無滴眼液的白內(nèi)障手術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

韓 冬，王 靜，趙振波，唐凱莉，丁雨溪，高思琪，張勁松

0 引言

白內(nèi)障是全球首位致盲眼病，而手術(shù)仍然是白內(nèi)障主要的行之有效的治療方式，隨著飛秒激光、3D導(dǎo)航、主控液流、預(yù)裝式人工晶狀體等技術(shù)的發(fā)展，提高了白內(nèi)障手術(shù)的安全性和有效性，但對術(shù)后感染性眼內(nèi)炎(postoperative infectious endophthalmitis，POE)和無菌性炎癥的預(yù)防并無實質(zhì)的有效進(jìn)展。雖然POE的發(fā)病率很小，各國報道不一(0.012%～0.053%)，但眼內(nèi)炎的發(fā)生將嚴(yán)重影響手術(shù)效果及患者眼健康[1-2]。目前，預(yù)防眼內(nèi)炎的最常見的方法仍然是圍手術(shù)期(術(shù)前1～3d及術(shù)后至少7～28d)局部抗生素點(diǎn)眼，其最大的挑戰(zhàn)就是患者的依從性問題。大多數(shù)白內(nèi)障患者術(shù)后同時應(yīng)用抗菌藥物、皮質(zhì)類固醇和非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)三種抗炎藥物[3]。有研究表明長期局部點(diǎn)眼藥水治療依從性差[4-5]，至少35%的青光眼患者未遵循醫(yī)囑按時點(diǎn)降眼壓眼藥水[6]。依從性差會損害患者的安全性和治療的有效性，使其眼部炎癥持續(xù)時間延長，視力恢復(fù)慢，使患者對整體手術(shù)滿意度下降[7]。

此外，白內(nèi)障手術(shù)患者通常是老年人，容易將藥瓶與藥盒裝混導(dǎo)致點(diǎn)藥錯誤、點(diǎn)藥次數(shù)的錯誤，操作不當(dāng)未能將眼藥水點(diǎn)入眼內(nèi)，或為保證點(diǎn)入眼內(nèi)而直接使瓶尖與眼表接觸，造成角膜和結(jié)膜擦傷，甚至影響術(shù)后早期傷口密閉性，增加術(shù)后感染的風(fēng)險。大多數(shù)局部應(yīng)用的眼藥水均含有防腐劑——最常見的是苯扎氯銨，它會引起眼部不適和角膜細(xì)胞毒性[8]，包括白內(nèi)障手術(shù)后的干眼，或加重先前存在的干眼體征和癥狀，如發(fā)紅、灼燒感、瘙癢、流淚等刺激癥狀[9]。值得注意的是，有報道表明30%患者點(diǎn)眼藥水前無洗手的習(xí)慣，這無疑增加了感染的風(fēng)險[10]，而自2020年新冠病毒肆虐全球以來，部分患者起初表現(xiàn)為結(jié)膜的炎癥，因此盡量減少接觸，從而減輕感染源通過接觸傳播到黏膜，亦有利于自身防護(hù)、減少病毒的傳播。為了減少上述相關(guān)問題的出現(xiàn)，無滴眼液的白內(nèi)障手術(shù)的概念被提出，本文就其方式及有效性及安全性的相關(guān)研究進(jìn)行介紹。

1 無滴眼液的白內(nèi)障手術(shù)概念

基于上述白內(nèi)障術(shù)后局部抗生素點(diǎn)眼存在的問題，無滴眼液的白內(nèi)障手術(shù)的概念被提出，它是基于白內(nèi)障手術(shù)中聯(lián)合不同局部注藥形式，將抗生素及類固醇等藥物通過即時或緩釋等方式應(yīng)用于術(shù)眼，使患者在整個圍手術(shù)期均不需使用滴眼液。其也可通過持續(xù)緩慢釋放藥物活性成分，以達(dá)到持續(xù)給藥的目的，在達(dá)到術(shù)后抗炎、抗感染目的的同時，減少患者、患者家屬及醫(yī)生的負(fù)擔(dān)。

