妊娠期房顫的研究進(jìn)展

張健 李殿富

在美國(guó),每年有1%～4%的孕婦受到心血管疾病的困擾,其中,心律失常是最常見的類型。隨著心血管疾病診療技術(shù)的進(jìn)步,原本合并有心臟病(如結(jié)構(gòu)性心臟病)的育齡婦女心律失常檢出數(shù)量不斷增加,妊娠期心律失常的發(fā)生率也有升高的趨勢(shì)[1]。妊娠期房顫相對(duì)少見,一般而言多為良性,且具有自限性,但對(duì)罹患心力衰竭、先天性心臟病或其他合并癥的孕婦偶爾會(huì)造成嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)影響。目前關(guān)于妊娠期房顫的患病率、預(yù)后和管理的文獻(xiàn)很少,本文就此進(jìn)行綜述。

1 妊娠期心房的電生理基質(zhì)變化

妊娠期女性的心血管系統(tǒng)、激素水平、血流動(dòng)力學(xué)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)均會(huì)發(fā)生一定改變,這些變化可導(dǎo)致心臟的生理性重構(gòu),成為促心律失?；|(zhì),增加新發(fā)心律失常風(fēng)險(xiǎn);對(duì)于患有器質(zhì)性心臟病的妊娠期女性,心律失常復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增大[2]。有證據(jù)表明,妊娠期血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷,左心房可呈輕度可逆性肥大[3],引起心房電-機(jī)械重構(gòu)。在機(jī)械應(yīng)力下,離子通道的表達(dá)和特性可能發(fā)生改變,例如配體門控ATP敏感鉀通道以及大電導(dǎo)鈣激活鉀通道被激活[4-5]。心肌細(xì)胞表面有雌激素、孕激素、雄激素等受體,隨著妊娠期激素水平的變化,心肌的結(jié)構(gòu)和功能也會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變[6-8]。

2 妊娠期房顫的流行病學(xué)

LEE等[9]研究發(fā)現(xiàn),妊娠期房顫在白人、黑人、亞裔和西班牙裔女性中的發(fā)生率分別為每10萬(wàn)人中111.6、101.7、45.0和34.3,以白人女性最為常見。在這些房顫患者中,母體不良心臟事件和胎兒并發(fā)癥均很少見(受試對(duì)象大多為健康人群);對(duì)于合并有結(jié)構(gòu)性心臟病的孕婦,其房顫患病率、不良母體結(jié)局和胎兒并發(fā)癥發(fā)生率更高[10]。LEE等[9]研究發(fā)現(xiàn),在新發(fā)現(xiàn)的妊娠期房顫患者中,妊娠晚期發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)是懷孕前3個(gè)月的3倍。薈萃研究結(jié)果[11]顯示,估計(jì)的妊娠期房顫發(fā)生率在無(wú)心臟病女性中為0.3%[12](95%CI0.01%～40.61%,I2=99%;2項(xiàng)研究),在合并結(jié)構(gòu)性心臟病的女性中為2.2%[10,13-14](95%CI0.96%～5.01%,I2=85%;3項(xiàng)研究),而在已知房顫的婦女中,合并估計(jì)的妊娠期房顫復(fù)發(fā)率為39.2%(95%CI16.9%～67.2%,I2=64;2項(xiàng)研究)[2,15]。SALAM等[10]在妊娠合并結(jié)構(gòu)性心臟病患者中進(jìn)行的研究還顯示,妊娠中期是發(fā)生房顫的最常見時(shí)期(61.5%的婦女在懷孕期間發(fā)生房顫或心房撲動(dòng))。

目前,關(guān)于妊娠期房顫的患病率和預(yù)后的研究數(shù)據(jù)仍然有限。一般而言,妊娠期房顫可能提示潛在的器質(zhì)性心臟病。在沒(méi)有房顫或器質(zhì)性心臟病病史的女性中,房顫在妊娠期是不常見的。若合并結(jié)構(gòu)性心臟病,加之妊娠期的激素、體液和血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生復(fù)雜變化,更易誘發(fā)房顫。此外,有部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示,妊娠期房顫也可能是圍生期心肌病[16]、風(fēng)濕性瓣膜病[17]、藥物毒性反應(yīng)[18]的一種表現(xiàn)。

