關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者低密度脂蛋白膽固醇安全低值的探討

姜瑞嘉，程功

研究顯示，因動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）死亡的患者例數(shù)占全世界死亡患者總數(shù)的30%，ASCVD是導(dǎo)致人群死亡和致殘的主要原因［1］。孟德爾隨機(jī)研究證實(shí)了低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和相關(guān)心血管事件中具有關(guān)鍵作用［2］。而大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，降低LDL-C可以降低ASCVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3］。《2019年ESC/EAS血脂異常管理指南》提出了新的LDL-C目標(biāo)：建議極高危ASCVD患者的LDL-C應(yīng)比基線降低＞50%且＜1.4 mmol/L，已接受最大耐受量他汀類藥物治療的ASCVD患者若2年內(nèi)再發(fā)心血管事件，則可考慮將LDL-C降至＜1.0 mmol/L［4］。循證醫(yī)學(xué)研究表明，LDL-C每降低1 mmol/L，心肌梗死患者不良心血管事件發(fā)生率降低21%［5］。因而LDL-C的大幅降低和低水平狀態(tài)成了臨床常見現(xiàn)象，而能夠帶來(lái)臨床獲益且不增加再發(fā)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的LDL-C安全低值目前尚無(wú)定論。本文旨在分析ASCVD患者LDL-C的安全低值，以期為臨床提供參考。

1 目標(biāo)LDL-C＞1.00 mmol/L的相關(guān)研究

在JUPITER試驗(yàn)［6］中，ASCVD患者均接受瑞舒伐他汀治療，與目標(biāo)LDL-C≥1.30 mmol/L患者相比，目標(biāo)LDL-C＜1.30 mmol/L患者主要不良心血管事件發(fā)生率降低了41%，抑郁和結(jié)腸癌的發(fā)生率也明顯降低，然而尿血發(fā)生率明顯升高；重要的是，4例目標(biāo)LDL-C≥1.30 mmol/L的患者和1例目標(biāo)LDL-C＜1.30 mmol/L的患者發(fā)生了出血性卒中，筆者推測(cè)目標(biāo)LDL-C＜1.30 mmol/L可降低ASCVD患者心血管事件發(fā)生率，且不會(huì)增加出血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。JUPITER試驗(yàn)［6］還顯示，目標(biāo)LDL-C＜1.30 mmol/L患者糖尿病發(fā)生率較高，但與目標(biāo)LDL-C≥1.30 mmol/L患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。SATTAR等［7］進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，ASCVD患者LDL-C降低與糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。PREISS等［8］進(jìn)行的薈萃分析表明，他汀類藥物的促糖尿病作用被認(rèn)為與其劑量相關(guān)。上述研究結(jié)果提示較低水平的LDL-C不會(huì)影響ASCVD患者糖尿病發(fā)生率，但JUPITER試驗(yàn)［6］的局限性在于其排除了低水平超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）患者，無(wú)法知道同時(shí)具有低水平hs-CRP、LDL-C的個(gè)體是否也會(huì)實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)而不增加主要不良心血管事件發(fā)生率；同時(shí)，JUPITER試驗(yàn)［6］也排除了50歲以下男性和60歲以下女性，因而其結(jié)果不一定可以外推到年輕人。

BOEKHOLDT等［9］對(duì)來(lái)自8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的38 152例ASCVD患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與目標(biāo)LDL-C≥1.30 mmol/L患者相比，目標(biāo)LDL-C＜1.30 mmol/L患者發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，但發(fā)生出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)略高，而其他腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈降低趨勢(shì)。因此，達(dá)到較低水平LDL-C（＜1.30 mmol/L）的患者其主要腦血管事件的總體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦降低。

在OSLER-1研究和OSLER-2研究中，依洛尤單抗組ASCVD患者的LDL-C≤1.26 mmol/L，其中26%患者的LDL-C＜0.60 mmol/L，且LDL-C＜0.60 mmol/L與LDL-C≥0.60 mmol/L患者的不良事件（包括轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶升高、肌肉不適和神經(jīng)認(rèn)知不良事件）發(fā)生率相似，但仍需專門的神經(jīng)認(rèn)知相關(guān)研究來(lái)進(jìn)一步明確不良事件與LDL-C水平的關(guān)系［10］。

