腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑治療非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展

徐清揚(yáng) 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其嚴(yán)重類型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)現(xiàn)已成為慢性肝病的主要病因，累及全球大約1/4的成人[1]，可進(jìn)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)及肝功能失代償，嚴(yán)重危害人類健康，已造成全球極大的疾病負(fù)擔(dān)。NAFLD/NASH的發(fā)生、發(fā)展與肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征密切相關(guān)[2]。由于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，目前有效治療仍依賴生活方式的干預(yù)，尚無特效藥物獲批用于NAFLD的治療[3]。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是體內(nèi)調(diào)節(jié)血管內(nèi)容量和電解質(zhì)平衡的重要調(diào)節(jié)體系，目前有研究顯示其在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中也起至關(guān)重要作用，而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)可減緩NAFLD的病程進(jìn)展，預(yù)防脂肪肝相關(guān)肝硬化、HCC及其并發(fā)癥[4-5]。

一、RAS在NAFLD及其進(jìn)展中的作用機(jī)制

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是心血管和腎臟系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，腎素在血管緊張素酶抑制劑(ACE)的作用下生成血管緊張素-2(Ang Ⅱ)。研究表明，全身多數(shù)器官組織也存在局部RAS及其活性產(chǎn)物[6]。肝臟中肝肌纖維細(xì)胞(HMS)就存在局部RAS。在肝纖維化過程中，肝星狀細(xì)胞(HSC)在促炎癥細(xì)胞因子的作用下被激活，并轉(zhuǎn)變?yōu)镠MS，其局部RAS系統(tǒng)激活后，不斷產(chǎn)生Ang Ⅱ，以自分泌的方式發(fā)揮作用，抑制胰島素受體磷酸化過程降低胰島素敏感性；上調(diào)促炎癥細(xì)胞因子白介素-1和6的合成以及轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)的表達(dá)而發(fā)揮促炎作用；同時通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3K/AKT)及絲裂原蛋白活化激酶(MAPK)途徑生成大量氧自由基介導(dǎo)肝臟損傷；上調(diào)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1 )mRNA的表達(dá)，增加細(xì)胞外基質(zhì)中膠原和蛋白在肝臟的沉積等[7-8]。

二、ACEIs和ARBs改善NAFLD/NASH的機(jī)制

ACEIs和ARBs統(tǒng)稱腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，這類藥物通過抑制血管收縮和鈉潴留控制血壓，是目前治療高血壓病的一線藥物，可提高對弱勢人群的心血管保護(hù)[9]。利用NASH和其他肝臟疾病的動物模型研究顯示，ACEI 和 ARB 治療可以關(guān)閉這種促肝纖維化生成狀態(tài)，從而導(dǎo)致肝纖維化的消退[10-12]。

ACEIs和ARBs可減輕肝纖維化模型動物的肝脂肪變性，并抑制肝小葉炎癥和肝纖維化的發(fā)展，這可能與ACEIs和ARB降低氧化應(yīng)激和HSC活化，下調(diào)促炎和促纖維化細(xì)胞因子，抑制生長因子和TIMP-1，增加血液循環(huán)中脂聯(lián)素水平，以及肝臟中巨噬細(xì)胞浸潤的減少有關(guān)[10-12]。此外，ACEIs和ARBs也是癌癥化學(xué)預(yù)防的重要候選藥物，可能的作用機(jī)制包括抗炎和免疫調(diào)節(jié)(NF -κB抑制)、抗血管生成和抗纖維化活性，這些大部分也是NASH、肝纖維化和肝硬化發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵途徑[13]。在動物模型中，RAS抑制劑可降低HCC的腫瘤負(fù)荷，抑制肝纖維化，從而促進(jìn)HCC的消退，并恢復(fù)正常的肝臟組織學(xué)[10]。

三、ACEIs和ARBs用于改善NAFLD的研究現(xiàn)狀

在一項(xiàng)經(jīng)肝活檢證實(shí)的NAFLD患者的橫斷面研究中，使用 ACEIs或ARBs治療高血壓病與肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)(OR：0.37；95%CI：0.21～0.65；P=0.001)[14]。一些小型的初步研究證實(shí)，ACEIs和ARBs可以改善血轉(zhuǎn)氨酶、胰島素抵抗和肝臟組織學(xué)特征[4-5]。在一項(xiàng)納入糖尿病和NAFLD患者的大型隊(duì)列研究(n=50 695)中，使用胰島素增加了晚期肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)(通過無創(chuàng)的簡單血清標(biāo)記物評估)(OR：1.36；P<0.001 )，而使用ARB和貝特類藥物可降低肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)(ORs分別為0.94和0.90；P<0.05)[15]。先前的一些研究已經(jīng)報(bào)道了ACEIs可能會降低HCC的發(fā)病率和死亡率。一項(xiàng)對153例接受射頻消融術(shù)的HCC患者的研究發(fā)現(xiàn)，接受ARBs和ACEIs治療的患者的總生存期顯著改善，同時接受ARBs治療的患者HCC復(fù)發(fā)的中位時間顯著延長[16]。Yoshiji等[17]對HCC患者進(jìn)行的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，ACEI聯(lián)合維生素K2或支鏈氨基酸治療可降低治療后HCC的累積復(fù)發(fā)率。