3 妊娠期房顫的評(píng)估

妊娠期房顫相對(duì)少見,且通常表現(xiàn)為良性、自限性的快速性心律失常,但如果不及時(shí)治療,也可能使母體和胎兒的發(fā)病率和死亡率升高。大多數(shù)妊娠期房顫病例與潛在的結(jié)構(gòu)性心臟病有關(guān)。母體的合并癥和臨床狀況不同,風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)果也可能不同[19]。當(dāng)房顫繼發(fā)于瓣膜病、肥厚型心肌病、甲狀腺疾病、預(yù)激綜合征或任何其他先天性心臟病時(shí),其對(duì)母體和胎兒造成不良血流動(dòng)力學(xué)影響的可能性增大,因此需要仔細(xì)評(píng)估。如果是在瓣膜性心臟病基礎(chǔ)上新發(fā)房顫,則患者發(fā)生失代償心力衰竭和不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)很高,特別是在妊娠晚期,胎兒血供需求量和母體心輸出量的增加可能會(huì)進(jìn)一步影響母體的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。由于孤立性房顫在年輕孕婦中極為罕見,因此推薦對(duì)這些患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查、甲狀腺功能檢測(cè)等,以排除先天性心臟病和風(fēng)濕性瓣膜病,以及酗酒、電解質(zhì)紊亂、藥物影響和甲狀腺功能亢進(jìn)癥的影響。需要特別注意的是,在房顫持續(xù)發(fā)作超過(guò)48 h的情況下,經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖可用于評(píng)估是否存在心房血栓,以便進(jìn)行心臟復(fù)律[20]。

4 妊娠期房顫的管理

4.1 一般原則

對(duì)于既往有房顫病史而計(jì)劃懷孕的女性,應(yīng)進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。妊娠期間發(fā)作的房顫應(yīng)及時(shí)治療,原因是其可能減少子宮血流,導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)受損并危及母體和胎兒安全?；加袧撛谛呐K病的孕婦對(duì)房顫的耐受性差,應(yīng)及時(shí)控制房顫發(fā)作。無(wú)論進(jìn)行何種干預(yù),都應(yīng)事先考慮母嬰安全(大多數(shù)藥物都可以穿過(guò)胎盤,可能導(dǎo)致胎兒受到不利影響),若制定指南中和妊娠期房顫抗心律失常藥物相關(guān)的推薦時(shí)僅基于目前零星的病例報(bào)道,或者僅基于理論上的病理生理效應(yīng),相對(duì)來(lái)說(shuō)并不安全。妊娠期房顫的管理應(yīng)遵循房顫管理的一般原則,所不同的是,干預(yù)需要更快,尤其是對(duì)患有潛在心臟病的孕婦,其房顫耐受性差,更應(yīng)及時(shí)控制房顫發(fā)作;同時(shí),無(wú)論進(jìn)行何種干預(yù),都應(yīng)事先考慮母嬰安全,即便是對(duì)心功能正常的妊娠期患者,也應(yīng)注意避免用藥對(duì)胎兒造成傷害。激素對(duì)QT間期的影響也是選擇抗心律失常藥物時(shí)的重要考慮因素。事實(shí)上,女性原本就更容易發(fā)生藥物誘發(fā)的心律失常[19],如藥物引起的尖端扭轉(zhuǎn)型室速。妊娠期前3個(gè)月是胎兒器官形成期,應(yīng)避免使用任何藥物,以免影響胎兒[21]。此外,對(duì)妊娠期房顫患者還需進(jìn)行多學(xué)科的密切隨訪。

4.2 常見抗心律失常藥物應(yīng)用于治療的建議

根據(jù)美國(guó)FDA妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)分類,胺碘酮被歸為D類,有證據(jù)表明在藥物研究中或上市后發(fā)現(xiàn)了其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),因此妊娠期應(yīng)極其謹(jǐn)慎地使用胺碘酮。胺碘酮半衰期較長(zhǎng),為26 d至6個(gè)月;此外,每200 mg片劑中含有75 mg碘,可能會(huì)對(duì)胎兒造成甲狀腺功能減退或早期發(fā)育延遲等嚴(yán)重不良影響[22]。因此,妊娠期通常不考慮使用胺碘酮。

關(guān)于鈣通道阻滯劑(地爾硫卓或維拉帕米)的臨床數(shù)據(jù)有限,其口服用于心率控制通常是安全有效的,且未見其造成胚胎病變或胎兒不良反應(yīng)的報(bào)道[23]。然而,靜脈注射維拉帕米有誘發(fā)母體低血壓和繼發(fā)性低灌注的風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致胎兒心動(dòng)過(guò)緩、高度房室阻滯和低血壓[24]?？傮w來(lái)說(shuō),維拉帕米被認(rèn)為是非常安全的孕期用藥,可作為二線藥物應(yīng)用。動(dòng)物研究表明,地爾硫卓存在致畸性,但鮮有人體研究相關(guān)數(shù)據(jù),僅在胎兒潛在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方才考慮應(yīng)用。就該角度而言,維拉帕米似乎比地爾硫卓更安全[25-27]。

Ⅰc類抗心律失常藥(如氟卡尼)用于妊娠期復(fù)律未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[28],但應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚有限。在Ⅰa類抗心律失常藥中,已有有力證據(jù)表明,奎尼丁在妊娠期使用是相對(duì)安全和有效的[29]。