IMPROVE-IT試驗(yàn)［11］共納入18 144例急性冠脈綜合征患者，結(jié)果顯示，接受依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的患者LDL-C降至1.40 mmol/L，接受辛伐他汀單藥治療的患者LDL-C降至1.80 mmol/L，LDL-C降至1.40 mmol/L患者7年主要終點(diǎn)事件（非致死性心肌梗死、需要住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛、至少治療30 d后發(fā)生的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建或非致死性卒中）發(fā)生率為32.7%，低于LDL-C降至1.80 mmol/L患者的34.7%（P=0.016）；二者不良反應(yīng)（轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶升高、肌肉不適）和癌癥的發(fā)生率相似。

專家點(diǎn)評(píng)：

低水平低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）對(duì)心血管疾病的預(yù)防至關(guān)重要。他汀時(shí)代及后他汀時(shí)代的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)表明，LDL-C水平越低越好，且低水平LDL-C已成為臨床常見現(xiàn)象，血脂異常管理指南推薦的目標(biāo)值也在不斷降低，降脂理念向“越低越好”轉(zhuǎn)變。此文從不同層面探討了動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的LDL-C安全低值，可以為后續(xù)相關(guān)臨床研究提供參考。

ODYSSEY OUTCOMES試驗(yàn)顯示，阿西利尤單抗可將高危ASCVD患者的LDL-C降至1.20 mmol/L；在阿西利尤單抗組中，超過1/3的患者連續(xù)兩次LDL-C＜0.60 mmol/L，且其不良事件（包括注射部位反應(yīng)、肌痛、與記憶有關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙和眼科疾病）發(fā)生率與阿西利尤單抗組全部患者相似；指出LDL-C達(dá)到較低水平（≤1.20 mmol/L）的患者主要療效終點(diǎn)更好且不良事件發(fā)生率并未升高［12］。但該研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短，且缺乏正式的神經(jīng)認(rèn)知障礙檢測(cè)方法，尚需要更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估較低水平LDL-C（≤1.20 mmol/L）所帶來(lái)的心血管益處。

一項(xiàng)探索LDL-C對(duì)粥樣硬化斑塊影響的研究，通過傅里葉頻域光學(xué)相干斷層掃描（frequency domain optical coherence tomography，F(xiàn)D-OCT）成像，在LDL-C＜1.30 mmol/L患者中觀察到了最小的脂質(zhì)弧和最厚的纖維帽，且在LDL-C水平非常低（＜1.29 mmol/L）患者的非阻塞性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中觀察到了更穩(wěn)定的斑塊特征，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了LDL-C水平非常低（＜1.29 mmol/L）可以穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊［13］。因此，LDL-C可能會(huì)影響與心血管結(jié)局相關(guān)的斑塊的穩(wěn)定性，但在糖尿病患者中尚未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象，可能是由于糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化由多種因素所致，對(duì)于此類高?；颊?，可能需要多種治療方法，而不僅是參考LDL-C水平。

總之，將LDL-C降至1.40 mmol/L以下似乎是安全的，與較高水平LDL-C（≥1.40 mmol/L）相比，其可使ASCVD患者獲得更大的心血管益處。但一項(xiàng)納入浙江省寧波市65 517例年齡≥40歲參與者的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明：LDL-C＜1.80 mmol/L與全因死亡率、心血管疾病和癌癥死亡率增加有關(guān)［14］。韓國(guó)的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，LDL-C＜1.80 mmol/L與全因死亡率、心血管疾病和癌癥死亡率的風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)［15］。而另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果［16］。這與《2019年ESC/EAS血脂異常管理指南》［4］中的證據(jù)是不一致的，可能是由于回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)存在反向因果關(guān)系或隨訪期間可能存在LDL-C水平改變。然而，用這些數(shù)據(jù)來(lái)反對(duì)降脂治療和保持低水平LDL-C的有益效果是不正確的，尚需要更多的試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 目標(biāo)LDL-C為0.75～1.00 mmol/L的相關(guān)研究

