p90核糖體S6激酶2
——治療三陰性乳腺癌的潛在靶標(biāo)

徐麗秀，李佳妮，孫繼紅，卞金磊，李志裕*

（1. 中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211198；2. 南京圣和藥業(yè)股份有限公司，江蘇 南京 211135）

目前，乳腺癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中最高。其中，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）作為一種特殊的乳腺癌類型，以雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均為陰性而得名，約占乳腺癌的10% ～ 20%[1]。相較于其他的乳腺癌，TNBC具有高侵襲性、易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)。TNBC由于其特殊的分子表型，對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感[2]；常規(guī)的術(shù)后輔助放化療療效較差，殘留的轉(zhuǎn)移病灶最終會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。近幾年，TNBC的系統(tǒng)性治療獲得了突破性進(jìn)展[3]。對(duì)于程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）陽性且無相關(guān)禁忌癥的晚期TNBC患者，美國(guó)FDA于2019年批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇作為一線治療方案，并于2020年批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱等化療藥物用于PD-L1高表達(dá)的患者。2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)sacituzumab govitecan用于乳腺癌轉(zhuǎn)移后，至少接受過二線治療的晚期TNBC患者。對(duì)既往接受過化療的胚系BRCA1/2（胚系乳腺癌易感基因）突變的晚期TNBC患者，推薦使用多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，如奧拉帕利和talazoparib。越來越多的研究成果證明：確切的分子靶標(biāo)是治療TNBC的關(guān)鍵。

研究人員對(duì)200多例TNBC病人樣本進(jìn)行組織研究發(fā)現(xiàn)：約85%的TNBC組織中，p90核糖體S6激酶（RSK）2處于活化狀態(tài)，而使用RSK2抑制劑能有效抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[4]，因此目前認(rèn)為RSK2是治療TNBC的具有潛力的靶標(biāo)。本文將綜述RSK2在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用及其抑制劑的研究進(jìn)展。

1 p90核糖體S6激酶的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 p90核糖體S6激酶結(jié)構(gòu)

RSK是一種高度保守的激酶，其結(jié)構(gòu)包括2個(gè)功能不同的激酶結(jié)構(gòu)域：一個(gè)氨基末端的激酶結(jié)構(gòu)域（NTKD）和一個(gè)羧基末端的激酶結(jié)構(gòu)域（CTKD），中間的疏水連接區(qū)域?qū)⑦@2個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域連接，N端和C端分別有一個(gè)尾巴[5]。CTKD主要負(fù)責(zé)RSK的自磷酸化作用，而NTKD主要負(fù)責(zé)底物的磷酸化作用[5]。RSK家族有4種不同的亞型——RSK1 ～ 4，它們的結(jié)構(gòu)高度同源，差異主要在NTKD；由于N端負(fù)責(zé)底物的磷酸化作用，所以RSK1 ～ 4功能各異[6]?，F(xiàn)有的研究表明：RSK1和RSK2具有原癌基因的特性，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、繁殖，而RSK4具有抑癌基因的特性，RSK3的作用尚存在爭(zhēng)議[3-5]。

1.2 p90核糖體S6激酶參與的信號(hào)通路和激活機(jī)制

RSK是Ras-Raf-MEK-胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號(hào)通路下游的一個(gè)信號(hào)分子[3-5]，RSK可以被活化的ERK1/2和3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（3-phosphoinositide dependent kinase 1，PDK1）直接磷酸化并激活，并且不受哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路的干擾，如圖1所示。

圖1 RSK參與的信號(hào)通路Figure 1 RSK-related signaling pathways

RSK的活化是通過連續(xù)的磷酸化過程完成的[3-5]。第一步，Ras-Raf-MEK-ERK信號(hào)通路在絲裂原、激素、神經(jīng)遞質(zhì)的刺激下被激活，活化的ERK1/2直接結(jié)合到C末端尾巴的KIM基序上，使C末端的Thr573磷酸化，CTKD激活。研究證明KIM基序是ERK1/2結(jié)合和作用的必需結(jié)構(gòu)。同時(shí)，活化的ERK1/2也可以使中間連接區(qū)域的Ser363和Thr359磷酸化。第二步，活化的CKTD通過自磷酸化作用使中間連接區(qū)域上的Ser380活化。第三步，活化的Ser380為PDK1提供了一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，PDK1結(jié)合以后，使NTKD上的Ser221磷酸化，RSK完全活化。第四步，PDK1和ERK1/2從活化的RSK上釋放，以利于RSK的核易位。