2 無滴眼液的白內(nèi)障手術(shù)的聯(lián)合用藥方式

2.1聯(lián)合前房注射抗生素目前前房應(yīng)用抗生素的方式有：(1)灌注液中添加抗生素；(2)前房注射抗生素。其主要優(yōu)點(diǎn)是將高濃度的藥物直接輸送到眼內(nèi)感染部位。在許多國家，最常見的抗生素預(yù)防使用方法是白內(nèi)障摘除手術(shù)術(shù)畢前房內(nèi)注射頭孢呋辛1.0mg/0.1mL，對青霉素或頭孢菌素類似物過敏的患者予1.0mg/0.1mL莫西沙星前房注射；對上述所有抗生素類別過敏的患者予萬古霉素1mg/0.1mL前房內(nèi)注射[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，頭孢呋辛和萬古霉素均具有良好的抑制人工晶狀體(intraocular lens，IOL)表面細(xì)菌黏附的作用[11]。美國的一項大型回顧性研究表明，眼內(nèi)炎的發(fā)生率從主要使用局部抗生素的0.31%下降到局部應(yīng)用聯(lián)合前房內(nèi)抗生素的0.14%，下降到僅使用前房內(nèi)抗生素的0.01%[12]。歐洲白內(nèi)障和屈光手術(shù)醫(yī)師學(xué)會研究了超過13 000例隨機(jī)使用局部左氧氟沙星點(diǎn)眼和前房注入頭孢呋辛的患者，發(fā)現(xiàn)未接受前房內(nèi)頭孢呋辛治療的患眼的眼內(nèi)炎發(fā)生率要高出5倍[13]。在日本，一項針對34 000多只患眼的研究[14]中發(fā)現(xiàn)當(dāng)從局部抗生素點(diǎn)眼過渡到前房應(yīng)用抗生素時，眼內(nèi)炎減少了3倍；美國一項超過16 000只患眼研究[12]中，與局部抗生素點(diǎn)眼相比，前房內(nèi)應(yīng)用抗生素的眼內(nèi)炎發(fā)生率從0.313%降低到0.014%；在印度，在一項對200多萬只患眼進(jìn)行的研究[15-16]中，從局部抗生素點(diǎn)眼到前房內(nèi)應(yīng)用抗生素的轉(zhuǎn)變將眼內(nèi)炎發(fā)生率從0.07%～0.08%降低到0.02%。以上三項通過Meta分析評估圍手術(shù)期感染預(yù)防的各種方案的綜述得出結(jié)論，前房內(nèi)應(yīng)用抗生素是預(yù)防眼內(nèi)炎更有效的方法[17-19]。

雖然前房注射抗生素使眼內(nèi)炎發(fā)生率顯著降低，但也存在不可忽視的安全問題，2016年公布的AAO臨床指南(American Academy of Ophthalmology in the 2016 Preferred Practice Pattern，PPP)中肯定了前房內(nèi)注射頭孢唑啉、頭孢呋辛、莫西沙星的安全性[20]；同時鑒于存在出血性閉塞性視網(wǎng)膜血管炎(hemorrhagic occlusive retinal vasculitis，HORV)的風(fēng)險，強(qiáng)烈反對萬古霉素作為前房內(nèi)注射抗生素。由于前房內(nèi)注射抗生素后存在房水循環(huán)及藥物代謝作用，抗生素濃度會很快降低，相關(guān)研究測量了術(shù)畢前房內(nèi)注射1mg萬古霉素后不同時間點(diǎn)房水中萬古霉素的濃度，結(jié)果顯示術(shù)后20h內(nèi)患者房水中萬古霉素的濃度可大于其抑制大多數(shù)革蘭陽性菌的最低濃度[21]。因此，術(shù)畢前房內(nèi)注射抗生素可能僅可殺滅手術(shù)操作過程中進(jìn)入前房的該藥物敏感細(xì)菌，術(shù)后24h后即無保護(hù)作用。此外，前房內(nèi)注射抗生素可能發(fā)生中毒反應(yīng)(如黃斑水腫)、過敏反應(yīng)、眼前節(jié)毒性反應(yīng)綜合征、HORV等多種并發(fā)癥。因此雖然前房內(nèi)注射抗生素的有效性已得到肯定，但也應(yīng)充分考慮其應(yīng)用的安全性問題。我們應(yīng)該辯證地看待前房內(nèi)注射抗生素的利與弊，根據(jù)具體情況合理應(yīng)用。

