國產(chǎn)氯沙坦鉀片在老年健康人體內(nèi)的藥動學(xué)和生物等效性研究

李 魁

河南神火集團總醫(yī)院藥劑科 (河南 商丘 476600)

在歐洲高血壓診療指南(2018年)中，沙坦類藥物的適應(yīng)癥得到拓展，除了可用于普通高血壓外，同時推薦在減少蛋白尿、糖尿病、腎功能惡化、預(yù)防房顫復(fù)發(fā)等疾病的治療中使用[1]。通過對氯沙坦鉀膠囊的分析，該藥物和地高辛、紅霉素、華法令和苯巴比妥等藥物不存在臨床意義上的藥物相互作用的關(guān)系，有報道研究發(fā)現(xiàn)利福平和氟康唑能夠有效降低氯沙坦活性的代謝產(chǎn)物水平，但對于這些相互作用之間存在的臨床結(jié)果并未得到有效評價[2]。針對氯沙坦鉀片進行分析發(fā)現(xiàn)，該藥物的口服吸收效果比較理想，代謝后容易產(chǎn)生羧酸型活性代謝物，同時還會出現(xiàn)無活性代謝物，在生物利用率方面呈現(xiàn)出來的利用度大致為33%。對于氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物進行分析，主要的血藥濃度分別為1h和3～4h便可達到巔峰值，而半衰期主要以2h以及6～9h為主。 通過分析氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿蛋白發(fā)現(xiàn)，其呈現(xiàn)出來的結(jié)合率≥99%；而研究血漿清除率發(fā)現(xiàn)分別以每分鐘600mL和50mL為主。而在腎清除率的研究中，分別以每分鐘74mL和26mL為主，氯沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄。大量臨床實驗證實，沙坦類藥物在治療中不良反應(yīng)發(fā)生率更低，患者治療依從性良好，因此近年來成為臨床醫(yī)生、患者青睞的降壓藥物，具有廣闊的市場前景[3]。氯沙坦作為長效、低毒、高效的新型AT1拮抗劑，在原發(fā)性高血壓的治療中應(yīng)用最為廣泛，大多數(shù)患者初始及維持劑量選擇為50mg/天，藥物經(jīng)口服后主要代謝物為羥酸型活性代謝產(chǎn)物E-3174，然而關(guān)于國產(chǎn)氯沙坦鉀片在老年患者應(yīng)用中藥動學(xué)及生物等效性相關(guān)研究較少，鑒于此，本次研究選擇80例≥60歲男性健康受試者作為研究樣本進行隨機交叉實驗，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取自2019年3月至2021年3月在河南神火集團總醫(yī)院自愿接受研究的80名≥60歲男性健康受試者作為研究樣本。

納入標(biāo)準(zhǔn)：知曉本次研究，積極參與，并在研究人員指導(dǎo)下簽署研究知情書；試驗前1個月內(nèi)無任何藥品用藥史；體檢前經(jīng)證實，心電圖、肝、腎功能等正常；體重指數(shù)19～24kg/m2;(5)無研究藥物過敏史；精神狀態(tài)正常、意識清醒。排除標(biāo)準(zhǔn):受試期間有飲酒、咖啡或吸煙行為者；中途退出或意外死亡者；受試期間私自服藥。按照隨機交叉設(shè)計將受試者分為兩組，各為40例。A組:年齡60歲-75歲，平均(67.35±4.40)歲；體重指數(shù)(BMI)為19.58kg/m2～24.00kg/m2，平均(21.01±1.35)kg/m2。B組:年齡60歲～75歲，平均(67.44±4.35)歲；體重指數(shù)(BMI)為19.63kg/m2～24.00kg/m2，平均(21.97±1.30)kg/m2。兩組受試者一般資料對比無顯著差異(P>0.05)，兩組間有明確可比較價值。本試驗方案經(jīng)河南神火集團總醫(yī)院臨床試驗倫理專業(yè)委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 試藥 受試藥物：氯沙坦鉀片(生產(chǎn)公司:杭州默沙東制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：J20180054；規(guī)格:50mg＊7s)為受試制劑；氯沙坦鉀膠囊(生產(chǎn)公司:北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司；國藥準(zhǔn)字:h2008001；規(guī)格:50mg＊7粒)。氯沙坦鉀對照品由中國藥品生物制品檢定所提供，純度100%，批號為100597-200510。替米沙坦(內(nèi)標(biāo))對照品(生產(chǎn)公司：江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責(zé)任公司；國藥準(zhǔn)字：H20050715 )。