RSK2通過磷酸化信號(hào)通路下游的多種底物，參與多種生理過程[7]，包括細(xì)胞的存活[8]和凋亡[9]、細(xì)胞轉(zhuǎn)錄[10]和翻譯后蛋白質(zhì)修飾[11]以及細(xì)胞周期的調(diào)控[12]（見表1）。

表1 RSK2下游的信號(hào)分子及其作用Table 1 Signaling molecules downstream of RSK2 and their functions

1.3 p90核糖體S6激酶2的生物學(xué)功能

越來越多的研究表明，RSK2的異常激活與癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1.3.1 調(diào)控細(xì)胞存活和凋亡Ras-Raf-MEK-ERK通路是最重要的細(xì)胞存活信號(hào)通路之一[8]，RSK2作為該通路的下游效應(yīng)分子，在細(xì)胞存活中起著至關(guān)重要的作用。RSK2介導(dǎo)的信號(hào)通路涉及促凋亡蛋白Bad的磷酸化和失活[9]。同時(shí)，RSK1和RSK2能通過磷酸化作用，使DAPK失活[13]，從而抑制其促凋亡功能。RSK2還能夠直接抑制凋亡蛋白酶體caspase-8的活性[21]，從而促進(jìn)細(xì)胞存活。

1.3.2 調(diào)控細(xì)胞周期現(xiàn)有研究表明，RSK2對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控是通過磷酸化與細(xì)胞周期檢查點(diǎn)相關(guān)的介質(zhì)完成的。RSK2通過促進(jìn)cyclinD1表達(dá)[22]，將細(xì)胞周期阻滯在G1期；通過維持細(xì)胞性骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因（cellular-myelocytomatosis viral oncogene，c-Myc）的穩(wěn)定[15]，促進(jìn)細(xì)胞周期由G2期向M期進(jìn)展；同時(shí)RSK2也被證明可以磷酸化并激活細(xì)胞周期分裂蛋白CDC25A和CDC25B（cell division cycle）[16]，這2種磷酸酶參與了周期蛋白依賴性激酶1（cyclin-dependent kinases 1，CDK1）的激活，從而促進(jìn)G2期向M期過渡。

1.3.3 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和翻譯過程研究發(fā)現(xiàn)，RSK2可調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子，包括CREB[12]、血清反應(yīng)因子（serum response factor，SRF）[23]、ER-a[24]、ETV1（ETS家族成員之一，ETS是目前最大的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子家族）[25]和NF-κB[10]等。RSK2通過磷酸化CREB和ER-a促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過程；RSK2磷酸化ETV1，并直接與其輔助因子——CREB結(jié)合型共激活蛋白（CBP）結(jié)合、增強(qiáng)CBP功能，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過程；此外，RSK2促進(jìn)NF-κB激活[10]從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過程是通過磷酸化并抑制NF-κB抑制蛋白（IκB）[23]來實(shí)現(xiàn)的。

除促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過程外，RSK2還能通過磷酸化核糖體相關(guān)蛋白來調(diào)控翻譯過程。RSK2可磷酸化PI3K/AKT通 路 下 游 的TSC-2[26]。TSC-2與mTOR相關(guān)[27]，并促進(jìn)mTORC1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、翻譯和細(xì)胞生長(zhǎng)。RSK2還能夠磷酸化真核翻譯起始因子（eukaryotic translation initiation factor，EIF）4B[28]，從而促進(jìn)帽依賴性翻譯。同時(shí)，RSK2直接磷酸化RPS6的Ser235/236位點(diǎn)[29]，從而促進(jìn)翻譯起始復(fù)合物的組裝，增加了帽依賴性的翻譯。RSK2還能通過磷酸化并抑制GSK3β來調(diào)節(jié)基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成[30]。GSK3β磷酸化下游信號(hào)分子并抑制其與DNA結(jié)合，因此，抑制GSK3β可以刺激下游信號(hào)的轉(zhuǎn)錄潛力。