在最近的一項(xiàng)對NAFLD患者的回顧性隊(duì)列研究中，Zhang等[18]報(bào)道ACEIs和ARBs治療對肝臟相關(guān)事件(LREs，肝癌和肝硬化并發(fā)癥的復(fù)合終點(diǎn))發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。該研究分析了12 327例 NAFLD患者[平均年齡(54.2±14.7)歲；6 163例男性(50.0%)]；6805例接受了ACEIs治療，2877例接受了ARBs治療。發(fā)現(xiàn)ACEIs治療與較低的LREs風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(加權(quán)亞危險(xiǎn)比[SHR]：0.48；95%CI：0.35-0.66；P<0.001)，肝癌(加權(quán)SHR：0.46；95%CI：0.28-0.75；P=0.002)，肝硬化并發(fā)癥(加權(quán)SHR：0.42；95%CI，0.27-0.66；P<0.001)，而ARB則與之無關(guān)。在亞組分析中，ACEIs治療與慢性腎病(CKD)患者的LREs降低相關(guān)(CKD患者加權(quán)SHR：0.74；95%CI:0.52-0.96；P=0.036；無CKD患者加權(quán)SHR:0.15；95%CI：0.07-0.33；P<0.001)。該研究表明在NAFLD患者中，ACEI治療與LREs風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，尤其是在合并CKD的患者中。

雖然目前推薦ACEIs作為 NAFLD/NASH的一級預(yù)防用藥尚為時過早，但Zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn)ACEI對NAFLD/NASH潛在治療機(jī)制的改善，為進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床/轉(zhuǎn)化研究，尤其是關(guān)于ACEIs對肝病并發(fā)癥特別是肝硬化和 HCC 影響的隨機(jī)對照試驗(yàn)提供了依據(jù)。關(guān)于NAFLD 的研究設(shè)計(jì)、ACEIs使用分層的需求以及當(dāng) ACEIs與其他抗代謝療法聯(lián)合用于代謝綜合征并發(fā)癥的“雞尾酒”治療時可能產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)等問題都值得進(jìn)一步研究。ACEI治療的目標(biāo)劑量和治療持續(xù)時間對NAFLD相關(guān)肝纖維化和HCC的影響也是目前研究的熱點(diǎn)方向。

四、總結(jié)和展望

目前的研究雖然已較深入探討了 ACEIs和ARBs在NAFLD中的潛在作用，但是揭示NAFLD/NASH 的復(fù)雜性并確定適合長期使用的安全、具有成本效益的治療方法，仍需更多的臨床研究探討。是否可以將 ACEIs和 ARBs 廣泛用于治療 NAFLD/NASH 是一個值得探討的問題。目前ACEIs或ARBs對NAFLD患者影響的大部分?jǐn)?shù)據(jù)來自回顧性研究、小樣本前瞻性研究和對臨床試驗(yàn)的事后分析[15-18]。因此，需要更多和更大的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究來直接評估ACEIs和ARBs對NAFLD患者的有效性。

ACEIs和ARBs是預(yù)防和治療心血管疾病、高血壓病、糖尿病并發(fā)癥和某些慢性腎臟疾病的基石，可直接或間接地改善NAFLD患者的常見共病，并通過治療代謝綜合征終末器官損傷的共同致病驅(qū)動因素，改善NAFLD/NASH患者的預(yù)后。ACEIs和ARBs價(jià)格低廉，并且具有極好的安全性，其對HCC、肝硬化并發(fā)癥等不良結(jié)局的潛在獲益，加上血液循環(huán)和肝臟局部RAS在NAFLD和NASH發(fā)病機(jī)制中的作用，使其在NAFLD治療領(lǐng)域存在較大潛力。目前將ACEIs和ARBs用于改善NAFLD仍存在一些爭議，如ACEI的使用會導(dǎo)致疾病自然史的差異，大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)中不可預(yù)測的安慰劑有效性，以及如何設(shè)計(jì)NAFLD/NASH新興療法的實(shí)驗(yàn)方案。此外，ACEIs與其他藥物，如改善胰島素敏感性(胰高血糖素樣肽1受體激動劑、二甲雙胍、鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑)、降低血脂(如他汀類藥物)，在新研制的抗肝脂肪變性、抗炎和/或抗纖維化療法聯(lián)合治療NASH中的潛在協(xié)同作用有待進(jìn)一步的研究報(bào)道[19]。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。