2.2TriMoxi和TriMoxiVanc 曲安奈德與莫西沙星的混合注射劑(triamcinolone acetonide and moxifloxacin hydrochloride, TriMoxi)是一種一次性、預(yù)混合、集中混合的注射劑，含有15mg/L曲安奈德和1mg/L莫西沙星。手術(shù)醫(yī)生將0.2mL無防腐劑懸液注射到后房，總給藥量為3mg曲安奈德和0.2mg莫西沙星。另一種曲安奈德、莫西沙星與萬古霉素的混合注射劑(triamcinolone-moxifloxacin and vancomycin，TriMoxiVanc)是在上述配方中添加10mg/L萬古霉素2mg。上述2種混合劑的pH值是接近生理水平的(TriMoxi：7.2，TriMoxiVanc：7.0)，其使用載體佐劑將顆粒結(jié)合在一起，應(yīng)用專利混合技術(shù)，以確保懸浮顆粒在室溫下分布良好、穩(wěn)定[22]。其中曲安奈德長期以來一直被用于治療糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)，其也可抑制磷脂酶α2和花生四烯酸的釋放，減少前列腺素和白三烯釋放的生成，而白三烯是被認(rèn)為參與了白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫發(fā)病機(jī)制的炎癥介質(zhì)，從而預(yù)防黃斑水腫的發(fā)生。莫西沙星是第四代氟喹諾酮類藥物，其功能是抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(DNA旋回酶)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，這是細(xì)菌細(xì)胞復(fù)制所必需的酶，它對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌具有較好效果，同時其具有低眼毒性和良好的角膜穿透性；萬古霉素是一種殺菌抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成來發(fā)揮作用。它對涉及眼內(nèi)炎的革蘭氏陽性菌，即表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐藥)和大多數(shù)鏈球菌菌株幾乎100%有效。萬古霉素對厭氧菌、白喉菌和包括梭狀芽孢桿菌在內(nèi)的梭菌也有效。同時有研究表明對于虹膜炎癥，玻璃體腔藥物注射較局部點(diǎn)眼更加有效[23]。因此聯(lián)合玻璃體腔注射TriMoxi或TriMoxiVanc可有效預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫及眼內(nèi)炎的發(fā)生。

玻璃體腔聯(lián)合注射TriMoxi和TriMoxiVanc是在IOL植入囊袋后，吸除黏彈劑前，將藥物用27或30號針頭從主切口經(jīng)懸韌帶或從鞏膜平坦部注射到前段玻璃體中。在一項多中心、前瞻性、隨機(jī)對照(安慰劑)研究中隨訪了2 290眼，他們均接受白內(nèi)障手術(shù)，玻璃體內(nèi)聯(lián)合注射TriMoxi，代替術(shù)后局部抗生素和皮質(zhì)類固醇點(diǎn)眼，除了玻璃體內(nèi)注射外，19%的患者因伴有糖尿病、黃斑前膜等疾病給與了額外局部非甾體抗炎藥點(diǎn)眼，術(shù)后隨訪6mo，術(shù)后1d，51%眼的視力為20/100或更差(藥物懸液影響有關(guān))。在術(shù)后1mo的隨訪中，78%的患者裸眼視力在20/40及以上，96%的患者最佳矯正視力在20/40及以上。38%的患者裸眼視力在20/25及以上，79%的患者最佳矯正視力在20/25及以上，且隨訪受試者中無眼內(nèi)炎發(fā)生，這表明該方式可以有效預(yù)防眼內(nèi)炎的發(fā)生，但這種方法缺乏大樣本的臨床應(yīng)用安全性和有效性的比較研究，以及懸韌帶或視網(wǎng)膜損傷的長期風(fēng)險尚未可知。也缺乏描述抗生素或皮質(zhì)類固醇預(yù)防眼內(nèi)炎的藥代動力學(xué)的數(shù)據(jù)[22]。未來這方面研究將會是熱點(diǎn)，使玻璃體腔注射TriMoxi或TriMoxiVanc成為預(yù)防眼內(nèi)炎發(fā)生的安全且有效的手段之一。