2 p90核糖體S6激酶2在三陰性乳腺癌中的作用

Ras-Raf-MEK-ERK信號(hào)通路在多種癌癥中處于異常激活狀態(tài)[31]，RSK2作為其下游的信號(hào)分子，已被證實(shí)與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，包括TNBC[32]、肺癌[33]、前列腺癌[34]、頭頸部細(xì)胞癌[35]和血液系統(tǒng)惡性腫瘤[27]。

研究人員對(duì)200多例TNBC樣本進(jìn)行組織研究發(fā)現(xiàn)：約85%的TNBC組織中RSK2處于活化狀態(tài)，RSK2的mRNA及蛋白表達(dá)水平顯著升高，且RSK2的表達(dá)量與患者的生存率呈負(fù)相關(guān)[36]。TNBC細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)的化療藥物應(yīng)答不佳，且與普通的乳腺癌細(xì)胞相比，TNBC細(xì)胞對(duì)RSK2抑制劑BI-D1870更敏感，BI-D1870能有效抑制MDA-MB-231 TNBC細(xì)胞的增殖[37]。利用siRNA分別使SUM149 TNBC細(xì)胞中RSK1、RSK2和RSK1/2沉默，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，沉默RSK2對(duì)SUM149細(xì)胞的抑制效果最強(qiáng)，沉默RSK1/2次之，而沉默RSK1抑制效果最弱，提示RSK2與TNBC之間密切相關(guān)[38]。

2.1 抑制乳腺癌腫瘤干細(xì)胞

RSK2保護(hù)癌細(xì)胞的機(jī)制尚不完全明確。有研究表明，RSK2與乳腺癌之間的密切聯(lián)系與Y盒結(jié)合蛋白-1（Y box-binding protein-1，YB-1）相關(guān)[39]。YB-1蛋白是一種致癌轉(zhuǎn)錄因子，同時(shí)也是RSK2下游的底物，RSK2磷酸化其s102位點(diǎn)并導(dǎo)致其激活，通過磷酸化作用使CD44（又稱Pgp-1）表達(dá)增加。CD44是第1個(gè)被作為乳腺癌腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物的蛋白[40]，而在TNBC中，腫瘤起始細(xì)胞（tumor initiating cell，TIC）的占比高于普通的乳腺癌類型，這可能是乳腺癌易復(fù)發(fā)的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，使用RSK2抑制劑BI-D1870可降低CD44的表達(dá)[38]，且靶向抑制RSK2或敲除其基因能有效抑制小鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)。TIC表征為CD44+/CD24-，其形成與CD44密切相關(guān)。研究結(jié)果表明在TNBC中，抑制RSK2能抑制磷酸化YB-1（p-YB-1）、降低CD44的表達(dá)，從而抑制TIC形成[41]。

2.2 調(diào)控細(xì)胞增殖

RSK2調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖是通過激活各種轉(zhuǎn)錄因子以及與翻譯相關(guān)的核糖體蛋白來實(shí)現(xiàn)的。RSK1和RSK2可磷酸化CREB的Ser133位點(diǎn)，導(dǎo)致其激活[12]。CREB是一種對(duì)細(xì)胞增殖、分化和生存至關(guān)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其下游的c-fos轉(zhuǎn)錄激活[42]，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中也起到重要作用。在Ras-Raf-MEK-ERK信號(hào)通路激活的TNBC細(xì)胞中，RSK2調(diào)節(jié)eIF4B和RPS6的磷酸化[43]，以及程序性死亡因子4（programmed cell death 4，PDCD4）的水平。PDCD4是一種腫瘤抑制因子，與eIF4A相互作用，抑制蛋白質(zhì)的翻譯，RSK2磷酸化PDCD4并促進(jìn)PDCD4蛋白降解，從而解除其翻譯抑制作用[44]。也有研究認(rèn)為，RSK2介導(dǎo)的ELK3對(duì)c-fos啟動(dòng)子活性的增強(qiáng)作用，在腫瘤細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄和翻譯中發(fā)揮重要作用。ELK3是ETS轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，當(dāng)其被Ras介導(dǎo)的MAPK信號(hào)通路激活時(shí)，具有反式激活子的作用[45]。

