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    免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎研究進(jìn)展

    2022-12-25 03:51:14陳雙慶吳文博韓朝輝曹淑敏張霄鵬段國辰
    腫瘤防治研究 2022年10期
    關(guān)鍵詞:檢查點(diǎn)免疫治療皮質(zhì)激素

    陳雙慶,吳文博,韓朝輝,曹淑敏,張霄鵬,段國辰

    0 引言

    迄今為止,肺癌仍是全球發(fā)病率與致死率較高的癌癥之一[1-2]。2021年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示肺癌死亡相關(guān)例數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過結(jié)直腸癌、乳腺癌和前列腺癌的總和,是40歲以上男性和60歲以上女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因[2]。隨著病情的惡化,非小細(xì)胞肺癌晚期患者的生存期可能逐漸縮短至4個月[3]。全身細(xì)胞毒性化療與放射治療一直是晚期肺癌尤其是晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療方法,但化療與放療的效益已經(jīng)到達(dá)了一個瓶頸期[4]。靶向治療雖已有了很大進(jìn)展,但普遍存在耐藥問題[5],因此,急需更加有效的治療方式來打破這種局面。如今無手術(shù)指征及晚期肺癌最有效的治療方法之一便是免疫治療[4]。隨著免疫治療在臨床上廣泛應(yīng)用與取得顯著成就的同時,具有潛在致命性的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis,CIP)也逐漸被一線臨床醫(yī)師所熟知,在美國胸科醫(yī)師協(xié)會官方出版物CHEST雜志中有文指出:CIP是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療導(dǎo)致的免疫相關(guān)不良事件(ICI-related adverse events,irAEs)中最常見的死亡原因(23/82,28.0%)[6]。Wang在其研究中指出:在免疫治療過程中,CIP是造成免疫治療被迫中斷與導(dǎo)致患者死亡的重要因素之一[7]。

    1 免疫性治療的歷史與發(fā)展

    腫瘤免疫治療現(xiàn)已有百余年歷史,并且在近十年來取得了顯著成果,用于治療黑色素瘤的Ipilimumab(CTLA-4抗體)和Pembrolizumab(PD-1抗體)分別于2011年與2014年獲批,標(biāo)志著腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法時代的到來[8]。其被2013年12月美國《科學(xué)》雜志推選為年度十大科技突破之首[9],之后于2018年更是一舉斬獲了年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。在腫瘤治療史上,免疫治療是繼靶向治療與傳統(tǒng)治療后的第三次偉大創(chuàng)新性發(fā)展[10]。免疫治療可進(jìn)一步延長腫瘤患者的無進(jìn)展生存期和總生存期[11]。近年來,以免疫檢查點(diǎn)通路為靶點(diǎn)的免疫治療藥物在臨床試驗(yàn)中顯示出巨大的前景,并已迅速納入晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[12],晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率由化療時代的5%提高至16%~23%[13]。

    2 ICIs治療機(jī)制

    近年來以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)和程序性死亡受體-1(programmed death receptor 1,PD-1)/程序性死亡受體-配體1、程序性死亡受體-配體2(programmed death 1 ligand 2,PD-L1/PD-L2)抑制劑為代表的ICIs發(fā)展最為迅速,研究也最為深入[14-15]。針對PD-1免疫檢查點(diǎn)的抑制劑如pembrolizumab、nivolumab,針對PD-L1免疫檢查點(diǎn)的抑制劑如durvalumab、atezolizumab、avelumab與針對CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑如Ipilimumab等藥物已在晚期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究,有研究表明與二線化療相比,患者無進(jìn)展生存期與總生存期均得到顯著改善[16-17]。

    2.1 CTLA-4

    CTLA-4是一種負(fù)調(diào)控受體,主要表達(dá)于T淋巴細(xì)胞,小部分表達(dá)于其他免疫細(xì)胞[18]。機(jī)體正常狀態(tài)下激活后的T淋巴細(xì)胞可表達(dá)CTLA-4,與同樣表達(dá)于T淋巴細(xì)胞的關(guān)鍵性共刺激受體CD28分子競爭性結(jié)合抗原遞呈細(xì)胞表面的Β7家族分子(Β7-1/CD80和Β7-2/CD86),使T淋巴細(xì)胞的增殖與活化被抑制,進(jìn)而降低免疫系統(tǒng)的腫瘤殺傷力[19]。免疫治療可通過阻斷CTLA-4與Β7分子的結(jié)合,促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的活化與增殖,加強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的腫瘤殺傷能力以達(dá)到殺傷腫瘤的治療目的[18-20]。