1.2.2 給藥方案與血樣采集 采用兩周期交叉自身對照試驗設(shè)計，A組與B組分別交叉口服試驗制劑與參比制劑。2次給藥間隔清洗期均為1周。受試者兩組受試者試驗前1晚禁食10h以上，無需禁水，第二天清晨8:00口服受試藥物50mg，150mL溫開水吞服，服藥后1h內(nèi)不進水，2h后統(tǒng)一進食早餐，服藥后4h統(tǒng)一進食午餐，嚴(yán)格按照規(guī)定劑量口服試驗藥物。分別在服藥前、服藥后5h、10h、15h、20h、25h、30h、35h、40h共9個時間點，抽取前臂靜脈血3ml，置于含有肝素試管中，常規(guī)離心取血漿，放于-20oC冷凍待測。受試者用藥前1體、給藥后1日，均接受心電圖檢查、體格檢查及實驗室檢查，評估用藥安全，用藥后異常者在給藥后7天后復(fù)查。

1.2.3 儀器與試劑 高效液相色譜法(HPLC)對血漿中兩種藥物的濃度進行測定，儀器為日本島津高效液相色譜儀(日本島津儀器有限公司)，包括島津液相LC-10AT泵，SPD-10A型紫外可見分光光度檢測器(190-600mm)，KromailC18色譜柱(46mm×250mm)，NC-2000型色譜工作站。TGL-16G高速臺式離心機，超聲波發(fā)生器。甲醇、乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純，水為重蒸餾水。

1.2.4 血漿樣品處理 取血漿樣本50μL，依次加入內(nèi)標(biāo)溶液替米沙坦(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司 )50μL、乙腈(山東豐倉化工有限公司)350μL，渦流混合1min，15000r/min離心10min，取上層有機相置入試管內(nèi)，取20μL進行LC-MS/MS分析。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計Tmax、Cmax以實測值表示；AUC0→24以梯形法進行計算，T0代表最后一次可測濃度的時間；AUC0→40計算公式如下:UC0→t=AUC0→t+cm/λz，其中cm代表末次可測定血樣藥物濃度，λz=對數(shù)血藥濃度-時間曲線末端直線部分的斜率。受試藥物的相對生物利用度F=AUCT/AUCR×100%，其中AUCT與AUCR分別代表受試制劑與參比制劑的藥-時曲線下面積。以2.2.1DAS軟件分別對受試者口服試驗藥物的主要藥動學(xué)參數(shù)AUC/Cmax對數(shù)轉(zhuǎn)換，之后以方差分析、雙單側(cè)t檢驗及90%置信區(qū)間進行計算。若受試藥物AUC90%可信區(qū)陷落于參比制劑的80%-125%內(nèi)，Cmax落于參比制劑的70%～143%之間，則認(rèn)為受試制劑與參比制劑生物等效，秩和試驗檢驗Tmax。

2 結(jié) 果

2.1 生物等效性評價將試驗試劑與參比制劑主要藥動學(xué)參數(shù)AUC0→40、Tmax、Cmax以DSA統(tǒng)計軟件方差分析，結(jié)果見A組與B組受試者口服受試與參比制劑的主要藥動學(xué)參數(shù)比較無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

表1 單劑量與多劑量口服三種制劑的主要藥動學(xué)參數(shù)

2.2 試驗藥物吸收速度根據(jù)秩和檢驗及藥物血藥濃度曲線，氯沙坦鉀片與氯沙坦鉀膠囊藥物tmax比較無顯著差異(P>0.05)，表明藥物吸收速度基本相同，具體見圖1。