2.3聯(lián)合地塞米松淚小點(diǎn)塞植入2018年，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了地塞米松淚小點(diǎn)塞應(yīng)用于眼部手術(shù)后的眼部炎癥和疼痛的治療。地塞米松淚小點(diǎn)塞(Dlaniza)是一個由0.4mg不含防腐劑的地塞米松組成的管狀物，封裝在聚乙二基水凝膠中，將其植入淚小管內(nèi)，在與液體接觸時擴(kuò)張。水凝膠上偶聯(lián)熒光素，以實現(xiàn)可視化。植入的淚小點(diǎn)塞是完全可吸收的，并持續(xù)釋放地塞米松長達(dá)30d(劑量逐漸減少)[24-25]。它可以根據(jù)術(shù)者的習(xí)慣在術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后放置，并且可以很容易取出或通過鹽水沖洗去除[26]。是一種安全、有效、方便的緩釋藥物釋放裝置。

在Ⅲ期臨床試驗的926例患者中，接受地塞米松淚小點(diǎn)塞治療的患者在第8d報告無眼痛的比例(79.2%)明顯高于安慰劑治療的患者(56.9%)。地塞米松治療組在第14d無前房細(xì)胞的患者比例(42.7%)明顯高于安慰劑組(27.5%)，淚小點(diǎn)塞對白內(nèi)障術(shù)后患者的炎癥控制和術(shù)后疼痛緩解有較好的作用，同時未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重眼部不良事件[27]；之后隨機(jī)抽取25例患者經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)，92%患者對該淚小點(diǎn)塞非常滿意，所有患者都覺得該淚小點(diǎn)塞很舒適，84%患者感覺不到淚小點(diǎn)塞的存在，96%患者為與過去的滴眼液治療相比，這種方式更加方便。92%患者表示，他們會向朋友或家人推薦這種治療方式，84%患者表示，他們會繼續(xù)選擇這種方式，不會選擇點(diǎn)眼藥水[28]。

有研究報道，地塞米松淚小點(diǎn)塞治療期間最常見的眼部不良反應(yīng)是前房炎癥，包括虹膜炎和虹膜睫狀體炎，發(fā)生率10%[29]；地塞米松淚小點(diǎn)塞可能導(dǎo)致眼壓增加，建議在使用地塞米松淚小點(diǎn)塞治療時監(jiān)測眼壓，青光眼患者使用應(yīng)謹(jǐn)慎[26]。當(dāng)然淚小點(diǎn)塞可能有脫落遺失的風(fēng)險，同時地塞米松是一種免疫抑制皮質(zhì)醇類，應(yīng)禁用于活動性眼部感染的患者。因此，在把握好臨床應(yīng)用的適應(yīng)證的情況下，地塞米松淚小點(diǎn)塞因其安全、有效、方便的特點(diǎn)將是無滴眼液白內(nèi)障手術(shù)的的一種不錯的選擇。

2.4其他緩釋藥物遞呈技術(shù)除上述方式外，目前還有已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段的眼科緩釋藥物遞呈方式，未來可以用于無滴眼液白內(nèi)障手術(shù)，如地塞米松眼內(nèi)懸液(Dexycu)及抗生素預(yù)浸泡的IOL。

2.4.1Dexycu 2018年另一個通過美國FDA批準(zhǔn)的地塞米松緩釋制劑就是Dexycu，這是一種濃度為9%的無防腐劑地塞米松懸液，相當(dāng)于地塞米松103.4mg/mL，手術(shù)結(jié)束時將0.005mL(相當(dāng)于517μg地塞米松)Dexycu注射到后房，使眼內(nèi)擁有較高濃度的地塞米松。該產(chǎn)品的商品供應(yīng)劑量為0.5mL，醫(yī)生可以根據(jù)患者情況適當(dāng)調(diào)整給藥劑量。