2.3 調(diào)控細(xì)胞凋亡

最近有研究報(bào)道，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下，乳腺癌細(xì)胞中RSK2被激活，并通過誘導(dǎo)自噬來保護(hù)癌細(xì)胞免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡[46]。長(zhǎng)時(shí)間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，而自噬可以通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少凋亡從而保護(hù)癌細(xì)胞[47]。RSK2通過結(jié)合并磷酸化腺苷一磷酸（AMP）活化的蛋白激酶（AMPactivated protein kinase，AMPK）α2，觸發(fā)自噬，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從而保護(hù)癌細(xì)胞。靶向RSK2也許能夠通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下的自噬，調(diào)控癌細(xì)胞凋亡。在乳腺癌中，RSK2對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控可以通過磷酸化促凋亡蛋白Bad實(shí)現(xiàn)[48]，RSK2直接磷酸化Bad蛋白上的Ser112位點(diǎn)使其激活，增強(qiáng)其與14-3-3蛋白結(jié)合的能力，阻止抗凋亡蛋白Bcl-2（B-cell Lymphoma-2）和BCL-xL（B-cell Lymphoma-xL）形成二聚體，凋亡蛋白家族形成的二聚體可以作為細(xì)胞凋亡信號(hào)通路上的分子開關(guān)，抑制細(xì)胞凋亡從而保護(hù)乳腺癌細(xì)胞[49]。RSK2調(diào)控細(xì)胞凋亡也可以通過磷酸化caspase-8實(shí)現(xiàn)，caspase-8是一種半胱氨酸蛋白酶，通過與Fas相關(guān)死亡域蛋白（Fas-associating protein with a novel death domain，F(xiàn)ADD）形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（DISC），誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，RSK2使其失活從而抑制細(xì)胞凋亡[50]。

2.4 調(diào)控細(xì)胞周期

RSK2可以上調(diào)cyclinD1的表達(dá)[22]。CyclinD1是一種周期蛋白，能夠?qū)⒓?xì)胞阻滯在G1/M期，并且RSK2抑制劑能有效抑制乳腺癌細(xì)胞系中cyclinD1的表達(dá)卻不影響正常細(xì)胞[51]。RSK2也能通過介導(dǎo)CDK1的磷酸化狀態(tài)促進(jìn)細(xì)胞周期由G2/M進(jìn)展，CDK1通過WEE1激酶和髓鞘轉(zhuǎn)錄因子(myelin transcription factor 1，Myt1)維持在非活性狀態(tài)，隨后WEE1激酶磷酸化CDK1的Tyr15位點(diǎn)，Myt1磷酸化CDK1上的Thr14位點(diǎn)，從而導(dǎo)致CDK1激活[52]，細(xì)胞周期由G2期向M期進(jìn)展。WEE1的磷酸化和失活由ERK介導(dǎo)，Myt1的磷酸化和失活由RSK介導(dǎo)。

3 在研的p90核糖體S6激酶2抑制劑

3.1 SL0101

SL0101作為第1個(gè)RSK特異性抑制劑，為RSK多種生物學(xué)功能的分析提供了一個(gè)強(qiáng)大的工具。SL0101與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到RSK的NTKD并發(fā)揮抑制作用，但它卻無法區(qū)分RSK的4種亞型[53]。SL0101不僅能在分子水平上抑制RSK激酶的活性[54]，在完整細(xì)胞中也顯示出對(duì)RSK激酶的特異性。當(dāng)ATP濃度為10 μmol · L-1時(shí)，SL0101在體外激酶實(shí)驗(yàn)中抑制RSK2的IC50值為1 μmol · L-1；在完整細(xì)胞中的活性為50 μmol · L-1。SL0101選擇性抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖，且對(duì)正常乳腺細(xì)胞無影響[55]。可能是由于細(xì)胞膜對(duì)SL0101的通透性較低，其體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不佳[56]。