    2.2 單克隆程序性死亡分子1

    單克隆PD-1是一種表達(dá)于多種免疫細(xì)胞的共抑制受體,正常情況下與其配體PD-L1/PD-L2相互作用,抑制T淋巴細(xì)胞的殺傷作用。腫瘤細(xì)胞的PD-L1與T淋巴細(xì)胞的PD-1結(jié)合后,將會導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞失活甚至衰竭,最終導(dǎo)致患者機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[21]。PD-1/PD-L1抑制劑可特異性識別并結(jié)合T淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上相應(yīng)的PD-1/PD-L1,從而重新啟動患者機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,使腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。PD-1/PD-L1抑制劑被認(rèn)為是繼CTLA-4抑制劑之后發(fā)現(xiàn)的又一種重要的ICIs[20,22]。

    3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎

    ICIs可促使T淋巴細(xì)胞攻擊那些表達(dá)自身抗原的正常組織細(xì)胞,引起免疫自身耐受改變,這不同于化療和放療后不良事件,可以表現(xiàn)為一系列獨(dú)特的疾病,臨床上稱之為irAEs,其最常見的受累器官為皮膚、肺、胃腸道、肝臟和內(nèi)分泌器官[23]。CIP的定義是在ICIs治療后出現(xiàn)呼吸困難等其他呼吸道癥狀,或原有呼吸道癥狀加重,并在CT上顯現(xiàn)出新的炎性反應(yīng)性病變。其是一種預(yù)后相對較差、死亡率相對較高的嚴(yán)重并發(fā)癥[24]。

    3.1 CIP的發(fā)生機(jī)制

    CIP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,被廣泛認(rèn)為與ICIs引起的機(jī)體免疫失調(diào)有關(guān)[25]。部分研究提示CIP的發(fā)生主要與以下幾種因素有關(guān)[19,25-28]。

    CIP發(fā)生可能與T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞與機(jī)體正常組織中所表達(dá)的交叉抗原活性增加有關(guān)[25]。在T淋巴細(xì)胞中,中央記憶T淋巴細(xì)胞(central memory T cell,Tcm)數(shù)量增加,而CTLA-4和PD-1表達(dá)降低,其對CD8+T淋巴細(xì)胞、常規(guī)T淋巴細(xì)胞(如Tcm)和巨噬細(xì)胞促炎反應(yīng)具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用,活化的肺泡T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加和抗炎性的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞減少可能導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞活性失調(diào)[25]。活化的T淋巴細(xì)胞在介導(dǎo)對腫瘤細(xì)胞殺傷的同時也會損害肺泡上皮等細(xì)胞從而導(dǎo)致CIP[19]。細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)淋巴細(xì)胞常有異常聚集及所占比例有所增加在很大程度上支持此觀點(diǎn)[29]。

    機(jī)體預(yù)存的自身抗體水平(如抗類風(fēng)濕因子抗體、抗核抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體等)增高[28]:與甲狀腺功能障礙及皮膚不良反應(yīng)等irAEs不同,與CIP相關(guān)的特異性抗體仍在進(jìn)一步研究進(jìn)展中[25,28]。

    采用ICIs治療,正常組織中的T淋巴細(xì)胞也會被激活,被活化的T淋巴細(xì)胞可分泌一系列的炎性細(xì)胞因子,其參與了CIP的發(fā)生與發(fā)展[25]。如白介素-6在腫瘤微環(huán)境中具有促炎作用,還通過激活STAT-3蛋白在促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用[26]。另外,炎性細(xì)胞因子也可以作為不良事件的生物標(biāo)志物,它們的高表達(dá)常與嚴(yán)重的ICIs毒性相關(guān)[25]。據(jù)報(bào)道,一例非小細(xì)胞肺癌患者在接受PD-1抑制劑(阿特珠單抗)免疫治療后出現(xiàn)CIP,其C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6水平均有異常升高,將患者CIP病情控制穩(wěn)定后,白介素-6與C反應(yīng)蛋白均有下降,這些數(shù)據(jù)有力的支持了炎性細(xì)胞因子在發(fā)病過程中的潛在作用[27]。

    3.2 CIP的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素

    據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,臨床試驗(yàn)報(bào)告中CIP的發(fā)病率為3%~5%[6,27,30]。另有研究指出,在12876例患者的23項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)中,5.17%的CIP發(fā)生與使用PD-1抑制劑相關(guān),其中3級及以上的CIP發(fā)病率為4.14%[31]。該研究進(jìn)一步表明,Pembrolizumab治療后3級及以上CIP的發(fā)病率(約為5.64%)高于其他PD-1抑制劑治療后的發(fā)生率,而PD-L1抑制劑治療后所有等級的CIP發(fā)病率(約為3.25%)相對較低[31]。

    CIP的危險(xiǎn)因素尚未有明確定論。不過有研究表明,CIP的危險(xiǎn)因素可能有以下幾點(diǎn)[32-34]:(1)既往肺部相關(guān)疾病史:如氣胸、哮喘、胸腔積液、肺結(jié)核等;(2)既往有胸部放療史和既往有聯(lián)合化療史;(3)高齡(年齡≥70歲)及吸煙史;(4)腫瘤病理性質(zhì):鱗癌患者CIP發(fā)病率較腺癌高;(5)使用PD-1抑制劑的患者CIP的發(fā)病率相比于其他較高。

