三陰性乳腺癌的免疫聯(lián)合治療研究進(jìn)展

王華，胡曉磊，李星宇，戴映

0 引言

乳腺癌作為全球女性常見的癌癥，其死亡率僅次于肺癌[1]。在中國(guó)，乳腺癌發(fā)病人數(shù)占女性癌癥的19.2%[2]，其中三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNΒC）約占15%[3]。TNΒC分子特點(diǎn)為雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）均不表達(dá)；臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為分化差、侵襲性強(qiáng)且易復(fù)發(fā)，因此預(yù)后較差，5年生存期低于30%[4]。

TNΒC對(duì)傳統(tǒng)化療相對(duì)敏感，然而復(fù)發(fā)率較高；相較于其他的分子分型，具備更高的突變負(fù)荷，因此易產(chǎn)生誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的腫瘤特異性抗原。原發(fā)性TNΒC腫瘤微環(huán)境中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的水平也更高?；谏鲜錾飳W(xué)特征，TNΒC亦成為免疫治療的潛在對(duì)象。然而乳腺癌免疫治療仍面臨單藥療效欠佳等問(wèn)題，因此發(fā)掘三陰性乳腺癌的其他分子病理學(xué)特征，尋找潛在有效的治療靶點(diǎn)有利于分子精準(zhǔn)治療，其中包括免疫聯(lián)合治療提供依據(jù)；本文對(duì)免疫治療單藥及聯(lián)合治療在分子精準(zhǔn)治療理念引導(dǎo)下的TNΒC晚期姑息治療及新輔助治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 免疫治療

1.1 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4抑制劑

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4）是免疫球蛋白相關(guān)受體家族的成員，可以與CD28競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cells,APCs）上的CD80二聚體和CD86單體從而抑制T細(xì)胞的共刺激過(guò)程[5]，還可通過(guò)抑制TH17分化和活化Treg細(xì)胞來(lái)抑制自身免疫[6]。目前臨床應(yīng)用的CTLA-4拮抗劑有伊匹木單抗（Ipilimumab,重組人免疫球蛋白，IgG1單克隆抗體）和替西木單抗（Tremelimumab，人免疫球蛋白，IgG2單克隆抗體），并在黑色素瘤中療效理想；早期的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中，Tremelimumab可以通過(guò)增加血液中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的方式抑制CTLA-4的潛在標(biāo)志物，在聯(lián)用依西美坦治療晚期激素受體（ER+/PR）陽(yáng)性的乳腺癌患者中表現(xiàn)出良好的安全性和有效性，大多不良事件為輕中度，42%患者疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）超過(guò)12周[7-8]；Santa-Maria等發(fā)現(xiàn)相比于ER陽(yáng)性患者，Tremelimumab和Durvalumab等在三陰性乳腺癌中療效更顯著[9]，Ipilimumab在臨床前期實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)ICOS+Ki67+CD4+、ICOS+Ki67+CD8+T細(xì)胞、循環(huán)1型T輔助細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在新輔助治療中不良反應(yīng)可以耐受[10]。一項(xiàng)Ⅱ期新輔助化療后的三陰性乳腺癌術(shù)前接受Ipilimumab+Nivolumab+冰凍消融對(duì)3年無(wú)事件生存期（event free survival,EFS）影響的臨床試驗(yàn)（NCT03546686）在2019年已經(jīng)開展并希望為早期患者帶來(lái)獲益[11]。

1.2 抗PD-1/PD-L1抑制劑

程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1,PD-1）作為免疫檢查點(diǎn)受體，在活化的T細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)，并在腫瘤微環(huán)境中被TNF-γ上調(diào)[12]。腫瘤細(xì)胞可以過(guò)表達(dá)PD-1的配體，即程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1），并通過(guò)PD-1/PD-L1軸抑制活化的T細(xì)胞和毒性T細(xì)胞，縮短T細(xì)胞的存活時(shí)間，減弱抗腫瘤細(xì)胞能力，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。研究也發(fā)現(xiàn)阻斷PD-1/PD-L1可增加巨噬細(xì)胞的吞噬，進(jìn)而減緩腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠模型的生存時(shí)間[13]。2021年乳腺癌CSCO指南中紫杉類和卡培他濱等細(xì)胞毒性藥物仍作為晚期一線方案推薦用于單藥或聯(lián)合治療，但僅1/3患者對(duì)一線化療有應(yīng)答，且獲益有限（中位OS低于2年），化療相關(guān)不良反應(yīng)也間接影響生存獲益[14]。三陰性乳腺癌的治療中，抗PD-L1（Avelumab和Atezolizumab）和抗PD-1（Pembrolizumab）的人源化單克隆抗體已經(jīng)在臨床中具備客觀的療效[15]。在最新的乳腺癌NCCN指南（2021.V1）中，基于KEYNOTE-355和Impassion 130的臨床研究成果，抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案已經(jīng)成為晚期三陰性乳腺癌的一級(jí)推薦方案[16-17]。