3.2 BI-D1870

BI-D1870是一種合成的小分子抑制劑，對(duì)RSK具有高度特異性[57]，與ATP競(jìng)爭(zhēng)NTKD從而發(fā)揮RSK抑制作用。在體外測(cè)試中，BI-D1870對(duì)RSK亞型的抑制活性比對(duì)其他10種相關(guān)的激酶（如MST2、GSK-3β、LKB1等）的抑制活性強(qiáng)500倍以上；但與SL0101類似，BI-D1870對(duì)RSK的4種亞型并沒有選擇性[58]。在體外酶活實(shí)驗(yàn)中，BI-D1870的抑制活性與ATP濃度相關(guān)，當(dāng)ATP濃度為10 μmol · L-1時(shí)，BI-D1870對(duì)RSK1 ～ 4的IC50為10 ～ 30 nmol · L-1。與體外酶活實(shí)驗(yàn)相比，在細(xì)胞水平抑制蛋白激酶的活性需要更高的化合物濃度，這與許多其他的蛋白激酶ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑類似，其原因可能有以下3點(diǎn)：1）與體外酶活實(shí)驗(yàn)相比，細(xì)胞中ATP的濃度更高；2）BI-D1870可能存在細(xì)胞通透性障礙；3）RSK可能是一種相對(duì)活躍和豐富的蛋白激酶，部分抑制其活性可能不足以抑制底物的磷酸化[59]。

3.3 FMK

與其他抑制劑的作用方式不同，F(xiàn)MK靶向RSK的CTKD并產(chǎn)生不可逆的共價(jià)抑制作用[60]。FMK是一種針對(duì)RSK1/2的特異性抑制劑，通過與ATP結(jié)合區(qū)域內(nèi)的Cys436共價(jià)結(jié)合而發(fā)揮強(qiáng)大的抑制作用。在體外實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)MK對(duì)RSK2激酶的IC50為15 nmol · L-1。RSK的CTKD負(fù)責(zé)自磷酸化作用，NTKD發(fā)揮底物的磷酸化作用。針對(duì)CTKD的抑制劑容易出現(xiàn)脫靶效應(yīng)[61]，原因可能是RSK可以跳過自磷酸化作用直接激活NTKD，磷酸化下游底物。因此，F(xiàn)MK的應(yīng)用存在一定局限性。

3.4 BIX 02565

BIX 02565是一種用于治療心腦血管疾病的RSK2抑制劑[62]，在體外激酶測(cè)試中，其對(duì)RSK2激酶的IC50為1.1 nmol · L-1；在基于細(xì)胞的分析中，BIX 02565對(duì)RSK的IC50約 為20 nmol · L-1。在 對(duì)20種蛋白激酶的研究中發(fā)現(xiàn)，BIX 02565可抑制除RSK2之外的其他8種激酶[如富亮氨酸重復(fù)激酶2 （LRRK2）和蛋白激酶D1（PRKD1）]活性，但抑制活性低于對(duì)RSK2的活性[54]。

3.5 LJH 685和LJI 308

LJH 685和LJI 308是針對(duì)NTKD的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，具有很高的選擇性和良好的活性[63]，體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)RSK2的IC50為4 ～ 13 nmol · L-1，在細(xì)胞中IC50為0.2 ～ 0.3 mmol · L-1。在10 mmol · L-1濃度下，LJH685和LJI308幾乎100%結(jié)合RSK2，對(duì)其他3種亞型的抑制效力幾乎相當(dāng)，但對(duì)其他的激酶如RPS6、MEK的抑制強(qiáng)度遠(yuǎn)低于RSK。研究發(fā)現(xiàn)，LJI 308能通過消除腫瘤干細(xì)胞克服耐藥[64]。晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，LJH 685以一種非平面構(gòu)象結(jié)合到NTKD上，其中3個(gè)芳香環(huán)呈螺旋槳狀排列。LJI 308與LJH 685具有相似的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。非平面形狀以及不同于常見抑制劑的構(gòu)象特性可能是LJH 685和LJI 308選擇性較高的原因[65]。

3.6 LY2780301

LY2780301是一個(gè)靶向AKT/RSK的雙靶點(diǎn)抑制劑。一項(xiàng)評(píng)價(jià)LY2780301與紫杉醇聯(lián)用療效的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，兩藥聯(lián)用對(duì)HER2-乳腺癌和晚期TNBC患者有一定療效[66]。并且，一項(xiàng)評(píng)價(jià)LY2780301與吉西他濱聯(lián)用療效的臨床試驗(yàn)結(jié)果也證明聯(lián)用方案對(duì)乳腺癌、宮頸癌等晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤有效[67]。

