參苓白術(shù)散對老年多器官功能不全合并營養(yǎng)不良患者營養(yǎng)狀況及免疫功能的影響

張佩芝， 王慧， 李平海， 李正光**， 王惠瑩

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院， 山東 濟南 250355； 2.青島市中醫(yī)醫(yī)院 & 青島市海慈醫(yī)院 心血管三科·全科醫(yī)學(xué)科， 山東 青島 266033； 3.解放軍91286部隊 門診部， 山東 青島 266021)

老年多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome in the elderly，MODSE)是指老年人在器官老化和(或)患有多種慢性疾病的基礎(chǔ)上，由某種誘因激發(fā)，在短時間內(nèi)序貫或同時發(fā)生2個或2個以上器官或系統(tǒng)障礙與衰竭的臨床綜合征[1]。研究表明，老年人群多存在免疫功能低下及營養(yǎng)狀況不佳等多種生理病理改變[2-3]，MODSE 患者更易合并營養(yǎng)不良及免疫力低下[4-6]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對MODSE合并營養(yǎng)不良的治療原則是在積極治療原發(fā)性疾病的基礎(chǔ)上，加用營養(yǎng)及免疫支持治療等[7]，但療效欠佳。中醫(yī)學(xué)上稱MODSE為“臟衰證”，認(rèn)為其發(fā)病的根本在于臟腑衰弱，而脾胃為后天之本，氣血生化之源，MODSE合并營養(yǎng)不良，當(dāng)從脾胃論治?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，參苓白術(shù)散對改善機體胃腸道功能及營養(yǎng)狀態(tài)具有顯著療效，尤其對于表現(xiàn)為脾虛證候的相關(guān)疾病能顯著提高患者的免疫功能[8-9]，目前對MODSE合并營養(yǎng)不良患者的營養(yǎng)指標(biāo)及免疫功能影響的報道尚少見，本研究觀察參苓白術(shù)散治療MODSE合并營養(yǎng)不良患者的中醫(yī)證候改善情況，并通過檢測患者的營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)及免疫學(xué)指標(biāo)水平，探討其對患者營養(yǎng)狀況及免疫功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年11月—2021年11月接受治療的MODSE患者80例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合老年多器官功能不全綜合征(MODSE)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10](試行草案，2003)；(2)營養(yǎng)不良的認(rèn)定，①BMI<18.5 kg/m2[11]、②血清白蛋白(ALB)<30 g/L、③血清前白蛋白(PA)<200 mg/L;(3)中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[13]中脾胃虛弱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)(主癥食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、大便溏薄，次癥神疲懶言、腹痛綿綿、面色萎黃、惡心嘔吐、舌淡苔白膩及邊有齒痕、脈細(xì)弱，具備2項主癥或1項主癥加2項次癥，即可診斷);(4)年齡65～90歲;(5)患者及家屬知情并且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)生不可逆器官功能衰竭者；(2)對研究方案中使用的藥物過敏者；(3)病情極其危重，短時間內(nèi)急劇惡化，48 h內(nèi)預(yù)期死亡的患者；(4)目前同時參加其他臨床試驗者；(5)在研究開始前2周內(nèi)接受過參苓白術(shù)散等益氣健脾類中藥治療；(6)服用免疫抑制劑、自身免疫系統(tǒng)疾病或既往行器官移植的患者。按照隨機數(shù)字表法將患者分為實驗組(參苓白術(shù)散+西醫(yī)治療)和對照組(西醫(yī)治療)，每組40例。

1.2 治療方法

兩組患者均予西醫(yī)對癥治療，如機械通氣、抗感染、維持酸堿及電解質(zhì)平衡等。實驗組在對癥治療的基礎(chǔ)上加用參苓白術(shù)散中藥煎劑口服或鼻飼，藥物組成：黨參45 g、茯苓21 g、白術(shù)12 g、山藥15 g、陳皮12 g、薏苡仁12 g、桔梗6 g、砂仁6 g(后入)、白扁豆12 g、蓮子12 g、炙甘草6 g，飲片由本院中藥房提供，煎藥室統(tǒng)一煎煮2次，混合藥液，濃縮至200 mL，真空包裝，分早晚2次服藥。2組患者均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1一般資料 收集2組MODSE合并營養(yǎng)不良患者性別、年齡、急性生理與慢性健康(acute physiology and chronic health evaluation, APACHE Ⅱ)評分、基礎(chǔ)疾病、器官功能障礙數(shù)等。

