或阿卡波糖）。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加用利格列汀（商品名：歐唐寧，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，注冊(cè)證號(hào)：H20130211，規(guī)格：5 mg/片），1 片/次，1 次/d，口服。降壓方案：采用氨氯地平、氯沙坦卡托普利單用或聯(lián)用控制血壓，劑量視患者血壓變化進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)病情需要予以降脂等其他對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

分別在治療前和治療3 個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察。本研究的主要療效指標(biāo)包括空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），并觀察患者治療期間體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）的變化，同時(shí)記錄治療期間出現(xiàn)的任何藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 22.0 軟件。分類(lèi)變量采用百分比表示，通過(guò)χ2檢驗(yàn)比較兩組間差異；若20%以上單元格的期望計(jì)數(shù)＜5，則采用進(jìn)行連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)；若有單元格的期望計(jì)數(shù)＜1，則進(jìn)行Fisher精確檢驗(yàn)。連續(xù)型變量采用Kolmogorov-Smirnov 進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布，采用表示，通過(guò)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較試驗(yàn)組組內(nèi)治療前后差異、通過(guò)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組間差異；若不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)和四分位數(shù)（IQR）表示，通過(guò)Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)比較試驗(yàn)組組內(nèi)治療前后差異、通過(guò)兩獨(dú)立樣本Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn)比較兩組間差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線情況

治療3 個(gè)月后，對(duì)照組有3 例患者失訪，原因均為自愿退出研究。試驗(yàn)組男性13 例、女性12 例，中位年齡為68 歲（范圍65～76 歲），糖尿病病程（12.8±7.9）年，基線FBG 為（9.0±1.6）mmol/L，基線HbA1c 為8.9%±0.8%，胰島素劑量中位數(shù)0.4 IU/kg（IQR 0.3～0.5），口服降糖藥服用比例為二甲雙胍8 例、阿卡波糖7 例、二甲雙胍+阿卡波糖6 例、無(wú)口服降糖藥4 例；對(duì)照組男性12 例、女性10 例，中位年齡為68 歲（范圍65～73 歲），糖尿病病程（11.8±8.3）年，基線FBG 為（8.2±1.5）mmol/L，基線HbA1c 為8.5%±0.7%，胰島素劑量中位數(shù)0.4 IU/kg（IQR 0.3～0.5），口服降糖藥服用比例為二甲雙胍6 例、阿卡波糖9 例、二甲雙胍+阿卡波糖4 例、無(wú)口服降糖藥3 例。兩組上述基線指標(biāo)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），基線可比性好。

2.2 兩組患者血糖相關(guān)指標(biāo)的療效比較

試驗(yàn)組患者治療后與治療前相比，F(xiàn)BG、HbA1c和甘精胰島素劑量顯著降低，F(xiàn)INS 和HOMA-IR 顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組FBG、HbA1c 和甘精胰島素劑量降幅和FINS增幅均顯著大于較對(duì)照組（P＜0.05），但HOMA-IR兩組變化幅度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血糖相關(guān)指標(biāo)的療效比較（）

表1 兩組患者血糖相關(guān)指標(biāo)的療效比較（）

注：t1、Z1和P1為試驗(yàn)組和對(duì)照組組間比較結(jié)果；t2、Z2和P2為組內(nèi)比較結(jié)果。

2.3 兩組患者體重、血壓和血脂指標(biāo)的療效比較

治療3 個(gè)月后，試驗(yàn)組患者SBP、DBP、LDL、TG 和TC 治療前后對(duì)比呈現(xiàn)下降，BMI 治療前后對(duì)比呈現(xiàn)上升，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但上述指標(biāo)變化幅度的試驗(yàn)組和對(duì)照組組間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者體重、血壓和血脂指標(biāo)的療效比較（）

表2 兩組患者體重、血壓和血脂指標(biāo)的療效比較（）

注：t1、Z1和P1為試驗(yàn)組和對(duì)照組組間比較結(jié)果；t2、Z2和P2為組內(nèi)比較結(jié)果。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