    3.3 CIP的臨床表現(xiàn)

    在CIP患者中,大多數(shù)為年齡>60歲的男性,三分之二以上的患者為吸煙者[33,35-38]。在確診CIP時,超過二分之一的患者腫瘤得到有效控制,22.7%~61%的患者存在客觀不良反應(yīng),32.8%~45.5%的患者腫瘤得到穩(wěn)定控制,5%~31.8%的患者腫瘤有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展[35,36,38]。7%~33%的患者在確診時無明顯臨床癥狀[35,37-38]。在有癥狀的患者中,主要癥狀表現(xiàn)為呼吸困難(41%~80%),其次是咳嗽(23%~53%),少見胸痛(7%)[36-38]。有三分之一的患者有低氧血癥和急性呼吸窘迫綜合征,其預(yù)后往往欠佳[39],只有不到三分之一的患者有發(fā)熱(12%~33%)[35-36,38]。CIP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,這為臨床診斷帶來了一定的難度。

    3.4 CIP的影像學(xué)表現(xiàn)

    CIP常累及雙肺,累及單肺較少見[39]。其影像學(xué)表現(xiàn)多樣但無明顯特異性,包括彌漫性磨玻璃結(jié)節(jié)、散在性磨玻璃結(jié)節(jié)、肺實(shí)變、肺小葉間隔增厚、網(wǎng)狀影、廣泛的支氣管擴(kuò)張以及結(jié)節(jié)影和纖維帶狀影等[21]。最常見的影像學(xué)表現(xiàn)是磨玻璃結(jié)節(jié)(81.3%),其次是實(shí)性結(jié)節(jié)(53.1%),影像學(xué)表現(xiàn)常與CIP的進(jìn)展程度及預(yù)后相關(guān)[40]。一項(xiàng)回顧性研究表明,同一CIP患者的胸部CT可以表現(xiàn)為多種影像學(xué)表現(xiàn)[41]。美國胸科協(xié)會與歐洲呼吸協(xié)會在2013對間質(zhì)性肺炎分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)的國際共識進(jìn)行了補(bǔ)充與修訂,按照這一共識的最新標(biāo)準(zhǔn)將CIP的影像學(xué)表現(xiàn)分為:(1)非特異性間質(zhì)性肺炎型:影像學(xué)表現(xiàn)的CIP較為少見,多表現(xiàn)為輕型肺炎[39]。胸部CT多表現(xiàn)為雙肺下葉磨玻璃混濁影伴明顯牽引性支氣管擴(kuò)張和下葉體積減小[42];(2)機(jī)化性肺炎型:是CIP最常見的影像學(xué)表現(xiàn)類型,占19%~65%[39]。胸部CT多表現(xiàn)為單肺或雙肺的肺內(nèi)出現(xiàn)斑塊樣實(shí)變影,主要分布于胸膜下與細(xì)支氣管周圍,常以中下肺多見,實(shí)變區(qū)域內(nèi)還可見支氣管充氣征或輕度柱狀支氣管擴(kuò)張[39,42];(3)過敏性肺炎型:同樣較為少見,胸部CT多表現(xiàn)為以中上肺為主的斑塊狀磨玻璃影與小葉中心結(jié)節(jié)[39,42]。

    3.5 CIP的診斷

    CIP由于其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)等缺乏特異性,故在排除肺部感染、腫瘤進(jìn)展、充血性心力衰竭等其他病因后,可診斷為CIP??紤]到CIP與感染性肺炎臨床鑒別困難,建議在呼吸條件可控的情況下,盡早對疑似CIP的患者行支氣管鏡檢查以明確診斷。支氣管鏡檢查可排除感染性肺炎等疾病[14]。在患有CIP時,支氣管鏡下肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,ΒALF)常提示肺泡淋巴細(xì)胞炎性反應(yīng)。ΒALF細(xì)胞學(xué)檢查常顯示淋巴細(xì)胞的所占比例增加?;颊咭部稍谥夤茜R檢查時進(jìn)行經(jīng)支氣管肺活檢,取出病理以明確CIP的診斷[21,43]。

    3.6 CIP的分級

    根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南,CIP通常根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)和(或)臨床癥狀行以下分級:1級:無明顯癥狀。胸部CT上病變局限于肺葉或小于肺實(shí)質(zhì)的25%;2級:新出現(xiàn)呼吸道癥狀或原有癥狀加重,包括呼吸短促、咳嗽、胸痛、發(fā)熱等。胸部CT上病變累及25%~50%的肺實(shí)質(zhì);3級:癥狀嚴(yán)重,日?;顒邮芟蕖P夭緾T上病變累及全部肺葉或肺實(shí)質(zhì)的50%及以上;4級:危及生命的呼吸損傷[24,26]。