地高辛和β受體阻滯劑可能是臨床積累了最豐富使用經(jīng)驗(yàn)的藥物。地高辛與人類或動(dòng)物的致畸作用無(wú)關(guān),也可用于心率控制。然而,地高辛可自由穿過(guò)胎盤,應(yīng)防止出現(xiàn)胎兒地高辛中毒。β受體阻滯劑用于妊娠期控制高血壓,通常被認(rèn)為是安全的。然而,β受體阻滯劑能夠穿過(guò)胎盤屏障,可能與胎兒的多種不良反應(yīng)有關(guān),如宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩和胎兒生長(zhǎng)受損[30]。除宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩?fù)?β受體阻滯劑給藥可能與新生兒呼吸抑制、心動(dòng)過(guò)緩和低血糖有關(guān),尤其是在妊娠早期開始治療時(shí)。普萘洛爾被認(rèn)為是相對(duì)安全的,在其治療妊娠合并高血壓時(shí),未發(fā)現(xiàn)胎兒有明顯的先天性異常,但有報(bào)道稱其會(huì)導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)遲緩[31]。在妊娠早期服用阿替洛爾也與胎兒生長(zhǎng)遲緩有關(guān)[32]。為了避免β2受體介導(dǎo)的外周血管舒張、子宮松弛和胎兒低血糖,應(yīng)首選β1受體高選擇性阻滯劑,如美托洛爾。

4.3 電復(fù)律的應(yīng)用

房顫若引起血流動(dòng)力學(xué)損害,可采用50～100 J同步電復(fù)律;由于到達(dá)子宮的電流量很小,一般不會(huì)對(duì)胎兒造成傷害,因此被認(rèn)為是相對(duì)安全的[33]。但為盡量減少胎兒心律失常的風(fēng)險(xiǎn),建議在胎兒監(jiān)護(hù)下進(jìn)行電復(fù)律。根據(jù)2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)室上性心動(dòng)過(guò)速指南,可以在妊娠期的所有階段安全地進(jìn)行直流電復(fù)律,推薦用于因房顫導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者(Ⅰ類,C級(jí))[34]。

4.4 導(dǎo)管消融的應(yīng)用

導(dǎo)管消融也是治療妊娠期房顫的一種方法。對(duì)某些病例,如心室預(yù)激合并房顫,可以考慮進(jìn)行導(dǎo)管消融(射頻或冷凍消融)[35]。對(duì)藥物療效差和耐受性差的心動(dòng)過(guò)速也可以考慮行導(dǎo)管消融,但應(yīng)推遲到妊娠中期,且應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的中心采用零射線消融(Ⅱa類,C級(jí))[34,36]。

4.5 抗凝治療

抗凝治療應(yīng)以CHA2DS2-VASc評(píng)分為指導(dǎo),大部分孕婦較年輕,CHA2DS2-VASc評(píng)分大多較低(僅1分,女性),尚不清楚在房顫患者總血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)中“妊娠”是否為附加風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是,妊娠應(yīng)被視為伴有凝血因子增加的高凝狀態(tài),對(duì)于風(fēng)濕性瓣膜病和機(jī)械瓣換瓣術(shù)患者應(yīng)給予充分抗凝。盡管低劑量的華法林是安全的,但因其可穿過(guò)胎盤,對(duì)胎兒可能存在不利影響[34]。即便給予母體治療劑量的華法林,胎兒也可能攝入過(guò)量;此外,華法林還有導(dǎo)致胎兒畸形、出血,以及造成母體流產(chǎn)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的風(fēng)險(xiǎn)[37-38]。妊娠早期宜用肝素代替華法林,但要避免長(zhǎng)期使用普通肝素,原因是肝素與骨質(zhì)疏松癥、孕婦脊柱骨折和骨密度降低有關(guān)[39-40]。低分子肝素不能穿過(guò)胎盤屏障,已廣泛用于防治妊娠期靜脈血栓栓塞,雖有報(bào)道其可能以低濃度存在于母乳中,但對(duì)胎兒無(wú)不良影響[41]。新型口服抗凝藥已越來(lái)越多地用于育齡婦女,目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)沒(méi)有提供致畸的證據(jù)[42],但尚未對(duì)妊娠期間的可能結(jié)局進(jìn)行充分調(diào)查,因此使用經(jīng)驗(yàn)極為有限。

5 小結(jié)

妊娠期房顫通常表現(xiàn)為良性、孤立性發(fā)作,具有自限性,它可能導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性心臟病妊娠患者發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)異常及胎兒受累的更高風(fēng)險(xiǎn)。在患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的情況下,應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行心臟復(fù)律;對(duì)于病情穩(wěn)定者,治療措施包括控制心率和節(jié)律,同時(shí)盡可能確定心律失常的病因。鑒于新型口服抗凝藥的應(yīng)用增加,2010年ESC房顫管理指南中關(guān)于妊娠期抗凝的部分理應(yīng)做出相應(yīng)更改,但目前臨床數(shù)據(jù)仍然有限,關(guān)于妊娠期房顫的進(jìn)一步臨床研究值得期待。