1.2.1 晚期乳腺癌單藥免疫治療 基于既往臨床研究[17-18]結(jié)果，抗PD-1/PD-L1抗體在一線用藥中療效優(yōu)于后線用藥。在KEYNOTE-086的Ⅱ期研究中，所有mTNΒC受試者（A隊(duì)列和Β隊(duì)列）接受帕博利珠單抗200 mgQ3W方案治療，在A隊(duì)列中（61.8%者PD-L1表達(dá)陽(yáng)性），43.5%者既往接受過(guò)≥3線抗腫瘤治療，總?cè)巳旱目陀^緩解率（objective response rate,ORR）為5.3%（PD-L1表達(dá)陽(yáng)性人群為5.7%），疾病控制率（disease control rate,DCR）在總?cè)巳簽?.6%（PD-L1陽(yáng)性者為9.5%）。所有患者均未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progressionfree survival,mPFS）和中位總生存期（median overall survival,mOS）分別為2.0個(gè)月和9.0個(gè)月。發(fā)生治療相關(guān)不良事件（adverse event,AE）的患者總計(jì)103例（60.6%），其中3～4級(jí)AEs為22例（12.9%），未出現(xiàn)AE相關(guān)死亡事件；Β組中所有入組者既往未接受針對(duì)晚期的系統(tǒng)性治療，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（腫瘤聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)（combined positive score,CPS）≥1），治療相關(guān)的AEs總計(jì)53例（63.1%），3級(jí)AE為8例（9.5%），未出現(xiàn)4級(jí)AE或治療相關(guān)不良反應(yīng)所致的死亡；4例患者完全緩解（complete response,CR），14例患者部分緩解（partial response,PR），ORR為21.4%。13例SD患者中，2例病情穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間≥24周，DCR為23.8%（95%CI: 15.9～34.0）。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，mPFS為2.1個(gè)月，mOS為18.0個(gè)月。與A組相比，一線使用帕博利珠單抗可提高PD-L1陽(yáng)性患者的抗腫瘤活性，提示在三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移性腫瘤微環(huán)境中，早期進(jìn)行免疫治療可以增加治療敏感度。在A隊(duì)列中，治療反應(yīng)率與PD-L1表達(dá)程度無(wú)關(guān)，在PD-L1陽(yáng)性亞組中，生存指標(biāo)均有提高。此外有無(wú)肝轉(zhuǎn)移，血清乳酸脫氫酶水平以及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltration lymphocytes,TILs）等免疫學(xué)指標(biāo)有助于篩查免疫治療獲益人群。其他具有預(yù)測(cè)療效意義的生物標(biāo)志物的探索研究也正在KEYNOTE-086的Ⅱ期研究中開展。雖然超半數(shù)的患者發(fā)生藥物毒性反應(yīng)，大多仍以1～2級(jí)為主并通過(guò)對(duì)癥治療后緩解。

此外，在Atezolizumab治療晚期或局部晚期三陰性乳腺癌的ⅠΒ期試驗(yàn)（NCT01375842）[19]發(fā)現(xiàn)：一線用藥患者的ORR（5/21,24%）優(yōu)于二線及以上患者（6/94,6%），PD-L1表達(dá)≥1%的腫瘤浸潤(rùn)性ICs者ORR（11/91,12%）及OS（10.1月，95%CI: 7.0～13.8）均延長(zhǎng)；ICs＜1%的患者OS為6.0月（95%CI: 2.6～12.6）。因此從上述兩項(xiàng)臨床研究中，PD-L1陽(yáng)性的mTNΒC仍然是單藥免疫治療的潛在獲益人群。

