妊娠期自身免疫性肝炎的診治與管理策略

王倩怡 尤紅

自身免疫性肝炎(AIH)是一種病因未明、以自身免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)的慢性肝臟炎癥性疾病，以血清轉(zhuǎn)氨酶、免疫球蛋白G水平升高，多種自身抗體陽性，肝組織出現(xiàn)中、重度界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤為主要特征[1]。糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑是國內(nèi)外指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)療法[1-3]，且多數(shù)患者應(yīng)答良好，但絕大多數(shù)需要長期接受治療。該病主要發(fā)生在女性，男女比例約為1∶4，相當(dāng)一部分患者處于生育年齡，這就使得AIH合并妊娠成為肝病科及產(chǎn)科醫(yī)生共同面臨的臨床問題。AIH并非妊娠的禁忌證，但是妊娠時機(jī)的選擇是影響妊娠結(jié)局的重要因素之一；孕期人體免疫系統(tǒng)發(fā)生特殊變化，AIH與妊娠相互影響；免疫抑制治療方案的調(diào)整需要同時考慮孕婦及胎兒的安全性；合并肝硬化或其他自身免疫性肝病的患者需要得到更多關(guān)注；這些都是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，就妊娠合并自身免疫性肝炎的診治與管理策略進(jìn)行綜述。

一、AIH與妊娠的相互影響

AIH的病因尚不完全清楚，普遍認(rèn)為易感個體在一種或多種環(huán)境因素觸發(fā)下，導(dǎo)致機(jī)體免疫耐受破壞，出現(xiàn)異常免疫反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟損傷及疾病進(jìn)展。HLA等位基因和T細(xì)胞調(diào)節(jié)缺陷是兩個重要因素[4]。妊娠期免疫系統(tǒng)的變化影響AIH的病程。雌、孕激素水平明顯增加，可以促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2和Treg細(xì)胞分化，抑制Th1和Th17(IL-6、IL-17、IL-23)相關(guān)的細(xì)胞因子，使得TGFβ、IL-4、IL-10等抗炎因子水平升高，IL-2、IL-12、TNFα等促炎因子水平下降，對維持妊娠期免疫耐受起重要作用[5]。既往認(rèn)為上述變化使得妊娠期母體自身免疫性肝炎處于“相對靜止”狀態(tài)，更容易獲得生化應(yīng)答(BR)，甚至可以減少免疫抑制藥物的劑量。而產(chǎn)后隨著雌、孕激素水平下降，疾病可能再次加重，生化應(yīng)答喪失(LOBR)發(fā)生率較妊娠期明顯升高[6]。但近年來發(fā)現(xiàn)，仍有少部分AIH患者在妊娠期出現(xiàn)LOBR。此外，妊娠期還可出現(xiàn)新發(fā)AIH，提示妊娠期母體免疫系統(tǒng)的變化是較為復(fù)雜的。

既往研究認(rèn)為，由于肝功能受損、合并肝硬化、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂等因素，AIH患者易出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。近年研究顯示，患有AIH的女性懷孕后出現(xiàn)妊娠期糖尿病、早產(chǎn)和低出生體重兒的風(fēng)險有所增加，但先兆子癇、胎兒先天畸形發(fā)生率、新生兒死亡率均未增加，合并肝硬化并未增加早產(chǎn)的風(fēng)險[7- 8]。多數(shù)AIH患者經(jīng)過充分準(zhǔn)備及密切監(jiān)測，能夠安全度過妊娠期。

二、AIH患者妊娠前的準(zhǔn)備

(一)適時避孕 母體的健康狀態(tài)是決定妊娠結(jié)局的重要因素。因此，對于患有包括AIH在內(nèi)的慢性肝病的婦女，如計劃懷孕，首先應(yīng)接受肝病及產(chǎn)科專家的孕前咨詢及評估，將慢性肝病控制在最穩(wěn)定狀態(tài)，達(dá)到BR至少1年以上。在此之前，建議采取避孕措施。同時在孕前3個月開始口服葉酸400 μg/d直至孕早期結(jié)束，以預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形。

目前尚缺乏AIH患者避孕藥具應(yīng)用的相關(guān)數(shù)據(jù)。根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心(CDC)及美國肝病學(xué)會(AASLD)關(guān)于肝硬化患者避孕方式選擇的相關(guān)指南[9-10]，代償期肝硬化患者可接受所有避孕方法，包括宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)和激素類避孕藥。而失代償期肝硬化患者，應(yīng)避免使用復(fù)方口服避孕藥；其中CDC指南建議，銅宮內(nèi)節(jié)育器是失代償期肝硬化患者的最佳選擇，而AASLD指南則與之不同，建議單純孕激素避孕方案也可考慮選擇。長效醋酸甲羥孕酮由于降低雌激素水平，長期使用可造成骨密度降低甚至嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。因此美國FDA已就此發(fā)出警告。對于慢性肝病、肝硬化特別是需要長期服用糖皮質(zhì)激素的患者，應(yīng)避免使用[11]。