在一項多中心前瞻性、隨機(jī)對照研究中，394例受試者按1∶2∶2的比例隨機(jī)分配到白內(nèi)障手術(shù)后接受5mL安慰劑、342、517μg地塞米松懸液3組，術(shù)后8d前房細(xì)胞清除在342μg組和517μg組分別為63%和66%，均顯著高于安慰劑治療組的25%；此外，與術(shù)后30d時同樣地塞米松組明顯好于安慰劑組。完全前房細(xì)胞清除率也明顯高于目前在滴眼液治療中通常觀察到的約20%～30%[25]。

2.4.2抗生素預(yù)浸泡IOL 目前正在開發(fā)的技術(shù)還包括IOL預(yù)浸泡在抗生素和NSAID中[30-31]。手術(shù)過程中植入抗生素/NSAID浸泡的IOL，同時在手術(shù)結(jié)束時聯(lián)合前房內(nèi)注射抗生素，前者可以延長抗生素在眼內(nèi)持續(xù)的時間，后者可以提供高初始濃度的藥物，以達(dá)到在手術(shù)后的幾天內(nèi)持續(xù)提供所需濃度藥物的目的，但I(xiàn)OL浸泡時間和藥物濃度等問題還需進(jìn)一步研究。

3 無滴眼液的白內(nèi)障手術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)

3.1無滴眼液的白內(nèi)障手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)無滴眼液的白內(nèi)障手術(shù)優(yōu)點(diǎn)：(1)可以讓白內(nèi)障手術(shù)醫(yī)生可以掌控藥物的使用，而不是過分依賴于患者的依從性。(2)它避免了因滴藥不當(dāng)所引起的術(shù)后眼部相關(guān)的問題，包括眼表的微環(huán)境損傷，以及患者用雙手觸摸瓶口所引起的感染的風(fēng)險。(3)緩釋藥物不含防腐劑，消除了防腐劑對眼表的毒性作用。

無滴眼液的手術(shù)治療最初可能需要臨床醫(yī)生花費(fèi)時間對患者進(jìn)行解釋與開導(dǎo)。在患者的固有認(rèn)知里面，白內(nèi)障術(shù)后就應(yīng)該點(diǎn)一些眼藥水，他們的朋友或家人也是這樣做的，所以醫(yī)生必須解釋為什么不開眼藥水，以及術(shù)后是否會有一些問題及其優(yōu)勢。當(dāng)患者理解后，逐漸接受這種手術(shù)方式后，便會省時省力，安全放心。

3.2無滴眼液的白內(nèi)障手術(shù)的缺點(diǎn)無滴眼液的白內(nèi)障手術(shù)的缺點(diǎn)：(1)術(shù)后1～3d由于在前房或玻璃體內(nèi)注射可見的藥物懸液會暫時影響視力，患者更有可能在術(shù)后1wk看到飛蚊。(2)局部不應(yīng)用NSAID時，因切口部位缺乏局部抗炎藥物，患者術(shù)后異物感的發(fā)生率可能較高，同時較高濃度的皮質(zhì)類固醇激素有使眼壓升高的危險。(3)在目前優(yōu)質(zhì)白內(nèi)障手術(shù)的大環(huán)境下，醫(yī)生和患者都希望術(shù)后短期內(nèi)可以獲得滿意或良好的視力，增加患者對醫(yī)生的信任度，提高患者滿意度，上述的問題可能會影響患者的滿意度。但無論是理論還是實踐都已經(jīng)有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，眼內(nèi)抗生素可以顯著降低眼內(nèi)炎的風(fēng)險，這就需要術(shù)者要權(quán)衡利弊，做出抉擇。

4 總結(jié)與展望

前房及玻璃體腔藥物注射與藥物緩釋系統(tǒng)的發(fā)展為無滴眼液的白內(nèi)障手術(shù)提供了機(jī)會。隨著緩釋藥物及緩釋遞呈系統(tǒng)的不斷發(fā)展及應(yīng)用，不同藥物復(fù)合制劑的出現(xiàn)，可應(yīng)用的藥物也會越來越多，未來大樣本的無滴眼液的白內(nèi)障手術(shù)的臨床應(yīng)用將成為熱點(diǎn)研究。藥物的劑量和濃度、藥物的有效性及安全性都有待臨床醫(yī)生進(jìn)一步探索，最終使其越來越被醫(yī)生接受，被患者接受，成為白內(nèi)障手術(shù)后預(yù)防感染的首選方式。