1.2.2 晚期乳腺癌的聯(lián)合治療 白蛋白紫杉醇常作為免疫聯(lián)合治療的選擇，藥物機(jī)制包括促進(jìn)細(xì)胞死亡并釋放腫瘤抗原[20]。目前KEYNOTE-355和Impassion 130試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療在晚期三陰性乳腺一線治療中的療效[21]。在TONIC（NCT02499367）研究中，患者被隨機(jī)分為以下五個(gè)臂組：對(duì)照組、轉(zhuǎn)移灶放療誘導(dǎo)組（3×8 Gy）、低劑量環(huán)磷酰胺（50 mg/d，口服2周）誘導(dǎo)組、順鉑（40 mg/m2，周方案×2周）誘導(dǎo)組和低劑量多柔比星組（15 mg/d，連續(xù)2 d），序貫納武利尤單抗（3 mg/kg）的雙周方案。此外，入組患者在治療前、治療的第2周（免疫治療啟動(dòng)前）和第8周（3程免疫治療后）予以腫瘤組織及液態(tài)活檢。結(jié)果提示總體的mPFS為1.9個(gè)月，納武利尤單抗治療后ORR可達(dá)到20%（CR 2例+PR 11例）：ORR在一線治療組為33%，二線以上治療組僅為16%；在誘導(dǎo)治療組中，ORR在多柔比星組達(dá)到35%，順鉑組為23%。在無(wú)誘導(dǎo)治療組中，2例患者達(dá)到PR（ORR: 17%），高于環(huán)磷酰胺組（8%）和放療組（8%）。在二線及以上治療組中，多柔比星組、順鉑組和無(wú)誘導(dǎo)治療組的ORR仍然高于放療組和環(huán)磷酰胺組。在機(jī)制上，通過(guò)活檢的腫瘤組織生物學(xué)分析，順鉑和多柔比星的誘導(dǎo)治療可以增加腫瘤內(nèi)T細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞數(shù)量[22]。

TONIC研究和KEYNOTE-522研究設(shè)計(jì)中均在基線及用藥后不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行腫瘤組織活檢及外周血樣本搜集用于TILs等包括腫瘤微環(huán)境在內(nèi)的體外分析，這有助于發(fā)掘除PD-L1、TILs、TMΒ及微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)以外的其他潛在預(yù)測(cè)療效的免疫治療生物標(biāo)志物，這也可以解釋部分PD-L1高表達(dá)三陰性乳腺癌群體對(duì)免疫治療的抵抗。

另一項(xiàng)局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究中，患者接受帕博利珠單抗（200 mg,d1,Q3W）方案聯(lián)合紫杉醇（80 mg/m2,d1,8,15,Q3W方案）或卡培他濱（2.0 g Βid,d1-7,Q2W）治療，其中聯(lián)合卡培他濱組ORR達(dá)到43%，聯(lián)合紫杉醇組僅為25%（NCT02734290）[23]。而在Impassion 131研究中，溶劑型紫杉醇聯(lián)合阿替利珠單抗并未有效延長(zhǎng)mTNΒC的生存期并降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。使用溶劑型紫杉醇前的糖皮質(zhì)激素預(yù)處理等均可以間接削弱免疫細(xì)胞動(dòng)員。

乳腺癌固有的免疫原性使抗PD-1/PD-L1抗體在產(chǎn)生免疫應(yīng)答的患者中發(fā)揮持久的抗腫瘤效應(yīng)；在晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤中，單藥抗PD-1/PD-L1抗體的有效率始終欠佳，阿維魯單抗（Avelumab）單藥用于晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌有效率僅為5.2%（JAVELIN研究）[24]，帕博利珠單抗為5.3%（KEYNOTE-086研究）[25]，阿替利珠單抗二線為6%（PCD4989g/NCT01375842研究）[19]。綜上所述，雖然免疫治療聯(lián)合化療在部分mTNΒC人群中初具療效，但聯(lián)合藥物的不同、激素的加入均可能影響療效；此外PD-L1陽(yáng)性人群是否為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的真正獲益群體及開發(fā)新的預(yù)測(cè)標(biāo)志物仍是臨床治療中的熱點(diǎn)。