圖1 受試制劑與參比制劑口服制劑后平均藥-時曲線

2.3 安全性評價80名受試者兩次服藥按照計劃完成，在口服兩種藥物后24h內(nèi)均無不適主訴，心電圖、呼吸等均正常。

3 討 論

一項全球性調(diào)查報告顯示當(dāng)前全球高血壓患者約有4億人次，其中我國患者接近1.3億，且新發(fā)患者逐年增加，因此高血壓的防治已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[3]。高血壓為臨床常見病，隨著病情進展，可引起嚴(yán)重后果。高血壓病情進展可引起心、腦、腎等重要器官損傷，影響患者身體健康，甚至威脅患者的生存質(zhì)量[4]。雖然關(guān)于其病因尚未完全明確，但是高血壓的降壓藥物研究十分廣泛，尤其是沙坦類藥物的研究，在近10年來取得顯著進展，很多患者均受益[5]。

氯沙坦鉀片為選擇性、競爭性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，其生物利用度在25%～35%之間，消除半衰期在1.5h～2h，是一種新型抗高血壓藥物。氯沙坦鉀片能夠通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，達到平穩(wěn)、持續(xù)的降壓效果。氯沙坦鉀片口服吸收代謝良好，首次代謝后，形成EXP3174(羧酸型活性代謝產(chǎn)物)和其他無活性代謝產(chǎn)物。根據(jù)藥物已有研究，藥物在緩解高血壓損傷時主要機制如下：抗動脈粥樣硬化、保護腎臟、降低高血壓脈搏波速度及保護心臟等，但是藥物不同形態(tài)下進入血液內(nèi)的速率、程度不同，因此藥物使用劑量、方法等存在一定的差異性。生物等效性是指一種藥物不同制劑在相同試驗條件下，給予相應(yīng)劑量，反應(yīng)其吸收速率、程度的主要動力學(xué)參數(shù)，是保證藥物質(zhì)量一致性的重要依據(jù)[6-7]。本次研究中，受試試劑在服藥6h后達到第一個峰值，之后隨著時間延長藥物濃度相應(yīng)增加，在25h后呈現(xiàn)出下降趨勢，因此認(rèn)為藥物高濃度狀態(tài)持續(xù)時間較長，消除較慢.根據(jù)本研究結(jié)果，氯沙坦鉀片與氯沙坦鉀膠囊比較，Tmax、Cmax及AUC0→40經(jīng)秩和檢驗分析無顯著差異性(P>0.05)，說明兩種藥物個體差異較大，分析認(rèn)為可能與受試者年齡較大有關(guān)，雙向單側(cè)t檢驗表明，氯沙坦鉀片AUC0-40h的[1-2α]置信區(qū)間為99.8%～120.9%，在80%～125%之間，氯沙坦鉀膠囊AUC0-40h的[1-2α]置信區(qū)間為101.0%～126.0%，在70%-143%之間，因此判定氯沙坦鉀片與氯沙坦鉀膠囊生物等效。然而亦有研究發(fā)現(xiàn)個體CYP2C9＊2與CYP2C9＊3型突變會導(dǎo)致氯沙坦藥效降低[8-9]，因此在臨床用藥時，針對CYP2C9＊2與CYP2C9＊3等位基因個體患者，可放棄使用藥物或加大劑量治療。根據(jù)藥-時曲線，可以發(fā)現(xiàn)氯沙坦鉀片與氯沙坦鉀膠囊比較，在吸收程度以及速度上差異并不顯著(P>0.05)。提示：氯沙坦鉀片與氯沙坦鉀膠囊具有生物等效性，因此臨床醫(yī)生在用藥時可針對患者身體情況選擇用藥，以保證用藥的安全性和有效性[10-11]。

綜上所述，根據(jù)試驗結(jié)果，可以認(rèn)為國產(chǎn)氯沙坦鉀片與氯沙坦膠囊的相對生物利用度對無明顯差異，兩種制劑生物等效。