PROVE IT-TIMI 22研究［17］的亞組分析發(fā)現(xiàn)，與LDL-C＞1.00 mmo/L組相比，LDL-C≤1.00 mmo/L組臨床療效明顯改善，主要心臟事件（心源性死亡、心肌梗死、心肌缺血、血運(yùn)重建）發(fā)生率降低；兩組安全性指標(biāo)（肌痛、肌酶水平升高、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、視網(wǎng)膜異常、顱內(nèi)出血發(fā)生率）比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但這是一項(xiàng)事后分析，達(dá)到不同水平LDL-C患者的基線資料不同，雖然可以通過各種方法平衡基線資料，但不可能排除所有混雜因素的影響。TNT研究的亞組分析亦發(fā)現(xiàn)，LDL-C≤1.00 mmo/L會(huì)給ASCVD患者帶來(lái)明顯的心血管益處，且無(wú)任何安全問題［18］。LEEPER等［19］研究顯示，LDL-C＜1.00 mmol/L亞組死亡率低于LDL-C≥1.00 mmol/L亞組〔HR=0.51，95%CI（0.33，0.79）〕，兩組惡性腫瘤、轉(zhuǎn)氨酶水平升高或橫紋肌溶解發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。從這些試驗(yàn)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)可以推斷出，雖然低水平LDL-C不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但是如果改變藥物或添加額外的降膽固醇藥物使LDL-C水平更低時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率可能會(huì)增加。

IMPROVE-IT試驗(yàn)［20］是強(qiáng)化降脂治療的大型隨機(jī)試驗(yàn)中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的研究，其中一項(xiàng)子分析結(jié)果顯示，在納入15 281例受試者中，研究第1個(gè)月結(jié)束時(shí)LDL-C＜0.75 mmol/L、0.75～1.28 mmol/L、1.29～1.79 mmol/L、≥1.80 mmol/L者分別占6.4%、31.0%、36.0%、26.0%；在所有LDL-C組中，肌肉溶解、肌酶水平升高、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、神經(jīng)認(rèn)知事件發(fā)生率以及出血性卒中、心力衰竭、癌癥發(fā)生率均是相似的，但調(diào)整基線特征差異后，這一結(jié)果就發(fā)生了改變。因此，全身性疾病患者不良事件的發(fā)生與LDL-C無(wú)關(guān)，且其可導(dǎo)致非常低的LDL-C。

FOURIER試驗(yàn)的亞組分析顯示，8 003例（31%）患者LDL-C水平為0.50～1.30 mmol/L，其中LDL-C＜0.80 mmol/L患者短期（4周）不良事件發(fā)生率與長(zhǎng)期（6年）不良事件發(fā)生率相似［21］。研究顯示，87%接受依洛尤單抗治療的患者LDL-C＜1.00 mmol/L，且皮質(zhì)醇、睪酮或雌二醇水平?jīng)]有明顯降低；即使LDL-C降至0.39 mmol/L時(shí)，皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、醛固酮、雄激素、雌激素或孕激素水平也沒有明顯變化，可維持正常的下丘腦-垂體-性腺軸功能；雖然維生素E的總量隨著LDL-C的降低而減少，但即使在LDL-C水平極低（0.20 mmol/L）的患者中，維生素E與膽固醇的關(guān)系也并未改變，從而維持其對(duì)細(xì)胞的支持保護(hù)作用［22］。但該研究的評(píng)估范圍比較局限，如未評(píng)估類固醇代謝物的尿液排泄情況、黃體酮水平或性激素結(jié)合球蛋白水平，也未動(dòng)態(tài)評(píng)估腎上腺或性腺功能。因此，無(wú)法完全排除類固醇激素合成的細(xì)微缺陷，或者長(zhǎng)期嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)可能引起某些患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的可能性。