3 個(gè)月治療期間，試驗(yàn)組患者中5 例發(fā)生低血糖，并有4 例發(fā)生腹脹或腹瀉；對(duì)照組患者中有3例患者發(fā)生低血糖、6 例發(fā)生腹脹或腹瀉以及1 例發(fā)生惡心嘔吐。兩組各類(lèi)不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

利格列汀是一種選擇性DPP-4 抑制劑，通過(guò)抑制DPP-4 而減少胰高糖素樣多肽1（GLP-1）的失活，延長(zhǎng)GLP-1 的半衰期，從而發(fā)揮有效的葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌作用，并抑制胰高血糖素分泌［10］。利格列汀服藥后1.5 h 可達(dá)血漿峰濃度，半衰期為12 h，在劑量為5 mg/d 時(shí)無(wú)藥物蓄積，口服簡(jiǎn)單方便［11］。該藥代謝主要通過(guò)膽汁和腸道以原型形式代謝，僅約5%由腎臟排出，因此在腎功能?chē)?yán)重受損的2 型糖尿病患者中也有具有良好的安全性［5,12-13］。利格列汀單藥用于2 型糖尿病血糖控制不佳的患者，降糖效果明顯［14］。但老年糖尿病患者多合并高血壓、冠心病、慢性腎病等其他慢性病，且藥物代謝速度比青年人群慢，導(dǎo)致藥物的不良反應(yīng)可能性增高［15-16］。因此，利格列汀對(duì)于該類(lèi)患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)需謹(jǐn)慎評(píng)估。

Barnett 等［17］研究證實(shí)，利格列汀與安慰劑對(duì)照相比，能有效降低70 歲以上2 型糖尿病患者的血糖，觀察24 周發(fā)現(xiàn)HbA1c 較安慰劑組降低了0.64%。本研究結(jié)果顯示：利格列汀聯(lián)合甘精胰島素用于2 型糖尿病合并高血壓的65 歲以上老年患者中，治療3 個(gè)月后FBG、HbA1c、甘精胰島素劑量較單用甘精胰島素組均明顯下降，F(xiàn)INS 較對(duì)照組明顯增加，說(shuō)明利格列汀對(duì)胰島β 細(xì)胞功能有一定改善作用。利格列汀聯(lián)合甘精胰島素組BMI、HOMA-IR、SBP、DBP、LDL、TG、TC 治療前后差值與對(duì)照組相比，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示利格列汀對(duì)體重、胰島素抵抗、血壓、血脂無(wú)顯著影響。

在隨訪期間，試驗(yàn)組5 例發(fā)生低血糖，對(duì)照組有3 例患者發(fā)生低血糖；試驗(yàn)組其中3 人因腹脹、進(jìn)食少出現(xiàn)低血糖；其余2 例考慮因患者聯(lián)用其他降糖藥所致；對(duì)照組2 例因腹脹、進(jìn)食少致低血糖發(fā)生，1 例因自己注射胰島素劑量錯(cuò)誤致低血糖。雖然兩組患者低血糖發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但本研究結(jié)果提示在血糖控制不佳的老年人群中降糖，采用2 種及以上的降糖藥物時(shí)，應(yīng)警惕低血糖的發(fā)生，降糖速度宜緩慢而平穩(wěn)。試驗(yàn)組有4 例發(fā)生腹脹、腹瀉，對(duì)照組有6 例發(fā)生腹脹、腹瀉；而對(duì)照組還有1 例發(fā)生惡心、嘔吐，兩組均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，上述胃腸道不良反應(yīng)僅出現(xiàn)于同時(shí)服用阿卡波糖和二甲雙胍的患者中，因此很可能與阿卡波糖或二甲雙胍相關(guān)［18-19］，而利格列汀與甘精胰島素導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)的可能較低。

綜上，本研究結(jié)果提示利格列汀聯(lián)合甘精胰島素在2 型糖尿病合并高血壓的老年患者中，降糖效果明顯，但對(duì)胰島素抵抗、體重、血壓和血脂無(wú)額外影響。利格列汀具有獨(dú)特的代謝方式，在老年患者中具有良好的有效性和安全性，為特殊人群臨床用藥提供了新的選擇。