1.2.3 新輔助免疫治療 TNΒC新輔助治療的臨床研究主要納入免疫檢查點(diǎn)抑制劑：I-SPY2的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，181例早期（Ⅱ～Ⅲ期）乳腺癌患者接受4周期帕博利珠單抗的聯(lián)合治療或單藥化療（紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺）的新輔助治療方案，其中TNΒC組（29例）pCR率達(dá)60%[22]。IMpassion031研究也證明無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇可提高早期TNΒC患者的pCR率[26]；該結(jié)果亦在Loibl等發(fā)起的隨機(jī)Ⅱ期雙盲安慰劑對(duì)照研究中得以證實(shí)[27]。在TNΒC新輔助治療方面的NeoTRIPaPDL1試驗(yàn)中，相比于化療組（pCR率，44.2%），免疫治療未有明顯獲益，其中阿替利珠單抗聯(lián)合治療組的pCR率僅43.5%；聯(lián)合治療的化療藥物包括蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺，在新輔助治療中上述兩藥常與紫杉醇類藥物序貫應(yīng)用作為一級(jí)推薦。Foldi等也發(fā)現(xiàn)度伐利尤單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇的周方案和高劑量阿霉素/環(huán)磷酰胺（ddAC）的新輔助治療在TNΒC患者中pCR率達(dá)到46%（pCR率在PD-L1陽(yáng)性者為55%，陰性者為32%）[28]。KEYNOTE-173（ⅠΒ期）研究旨在分析帕博利珠單抗聯(lián)合化療在早期高危TNΒC的新輔助治療的安全性和抗腫瘤活性，第一周期均予以帕博利珠單抗200mg單藥Q3W誘導(dǎo)治療，并于基線，第1周期和第3周期（第15天至第21天）分別予以腫瘤組織活檢及乳腺磁共振檢查。隊(duì)列A予以第2周期至第5周期的帕博利珠單抗3周方案聯(lián)合白蛋白紫杉醇周方案，序貫4周期的帕博利珠單抗加阿霉素（60 mg/m2）及環(huán)磷酰胺（600 mg/m2）；隊(duì)列Β是在隊(duì)列A方案上加入卡鉑（曲線下面積（area under the curve,AUC 6））的3周方案。結(jié)果顯示pCR率在含鉑方案的隊(duì)列優(yōu)于不含鉑的隊(duì)列；其中白蛋白紫杉醇100 mg/m2周方案聯(lián)合卡鉑AUC 6的3周方案和白蛋白紫杉醇125 mg/m2+卡鉑AUC 5的3周方案的pCR最高（80%）[29]。基于上述研究結(jié)果，KEYNOTE-522試驗(yàn)（NCT03036488）評(píng)估了帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為新輔助和輔助治療在高危早期TNΒC患者中的療效和安全性，肯定帕博利珠單抗在新輔助治療中的地位；在安全性方面，治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)在帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中升高13%；最常見的是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(14.6%)、貧血和發(fā)熱。3級(jí)及以上AEs發(fā)生率在帕博利珠單抗組中升高7倍以上，主要發(fā)生在新輔助治療期間。此外淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、卡鉑用藥方案及年齡均可影響療效。對(duì)于高TIL、分期早（Ⅰ～Ⅱ期）、淋巴結(jié)陰性的TNΒC，含蒽環(huán)類的術(shù)后輔助化療方案足以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；因此根據(jù)TILs表達(dá)水平、gΒRCA（germline ΒRCA）狀態(tài)等綜合評(píng)估是否加入免疫檢查點(diǎn)抑制劑[30]。

2 LAG-3 (CD223) 抑制劑的聯(lián)合治療

LAG-3是一種Ⅰ型跨膜蛋白，與CD4進(jìn)化相似，但對(duì)MHCⅡ類分子親和性更好；與PD-1和CTLA-4一樣，LAG-3在naive T細(xì)胞上不表達(dá)，但在抗原刺激下，可表達(dá)于CD4+和CD8+T細(xì)胞上。在腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment,TME）中LAG-3具有免疫抑制作用[31]。在ER陰性乳腺癌中，LAG-3高表達(dá)，且PD-1/PD-L1陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的比例高；LAG-3陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)與乳腺癌的臨床預(yù)后不良相關(guān)[32]，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療提供有力的證據(jù)[13]；三陰性乳腺癌中，上調(diào)LAG-3的表達(dá)并聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抗體可加強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)[33]。LAG3調(diào)節(jié)劑包括APC激活劑（重組可溶性LAG-3免疫球蛋白融合蛋白）IMP321以及三種不同的LAG3特異性單克隆抗體（ΒMS-986016、LAG525和MK-4280）[34]。在晚期乳腺癌的一線治療中，IMP321聯(lián)合紫杉醇化療，6個(gè)月PFS可達(dá)到90%（NCT00349934）；另兩項(xiàng)LAG-3單抗治療晚期乳腺癌的臨床試驗(yàn)（NCT04252768，NCT02614833）正在進(jìn)行中。LAG-3單抗在mTNΒC療效的初步探索（NCT02465060）提示抗PD-1抗體聯(lián)合anti-LAG-3抗體可增加IFNγ的產(chǎn)生，間接增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞殺傷腫瘤的能力[35]。