(二)AIH肝硬化患者的妊娠前評估 對于合并肝硬化的AIH患者，妊娠前可通過多種無創(chuàng)評分系統(tǒng)進(jìn)行妊娠風(fēng)險的評估，包括終末期肝病(MELD)評分、白蛋白-膽紅素指數(shù)(ALBI)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比率指數(shù)(PRI)等。妊娠前MELD評分高于10分可預(yù)測妊娠期發(fā)生肝功能失代償(敏感性、特異性均為83%)，而低于6分則提示妊娠較為安全[12]。妊娠前ALBI和APRI評分分別可用于預(yù)測活產(chǎn)率和早產(chǎn)率(P<0.001)[13]。

妊娠前對門靜脈高壓程度進(jìn)行評估、對并發(fā)癥特別是食管-胃靜脈曲張破裂出血進(jìn)行預(yù)防，對于順利度過孕產(chǎn)期至關(guān)重要。合并肝硬化的AIH女性應(yīng)在受孕前或孕中期接受內(nèi)鏡檢查評估食管-胃靜脈曲張程度，根據(jù)情況選擇β受體阻滯劑或內(nèi)鏡下套扎治療等進(jìn)行預(yù)防[9, 14]。普萘洛爾具有半衰期短、母乳中排泄量少等特點(diǎn)，已被證實(shí)在妊娠和哺乳期具有良好的安全性[9]。

由于肝臟合成功能受損、營養(yǎng)不良及下丘腦-垂體軸功能障礙等，慢性肝病/肝硬化患者常伴生育能力下降，易出現(xiàn)閉經(jīng)、不孕等。因此，計劃妊娠前應(yīng)對該類患者的營養(yǎng)狀況、內(nèi)分泌功能進(jìn)行評估和調(diào)整。隨著輔助生殖技術(shù)的進(jìn)步，AIH肝硬化患者的生育意愿及成功率也明顯提高。一項(xiàng)回顧性研究顯示，包含13例AIH患者在內(nèi)的42例慢性肝病女性因不孕癥接受體外受精，75%成功懷孕[15]。但在此過程中，需對肝酶水平及卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生進(jìn)行密切監(jiān)測。

三、AIH患者妊娠期的管理

(一)疾病控制穩(wěn)定的AIH患者妊娠期治療方案 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤(AZA)是目前國內(nèi)外各大指南推薦的治療AIH的首選方案。對于妊娠前已診斷并接受免疫抑制治療且疾病控制良好的患者，由于持續(xù)治療控制AIH的獲益明顯大于藥物對母嬰的潛在風(fēng)險，故建議孕期繼續(xù)上述方案治療[1]。

糖皮質(zhì)激素雖屬于妊娠C類藥物，但已有多項(xiàng)證據(jù)表明,服用該類藥物致胎兒畸形的風(fēng)險較低[16]。Bandoli等[17]對近期發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，發(fā)現(xiàn)妊娠期服用糖皮質(zhì)激素并未明顯增加唇腭裂缺陷或其他重大不良事件的發(fā)生風(fēng)險。但由于糖皮質(zhì)激素有增高血壓、血糖等不良反應(yīng)，有研究表明還會增加先兆子癇的發(fā)生率，故孕期應(yīng)密切監(jiān)測[17]。對于不良反應(yīng)嚴(yán)重且無肝硬化者，有個案報道布地奈德可較安全地作為妊娠期AIH治療方案[18]。

AZA同屬妊娠C類藥物。既往動物實(shí)驗(yàn)表明，超治療劑量和非口服給藥途徑(如腹腔或皮下給藥)與胎兒腭裂、骨骼異常和骨髓抑制相關(guān)，故妊娠期應(yīng)謹(jǐn)慎使用[19]。近年來，越來越多的證據(jù)顯示妊娠期應(yīng)用AZA是安全的。來自炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的研究表明，妊娠期使用AZA可能會增加早產(chǎn)的風(fēng)險，但并未增加先天畸形及低出生體重兒的風(fēng)險[20-21]。最新的AIH診療指南均推薦繼續(xù)應(yīng)用AZA控制疾病。需要注意的是，妊娠期由于激素水平變化，可能影響AZA血藥濃度，有條件應(yīng)監(jiān)測并給予個體化調(diào)整[22]。