ODYSSEY OUTCOMES試驗(yàn)顯示，LDL-C＜0.65 mmol/L、LDL-C≥0.65 mmol/L且＜1.30 mmol/L、LDL-C≥1.30 mmol/L且＜1.80 mmol/L、LDL-C≥1.80 mmol/L患者出血性卒中發(fā)生率分別為0.1%、0.1%、0.3%、0.3%［23］。SHIN等［24］在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，LDL-C每降低1.00 mmol/L，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低23.5%（P=0.044）；LDL-C降至0.50 mmol/L時(shí)，出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)亦未增加。但一項(xiàng)納入606例在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院綜合卒中中心確診的出血性卒中患者的研究表明，LDL-C＜1.80 mmol/L與出血性卒中后嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損獨(dú)立相關(guān)，并可能增加出院時(shí)患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，但這種風(fēng)險(xiǎn)似乎僅限于有腦出血史的患者［25］。一項(xiàng)前瞻性研究表明，LDL-C＜1.80 mmol/L的受試者發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［26］。在中青年人群中進(jìn)行的一項(xiàng)為期20年的流行病學(xué)研究顯示，LDL-C＜1.80 mmol/L的出血性卒中患者死亡率明顯增加［27］。因此，LDL-C水平與出血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系尚待大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

總之，ASCVD患者目標(biāo)LDL-C為＜1.00 mmol/L時(shí)，其臨床療效明顯改善，且安全性較好。

3 目標(biāo)LDL-C＜0.75 mmol/L的相關(guān)研究

絕大部分人群出生時(shí)LDL-C就＜1.00 mmol/L，雖然此時(shí)其膽固醇需求量非常高，但該水平LDL-C足以支持新生兒器官的形成［28］。2007年的一項(xiàng)研究報(bào)告了波蘭農(nóng)村和城市新生兒的LDL-C數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在農(nóng)村地區(qū)，20例男嬰的LDL-C平均值為0.76 mmol/L，17例女嬰的LDL-C平均值為0.99 mmol/L；在城市地區(qū)，17例男嬰的LDL-C平均值為0.83 mmol/L，21例女嬰的LDL-C平均值為0.99 mmol/L［29］。但其沒有證明農(nóng)村和城市地區(qū)新生兒臍帶血血清中LDL-C是否存在明顯差異。研究顯示，平均而言，一個(gè)新生兒出生時(shí)的LDL-C為0.75 mmol/L，但這樣的低水平LDL-C對(duì)新生兒而言是安全的［30］。但對(duì)于成年人，LDL-C＜0.75 mmol/L是否安全以及是否能夠?yàn)槠鋷?lái)臨床獲益并不確定。

IMPROVE-IT研究［20］的一項(xiàng)亞組分析顯示，與LDL-C＞1.80 mmol/L的患者相比，LDL-C＜0.75 mmol/L的患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低了21%，提示LDL-C水平極低（＜0.75 mmol/L）的患者有更大的心血管益處。

在ODYSSEY研究中，25.1%（839例）患者LDL-C＜0.65 mmol/L，9.4%（314例）患者LDL-C＜0.38 mmol/L，兩類患者不良事件發(fā)生率相似（分別為72.7%和71.7%），而LDL-C≥0.65 mmol/L患者不良事件發(fā)生率為76.6%；與LDL-C≥0.65 mmol/L患者相比，LDL-C＜0.65 mmol/L患者白內(nèi)障發(fā)生率增加，而神經(jīng)認(rèn)知事件（包括與記憶相關(guān)的事件）發(fā)生率相似（1.0%和0.9%）；LDL-C＜0.65 mmol/L患者與LDL-C＜0.38 mmol/L患者肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òㄖ車窠?jīng)病變）、糖尿病相關(guān)事件、腎臟或肝臟事件（轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肌酐水平升高、蛋白尿）發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；提示LDL-C＜0.65 mmol/L或＜0.38 mmol/L與患者不良事件發(fā)生率或神經(jīng)認(rèn)知事件發(fā)生率無(wú)關(guān)［31］。一項(xiàng)評(píng)估LDL-C水平對(duì)認(rèn)知功能影響的研究顯示，LDL-C＜0.60 mmol/L患者和LDL-C≥0.60 mmol/L患者與記憶有關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知事件發(fā)生率相似［32］。雖然該研究排除了已知癡呆或輕度認(rèn)知障礙的患者，但其為回顧性研究，研究結(jié)果受回憶偏倚影響。