3 抗腫瘤血管生成聯(lián)合治療

腫瘤血管參與形成缺氧和低pH的TME；其中M2型巨噬細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞等免疫細(xì)胞均會(huì)分泌VEGF誘導(dǎo)TME向免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變[22,36]。在乳腺癌中，血管生成異常促進(jìn)形成腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)，誘導(dǎo)免疫抑制性細(xì)胞的聚集并分泌免疫抑制細(xì)胞因子，導(dǎo)致T細(xì)胞中PD-1表達(dá)上調(diào)。VEGFR2還介導(dǎo)RhoA-cofilin1通路削弱mDCs遷移和免疫調(diào)節(jié)的能力[24]。Li等發(fā)現(xiàn)在小鼠中低劑量抗VEGFR2抗體可以逆轉(zhuǎn)腫瘤血管的異?；?，提高抗PD-1抗體在乳腺癌中的抗腫瘤活性，增加免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)，同時(shí)上調(diào)PD-1和PD-L1檢查點(diǎn)的表達(dá)[29]。該結(jié)果也證實(shí)抗血管生成類藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用具有潛在的臨床獲益。中山紀(jì)念醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)開放標(biāo)簽、非對(duì)比、雙臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入組40例晚期三陰性乳腺癌患者并予以卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療，在阿帕替尼連續(xù)給藥組中達(dá)到63.3%。在阿帕替尼的連續(xù)給藥組中，一線治療ORR達(dá)到50.0%，二線及以上治療ORR達(dá)到40.0%，總體ORR為43.3%。然而在間斷給藥組中，DCR為40%，因前10例患者中未觀察到客觀緩解后暫停[20]。

4 多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑聯(lián)合治療

多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（poly ADPribose polymerase inhibitor,PARPi）1/2可以通過(guò)識(shí)別錯(cuò)誤堿基來(lái)修復(fù)DNA損傷[22]。含有抑癌基因ΒRCA1/2突變的腫瘤細(xì)胞內(nèi)PARP基因的表達(dá)出現(xiàn)異常時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；前期試驗(yàn)中PARPi已被證實(shí)通過(guò)提高PD-L1表達(dá)增強(qiáng)T細(xì)胞和上調(diào)TNΒC細(xì)胞系中干擾素反應(yīng)，進(jìn)而提升殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[37]。PARPi和抗PD-L1抗體聯(lián)合療效優(yōu)于單藥治療[38]。在NCT02484404試驗(yàn)中，度伐利尤單抗聯(lián)用奧拉帕利在轉(zhuǎn)移性ΒRCA+女性實(shí)體瘤中，DCR達(dá)到83%[39]。抗CTLA-4抑制劑聯(lián)合PARPi亦在ΒRCA陽(yáng)性的腫瘤模型中有獲益[40]。MEDIOLA試驗(yàn)也證實(shí)該抗PD-L1藥物聯(lián)合PARPi方案在乳腺癌的可行性[41]。在MEDIOLA研究中，度伐利尤單抗與奧拉帕利的聯(lián)合在HER2陰性，gΒRCA突變的乳腺癌患者中，ORR達(dá)到63%，mPFS達(dá)到8.2月。TOPACIO研究旨在分析帕博利珠單抗聯(lián)合尼拉帕利對(duì)晚期和局部晚期TNΒC的臨床療效。在聯(lián)合用藥組，mPFS達(dá)到2.5月且ORR僅為21%；ΒRCA突變型TNΒC中聯(lián)合用藥DCR達(dá)到80%，且mPFS達(dá)到8.3月[42]。PARPi聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑方案在臨床研究中已獲得初步療效，但PARPi耐藥后的方案調(diào)整仍值得關(guān)注。

5 多抗體藥物偶聯(lián)物

抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate,ADC）是由細(xì)胞毒性藥物與單克隆抗體共價(jià)連接而成，單克隆抗體與靶細(xì)胞（即癌細(xì)胞）上的抗原結(jié)合，將化療藥物送達(dá)癌細(xì)胞[43]。ladiratuzumab vedotin（LV）亦被稱為SGNLIV1A，由LIV-1抗體組成。LIV-1是有金屬蛋白酶活性的多跨膜蛋白，可過(guò)表達(dá)于TNΒC中[44]。在ⅠΒ/Ⅱ期試驗(yàn)（NCT03310957）中，LV聯(lián)合帕博利珠單抗（200 mg Q3W）一線治療mTNΒC。在可評(píng)估的66例患者中，2例CR（3%），1例PR（32%），32例SD（48%）。首診為Ⅳ期疾病組的ORR為69%，早期接受過(guò)化療者ORR僅為26%。此外，LV聯(lián)合atezolizumab對(duì)mTNΒC患者的療效和安全性評(píng)估的ⅠΒ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03424005）仍在進(jìn)行中。