針對產(chǎn)后AIH患者，雖然上述兩種藥物在母乳中可少量檢測到，但目前研究顯示服藥期間哺乳對嬰兒未造成明顯影響，建議服藥與授乳之間間隔4 h[23]。

(二)圍產(chǎn)期發(fā)生LOBR患者的治療策略 懷孕前未獲得BR或獲得BR不足1年的患者妊娠期發(fā)生LOBR的風(fēng)險明顯增加。來自小樣本、單中心的觀察性研究顯示，妊娠期LOBR多數(shù)與自行停用糖皮質(zhì)激素或AZA有關(guān)，增加糖皮質(zhì)激素劑量后，仍能有效控制病情，但個別患者出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭導(dǎo)致死亡[6]。因此強(qiáng)調(diào)妊娠期仍需繼續(xù)足量免疫抑制治療、控制疾病穩(wěn)定的重要性。

如前所述，產(chǎn)后激素水平變化導(dǎo)致發(fā)生LOBR的風(fēng)險大大增加。多項(xiàng)研究表明，產(chǎn)后LOBR的發(fā)生率波動于12%～86%，顯著高于妊娠期[23]。停藥仍是重要危險因素。AIH的臨床分型可能也是影響因素，2型AIH似乎更易發(fā)生產(chǎn)后LOBR，但需更多的證據(jù)來驗(yàn)證[6]。

(三)難治性AIH患者的妊娠期管理 在診斷“難治性AIH”前，首先需再次確定AIH診斷是否準(zhǔn)確，特別是組織學(xué)證據(jù)是否充足。其次需對患者的治療依從性進(jìn)行評估。對AZA不耐受者可換用巰基嘌呤。確屬對標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)答不佳者，可考慮二線或三線治療。無論選擇何種替代方案，均需要仔細(xì)權(quán)衡利弊，盡量在妊娠前做好治療方案的調(diào)整，以最大程度降低對母嬰的不良影響。

1. 嗎替麥考酚酯(MMF)：MMF是AASLD推薦的AIH二線治療方案，但來自歐洲

的前瞻性研究已表明其具有明顯致畸性。該研究對57例服用MMF女性的妊娠過程進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示26%的胎兒發(fā)生先天畸形，而發(fā)生自然流產(chǎn)和早產(chǎn)的比例分別高達(dá)45%和62%[24]。因此應(yīng)特別注意，妊娠期避免使用MMF。對于已服用MMF的育齡期女性，應(yīng)建議使用雙重避孕方式，將意外妊娠率控制在<1%。如考慮懷孕，建議受孕前至少12周停用MMF，換用其他二線治療藥物[9]。

2. 其他二線藥物：鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑包括他克莫司和環(huán)孢菌素，可用于妊娠期

AIH。雖然有報道前者可能增加腎毒性和妊娠期糖尿病的發(fā)生，后者可能增加早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩和妊娠高血壓的風(fēng)險，但尚無上述藥物致畸的證據(jù)[25]。治療期間需要監(jiān)測血藥濃度，盡管妊娠期的標(biāo)準(zhǔn)控制范圍尚不清楚。此類藥物可在乳汁中少量分泌，母乳喂養(yǎng)期間二線和三線治療藥物的安全性數(shù)據(jù)主要來自炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，雖尚未報道對嬰兒產(chǎn)生不良影響，不過美國兒科學(xué)會仍建議服用環(huán)孢菌素期間應(yīng)避免哺乳[23, 26-27]。

包括英夫利單抗、利妥昔單抗在內(nèi)的生物制劑近年來也嘗試用于AIH的替代治療。目前證據(jù)顯示，英夫利單抗可用于妊娠早期，而利妥昔單抗使用期間及停藥后6個月內(nèi)均不建議懷孕[28]。

3. 合并肝硬化的AIH患者妊娠期管理：由于心輸出量增加和生長中胎兒對下腔靜脈的機(jī)械壓迫，門靜脈高壓程度會在妊娠中期加重。長時間的陰道分娩及此過程中頻繁屏氣用力會增加門靜脈壓力和食管-胃靜脈曲張出血的風(fēng)險。與其他病因的肝硬化相比，AIH肝硬化患者的靜脈曲張出血率較高(8.3% vs 0.6%，P=0.01)[29]。剖宮產(chǎn)手術(shù)還可能導(dǎo)致腹壁靜脈曲張出血，凝血功能障礙和血小板減少則可能會加劇出血。因此，建議肝硬化患者在妊娠中期進(jìn)行內(nèi)鏡評估，必要時進(jìn)行曲張靜脈的套扎治療。對于已經(jīng)接受β受體阻滯劑治療或在孕前內(nèi)鏡檢查時未出現(xiàn)靜脈曲張的患者，如果妊娠期無明顯疾病進(jìn)展證據(jù)，則可暫不行內(nèi)鏡檢查。