FOURIER試驗(yàn)［22］的亞組分析顯示，10%（2 669/25 982）的ASCVD患者在治療第4周時(shí)LDL-C＜0.50 mmol/L，其心血管事件（心血管死亡、心肌梗死）或卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較LDL-C≥2.60 mmol/L患者下降，緊急不良事件發(fā)生率與LDL-C≥2.60 mmol/L患者相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；LDL-C＜0.20 mmol/L患者的主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不穩(wěn)定型心絞痛住院或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建住院）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較LDL-C≥2.60 mmol/L患者下降，轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肌酸激酶水平升高、新發(fā)糖尿病、白內(nèi)障相關(guān)不良事件、新發(fā)或進(jìn)展性惡性腫瘤、出血性卒中或非心血管死亡發(fā)生率與LDL-C≥2.60 mmol/L患者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示LDL-C水平降低與患者發(fā)生不良事件之間沒有關(guān)聯(lián)，但對(duì)于同時(shí)合并低LDL-C和高三酰甘油血癥的患者，其心血管事件發(fā)生率是否會(huì)因LDL-C水平降低而改變尚不可知。另一項(xiàng)研究顯示，在治療第4周時(shí)，1 335例（5%）患者LDL-C＜0.40 mmol/L，504例（2%）患者LDL-C＜0.26 mmol/L；隨著LDL-C水平的降低，患者心血管事件發(fā)生率降低，LDL-C＜0.40 mmol/L組、LDL-C＜0.26 mmol/L組與對(duì)照組（LDL-C≥2.60 mmol/L）心血管事件發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［22］。這些發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義，因?yàn)槠淇赡苡兄诖_定臨床上單抗或其他降脂治療特別有效的患者亞群。

關(guān)于遺傳變異導(dǎo)致的LDL-C水平非常低的個(gè)體研究，如PCSK9功能喪失患者，其LDL-C＜0.39 mmol/L，并未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的不良結(jié)局，且ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低［33-34］。但這主要是由LDL-C清除率增加引起的，而不是由LDL-C水平降低引起的。

總之，根據(jù)現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，極低LDL-C水平與明顯的不良反應(yīng)無(wú)關(guān)。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，低水平LDL-C既可保證臨床治療的有效性，又不增加臨床風(fēng)險(xiǎn)，目前認(rèn)為ASCVD患者LDL-C的安全低值為＜1.40 mmol/L。然而在大多數(shù)試驗(yàn)中，患者的低水平LDL-C暴露時(shí)間均較短，需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估其安全性。對(duì)于接受“LDL-C水平越低越好”觀點(diǎn)的臨床醫(yī)生來(lái)說，一個(gè)值得研究的問題是LDL-C可以并且應(yīng)該多低是安全的。從既往研究結(jié)果可以看出，更低水平的LDL-C不僅可以帶來(lái)更多的心血管獲益，且未增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但無(wú)法確定具體的最低安全水平。目前已發(fā)表的關(guān)于ASCVD患者LDL-C安全低值的臨床研究存在明顯的不足，如隨訪時(shí)間較短、回顧性隊(duì)列研究存在的回憶偏倚、缺乏對(duì)特殊人群的研究數(shù)據(jù)以及不確定LDL-C的最佳測(cè)量方法，因此，未來(lái)還需要多中心的臨床研究證據(jù)進(jìn)一步評(píng)估極低水平LDL-C對(duì)ASCVD患者的安全性與長(zhǎng)期獲益。

作者貢獻(xiàn)：姜瑞嘉進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫及修訂論文；程功進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。