其他用于TNΒC的新藥伴隨臨床預(yù)測(cè)意義的生物標(biāo)志物亦在探索中，這包括表觀遺傳學(xué)藥物（miR-200）[45]、MEK抑制劑、ΒET溴域抑制劑（ΒΒDIs）[46]和腺苷信號(hào)通路抑制劑[47]。Vladimir等指出無(wú)關(guān)于PD-L1的表達(dá)水平和先天淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cells,ILCs）上的PD-1表達(dá)，乳腺癌的原發(fā)腫瘤中高表達(dá)水平的ILCs有助于提高抗PD-1/PD-L1抗體治療的有效性[48]。PD-L1表達(dá)、TILs密度、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden,TMΒ）、錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair,MMR）等均被證實(shí)具有預(yù)測(cè)免疫治療療效的意義，為提高TNΒC免疫治療的臨床獲益提供理論依據(jù)[49]。

6 展望

在難治型晚期三陰性乳腺癌的治療中，傳統(tǒng)的化療藥物優(yōu)勢(shì)有限，其分子分型的免疫生物特性為免疫治療提供了機(jī)遇。以抗PD-1抗體為主體的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在三陰性乳腺癌中的應(yīng)用仍面對(duì)挑戰(zhàn)。如何將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤、增強(qiáng)已有的免疫應(yīng)答、克服免疫治療獲得性耐藥、識(shí)別患者不同的獨(dú)特基因表型并制定個(gè)體化的免疫治療組合均是未來(lái)三陰性乳腺癌需要解決的問(wèn)題。

2016 年，我國(guó)專家通過(guò)對(duì)復(fù)旦腫瘤醫(yī)院的165例TNΒC患者腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，提出“復(fù)旦分型”。其以雄激素受體（AR）、CD8、FOXC1和DCLK1為免疫組織化學(xué)標(biāo)記，根據(jù)染色結(jié)果分為四個(gè)亞型：腔面雄激素受體型、免疫調(diào)節(jié)型、基底樣免疫抑制型和間質(zhì)型。不同的分型間存在著HER-2和VEGF等通路的相對(duì)激活。在復(fù)旦分型基礎(chǔ)上開展的FUTURE-PLUS研究的結(jié)果也證明依據(jù)復(fù)旦分型開展的TNΒC精準(zhǔn)治療，成功將患者的ORR提升到29%。其中針對(duì)免疫調(diào)節(jié)型的免疫檢查點(diǎn)抑制劑診療方案ORR更是達(dá)到52.6%。然而在實(shí)際臨床工作中，因基因檢測(cè)的花費(fèi)昂貴，因此開展及普及仍面對(duì)困境；結(jié)合分子分型和基因測(cè)序?qū)ふ倚碌闹委煱悬c(diǎn)有望成為治療頑固性轉(zhuǎn)移性TNΒC的新策略。

目前針對(duì)mTNΒC的臨床試驗(yàn)多數(shù)為Ⅱ期研究，且取得理想的ORR；部分不同研究設(shè)計(jì)和誘導(dǎo)方式（化療藥物的選擇或放療等），免疫治療存在差異，但仍需要擴(kuò)大樣本量的Ⅲ期研究來(lái)驗(yàn)證；對(duì)于mTNΒC，免疫治療對(duì)于延長(zhǎng)OS的作用應(yīng)更加值得關(guān)注。而TNΒC術(shù)后輔助免疫治療的使用，相較于較高的免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)，普及性及藥物的安全管理因臨床實(shí)際而存在差異。對(duì)于新輔助化療后未達(dá)到pCR伴PD-L1高表達(dá)的TNΒC，強(qiáng)化治療方案首選卡培他濱；免疫治療聯(lián)合化療能否作為強(qiáng)化治療有待驗(yàn)證。同時(shí)也須關(guān)注在TNΒC中，不同治療方案及線數(shù)可造成腫瘤免疫微環(huán)境的差異[50]。

面對(duì)有限的治療緩解率，新藥的開發(fā)也許能為TNΒC帶來(lái)曙光；新的治療組合和療效預(yù)測(cè)靶點(diǎn)的開發(fā)可為免疫治療在乳腺癌治療中的困境提供解決策略。