對于AIH肝硬化患者的分娩方式選擇，應(yīng)綜合考慮產(chǎn)科指征、靜脈曲張的部位及程度、凝血功能障礙及血小板減少的嚴(yán)重程度等因素，個體化風(fēng)險分層。如存在較嚴(yán)重的食管-胃靜脈曲張，則應(yīng)考慮輔助陰道分娩以加速第二產(chǎn)程或剖宮產(chǎn)。對于麻醉藥物的選擇，應(yīng)避免在懷孕期間使用苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑。異丙酚是一種妊娠B類麻醉劑，作用時間很短，恢復(fù)期很快，因此推薦妊娠期可較安全使用[14]。

四、妊娠期或產(chǎn)后新發(fā)AIH的管理

妊娠期或產(chǎn)后首次發(fā)病的AIH臨床上較為罕見，但易漏診或誤診而造成嚴(yán)重不良事件。如未及時有效治療，孕婦可能會進(jìn)展為肝功能衰竭、甚至需要行肝移植，而流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒低出生體重、身體及智力發(fā)育遲緩的發(fā)生風(fēng)險亦大大增加[30-31]。因此，孕期應(yīng)注意肝功能的監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的AIH。值得注意的是，妊娠期由于循環(huán)血量增加、血液稀釋，血紅蛋白、血小板、白蛋白均會輕度下降；由于胎盤分泌增多，血清ALP升高也是妊娠期正?，F(xiàn)象，應(yīng)與病理狀態(tài)仔細(xì)鑒別。

AIH臨床表現(xiàn)多樣，可以從無癥狀肝功能異常到急性、暴發(fā)性起病甚至肝衰竭。妊娠期或產(chǎn)后新發(fā)AIH的診斷仍然基于特征性生化、免疫學(xué)檢查異常并需排除其他病因?qū)е碌母螕p傷(如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、膽道疾病等)。特別需要考慮的鑒別診斷包括妊娠期特有的肝病(妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、妊娠期急性脂肪肝等)、妊娠期易患的肝病(血栓性肝病)以及伴有肝臟表現(xiàn)的妊娠相關(guān)疾病(先兆子癇、HELLP綜合征等)。當(dāng)病因診斷困難，特別是血清學(xué)陰性、免疫球蛋白正常的急性肝衰竭，應(yīng)權(quán)衡利弊后考慮肝活檢?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，妊娠期肝活檢術(shù)未明顯增加早產(chǎn)、死產(chǎn)風(fēng)險[32]。

妊娠期新發(fā)AIH的初始治療方案與經(jīng)典AIH一致，同樣采用糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)治療2周(AASLD指南建議潑尼松20～40 mg/d，而歐洲肝病學(xué)會指南建議潑尼松每天0.5～1 mg/kg)。對于表現(xiàn)為急性肝衰竭或急性重型AIH的患者，可短期內(nèi)采用靜脈糖皮質(zhì)激素，同時進(jìn)行肝移植評估[1]?；谇笆龆囗?xiàng)來自于其他自身免疫性疾病的證據(jù)，目前多項(xiàng)指南建議維持治療仍采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合AZA的方案。布地奈德具有較高首過效應(yīng)，耐受性更好，可作為未合并肝硬化、門靜脈高壓、肝衰竭患者的一線誘導(dǎo)治療。

五、重疊綜合征患者妊娠期的管理

部分AIH會合并原發(fā)性膽汁性膽管炎或原發(fā)性硬化性膽管炎而表現(xiàn)出膽汁淤積的特征。目前推薦重疊綜合征患者妊娠期繼續(xù)服用熊去氧膽酸以改善瘙癢及生化指標(biāo)、減慢疾病進(jìn)展[33]。AIH-PBC重疊綜合征患者孕期瘙癢癥狀可能明顯加重，可酌情聯(lián)合使用在妊娠和哺乳期相對安全的藥物，包括抗組胺藥、消膽胺和利福平。由于缺乏安全數(shù)據(jù)，暫不建議在妊娠和哺乳期間使用奧貝膽酸[9]。

六、總結(jié)

總之，AIH合并妊娠給臨床醫(yī)生帶來挑戰(zhàn)。積極倡導(dǎo)AIH女性患者接受妊娠前咨詢，由肝病及產(chǎn)科專家進(jìn)行個體化評估，妊娠期及產(chǎn)后進(jìn)行多學(xué)科全程規(guī)范管理，維持恰當(dāng)?shù)拿庖咭种浦委煼桨讣吧瘧?yīng)答，是獲得良好妊娠結(jié)局的關(guān)鍵。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。