3.7 PMD-026

PMD-026是一類靶向RSK的口服小分子抑制劑，目前正處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)。PMD-026對(duì)RSK的4種亞型均有抑制作用，已公布的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，PMD-026具有良好的藥效與藥代動(dòng)力學(xué)特性以及良好的安全性[68]。臨床前研究表明，PMD-026在體外誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，在體內(nèi)能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，是一種有開發(fā)潛力的候選藥物[69]。PMD-026能明顯降低TNBC細(xì)胞p-YB-1的表達(dá)，YB-1是一種與癌細(xì)胞的存活、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，主要由RSK磷酸化并激活，并且p-YB-1在TNBC的表達(dá)水平高于普通的乳腺癌類型。對(duì)p-YB-1的有效抑制為PMD-026的抗腫瘤療效提供了有力的證據(jù)。

3.8 SCO-101

SCO-101是一個(gè)靶向RSK/ABCG2的雙靶點(diǎn)抑制劑。該化合物在20年前被作為治療鐮狀細(xì)胞貧血的新藥而開發(fā)，但最終因可導(dǎo)致劑量依賴性游離型膽紅素增加而終止研究[70]。近來研究發(fā)現(xiàn)了SCO-101的新用途，臨床前研究結(jié)果表明，SCO-101與多西他賽聯(lián)合用藥，對(duì)多西他賽耐藥的TNBC細(xì)胞的增殖有明顯抑制活性[71]。多西他賽用于TNBC的治療，療效較好但易產(chǎn)生耐藥性。體外研究結(jié)果表明，SCO-101單用與多西他賽的效力相當(dāng)，與多西他賽聯(lián)用時(shí)可產(chǎn)生協(xié)同作用。目前有2項(xiàng)關(guān)于SCO-101的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其中一項(xiàng)試驗(yàn)將評(píng)價(jià)SCO-101與結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用的療效，正在招募晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者；另一項(xiàng)將評(píng)價(jià)SCO-101與吉西他濱和白蛋白紫杉醇聯(lián)用的療效，正在招募胰腺癌患者。

3.9 TAS0612

TAS0612是一種靶向AKT/RSK的雙靶點(diǎn)抑制劑，臨床前研究表明，TAS0612通過抑制p-YB-1的轉(zhuǎn)錄和核易位，有效克服抗雌激素類藥物的耐藥性，且在體內(nèi)外均能有效抑制包括TNBC在內(nèi)的多種乳腺癌細(xì)胞的增殖[72]。目前關(guān)于TAS0612的Ⅰ期臨床研究正在招募各類轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。

4 p90核糖體S6激酶抑制劑的安全性

不良反應(yīng)也是RSK2抑制劑研發(fā)過程中不可忽視的問題。RSK2抑制劑PMD-026用于TNBC患者的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用RSK2抑制劑后患者總體狀況良好，但不可避免地出現(xiàn)了Ras-Raf-MEK-ERK信號(hào)通路相關(guān)的抑制劑普遍存在的不良反應(yīng)，最常見的是疲勞和嘔吐；其次包括皮疹、眼部疾病、轉(zhuǎn)氨酶升高等[73]。這些不良反應(yīng)與之前報(bào)道的LY2780301安全性研究結(jié)果一致[74]，不同的是，由于LY2780301是AKT/RSK的雙靶點(diǎn)抑制劑，其廣泛的抑制作用導(dǎo)致了更為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞貧血。

5 結(jié)語與展望

目前臨床上針對(duì)TNBC的治療方案大多是采用傳統(tǒng)的化療或放療，不僅療效不佳且毒副作用大。近年來靶向藥物的快速發(fā)展和應(yīng)用實(shí)踐證明，其對(duì)包括TNBC在內(nèi)的許多惡性腫瘤療效明顯，具有巨大的開發(fā)前景。此前有靶向MEK的抑制劑用于TNBC的研究報(bào)道[75]，但由于廣泛的抑制作用和反向激活A(yù)KT信號(hào)通路，導(dǎo)致其療效較弱而副作用較大。研究表明，ERK信號(hào)通路下游的RSK2在TNBC的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起到重要作用，且不反向激活A(yù)KT信號(hào)通路[76]，可以相信，RSK2將成為治療TNBC具有潛力的靶標(biāo)。