    3.7 CIP的治療管理及預(yù)后

    糖皮質(zhì)激素是CIP的基本治療方法。據(jù)國外研究數(shù)據(jù)顯示,常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療可控制70%~80%的CIP病例[44-45]。若應(yīng)用激素48 h后沒有緩解的病例,建議使用免疫抑制劑,支持治療對于CIP而言同樣很重要,包括呼吸支持、全身支持和并發(fā)癥等治療[43]。(1)CIP 1級患者:應(yīng)對患者病情進(jìn)行密切監(jiān)測,如果觀察到病情繼續(xù)進(jìn)展,應(yīng)考慮激素治療。建議使用等效劑量的潑尼松龍(每天1~2 mg/kg),而對于癥狀更嚴(yán)重或急發(fā)的病例,應(yīng)首選靜脈注射糖皮質(zhì)激素。在臨床癥狀緩解后,應(yīng)逐漸減少藥量。治療的總療程為6~8周,通常不超過12周[43]。大部分1級CIP患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后恢復(fù)良好,但仍有相當(dāng)一部分患者因繼發(fā)性感染、腫瘤進(jìn)展或免疫抑制劑治療難以繼續(xù)進(jìn)行而預(yù)后不良[43,46];(2)CIP 2級患者:在糖皮質(zhì)激素治療期間應(yīng)暫停使用ICIs。待CIP治療恢復(fù)后,再考慮是否對患者再次使用ICIs。對于那些經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療后療效不佳、未進(jìn)行8~12周完整周期的糖皮質(zhì)激素治療或CIP治愈后肺功能嚴(yán)重下降的患者,不建議再次使用ICIs[24,43-45];(3)CIP 3、4級患者:幾乎所有指南都建議永久停止ICIs治療[44]。如果使用糖皮質(zhì)激素48 h后癥狀仍未改善,則可加用霉酚酸酯或靜脈注射免疫球蛋白治療[43]。有文獻(xiàn)指出,CIP的預(yù)后與其嚴(yán)重程度相關(guān),重度CIP患者ICIs的療效明顯低于非重度CIP患者[24]。

    難治性CIP定義為對初始糖皮質(zhì)激素治療不敏感(即使用糖皮質(zhì)激素48~72 h后仍無臨床改善)的CIP[14,43]。治療方法:(1)大量糖皮質(zhì)激素沖擊:如前所述,糖皮質(zhì)激素一直是CIP的基礎(chǔ)治療方法;(2)靜脈注射免疫球蛋白:靜脈注射免疫球蛋白可通過自身抗體和調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能等多種機(jī)制發(fā)揮其抗炎作用,也用于治療其他的irAEs[14];(3)Infliximab:Infliximab是一種抗腫瘤因子抗體,已被批準(zhǔn)用于炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病等。研究表明Infliximab也可用于治療難治性CIP,但其療效尚不明確且缺乏明確的官方證據(jù)[33];(4)Tocilizumab:Tocilizumab是一種白細(xì)胞介素-6受體抑制劑,常被用于治療炎癥性關(guān)節(jié)炎與干燥綜合征等疾病。目前有文獻(xiàn)指出,超過80%的irAEs通過糖皮質(zhì)激素與Tocilizumab聯(lián)合治療使病情得到控制[47],但其具體療效與是否可作為首選二線免疫治療藥物仍有待考究[14,43]。

    4 總結(jié)

    雖然CIP發(fā)生機(jī)制暫未完全明確,但可以肯定的是,免疫功能異常與其發(fā)生發(fā)展具有一定聯(lián)系。CIP的危險(xiǎn)因素包括腫瘤病理性質(zhì)、既往胸部放射治療與聯(lián)合化療史、吸煙史、既往肺部疾病史、年齡等。有這些危險(xiǎn)因素的患者在使用ICIs時應(yīng)注意CIP的發(fā)生。其目前的診斷主要依賴于臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及ICIs治療史,但筆者認(rèn)為鑒別診斷是正確治療疾病的前提。CIP患者若不及時給予治療,很可能會導(dǎo)致嚴(yán)重后果。采用糖皮質(zhì)激素治療可以使大多數(shù)患者的病情得以改善,而對于糖皮質(zhì)激素?zé)o法控制的病例,可以在排除其他疾病的前提下適當(dāng)選擇一些生物制劑。關(guān)于治療方面,雖然目前的指南與諸多學(xué)者提供了建議,但是仍存在許多問題,包括未明確最佳治療方法,難治性與晚期CIP的治療問題仍存在爭議等,這些問題需要我們在未來的臨床工作與研究中加以努力解決。

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