1.3.2中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]于治療前后對2組患者的癥狀進行評分，總分即為中醫(yī)證候積分。評分標(biāo)準(zhǔn)：主癥根據(jù)無、輕、中、重分別記0、2、4、6分，次癥根據(jù)無、輕、中、重分別記0、1、2、3分，舌脈根據(jù)無、有分別記0、1分。

1.3.3營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)檢測 于治療前后采患者清晨靜脈血3 mL，3 500 r/min 離心5 min，采用全自動生化分析儀檢測ALB、PA、血紅蛋白(hemoglobin, Hb)及血清總蛋白(serum total protein, TP)水平。

1.3.4免疫學(xué)指標(biāo)檢測 于治療前后采用流式細(xì)胞儀(美國 BD公司)測定患者的T淋巴細(xì)胞百分比(CD3+)、輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞百分比(CD4+)、輔助/抑制T淋巴細(xì)胞比值(CD4+/CD8+)、自然殺傷細(xì)胞百分比(NK)。

1.3.5不良反應(yīng) 在治療期間，觀察2組MODSE合并營養(yǎng)不良患者是否出現(xiàn)藥物引起的腹脹、腹瀉、惡心嘔吐等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組MODSE合并營養(yǎng)不良患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0. 05)。見表1。

2.2 中醫(yī)證候積分

結(jié)果顯示，治療前，2組MODSE合并營養(yǎng)不良患者中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與同組治療前相比，兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均降低(P<0.05)；與對照組治療后相比，實驗組治療后明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組MODSE合并營養(yǎng)不良患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of MODSE patients with malnutrition between two groups

表2 治療前后兩組MODSE合并營養(yǎng)不良患者中醫(yī)證候積分Tab.2 Traditional Chinese medicine syndrome score of MODSE patients with malnutrition between two groups before and after the treatment

2.3 營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)

結(jié)果顯示，2組MODSE合并營養(yǎng)不良患者治療前ALB、PA、Hb、TP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0. 05)；2組MODSE合并營養(yǎng)不良患者治療后ALB、PA、Hb、TP水平均較治療前有所提高，且實驗組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 免疫學(xué)指標(biāo)

結(jié)果顯示，2組MODSE合并營養(yǎng)不良患者治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組MODSE合并營養(yǎng)不良患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK均較治療前提高，且實驗組均高于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5 不良反應(yīng)

2組MODSE合并營養(yǎng)不良患者治療期間發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，實驗組發(fā)生腹脹2例、惡心嘔吐2例，對照組發(fā)生腹脹3例、腹瀉1例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0. 05)。

表3 治療前后兩組MODSE合并營養(yǎng)不良患者營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of nutritional indexes of MODSE patients with malnutrition between two groups before and after the treatment

表4 治療前后兩組MODSE合并營養(yǎng)不良患者免疫學(xué)指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of immunological indexes of MODSE patients with malnutrition between two groups before and after the treatment

3 討論

隨著我國步入老年化社會，MODSE已是臨床常見病、多發(fā)病，該病病因較多、發(fā)病機制復(fù)雜。據(jù)相關(guān)文獻研究表明，臨床上MODSE患者多合并營養(yǎng)不良及免疫力低下，其可能的發(fā)病機制在于腸道菌群紊亂。腸道作為體內(nèi)最大的“儲菌庫”和“內(nèi)毒素庫”，是發(fā)生膿毒血癥的重要細(xì)菌和內(nèi)毒素來源，也是炎癥介質(zhì)等釋放的重要場地之一，MODSE的發(fā)生、發(fā)展與腸道菌群移位密切相關(guān)[14-15]，腸道菌群紊亂易致胃腸功能動力不足及障礙，影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收[16]，進而發(fā)生營養(yǎng)不良，同時，腸道菌群紊亂也是導(dǎo)致患者免疫應(yīng)答功能損傷的重要原因[17]。現(xiàn)代研究表明，參苓白術(shù)散能調(diào)節(jié)腸道菌群，保護腸黏膜屏障，改善機體營養(yǎng)狀態(tài)，增強免疫功能[18-21]。本研究表明，加用參苓白術(shù)散治療的MODSE合并營養(yǎng)不良患者中醫(yī)癥狀緩解明顯，營養(yǎng)狀況改善，免疫功能提升。

中醫(yī)學(xué)上尚沒有與MODSE相對應(yīng)的名稱，目前學(xué)者多將其稱為“臟衰證”。臟腑衰弱，正氣虧虛是MODSE發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在因素，其中脾胃虛弱亦是MODSE的發(fā)生發(fā)展的根本病機之一，益氣健脾是對于MODSE合并營養(yǎng)不良患者的重要治療手段[4]。參苓白術(shù)散為益氣健脾的代表方劑，方中黨參性味甘平以補脾胃之氣，白術(shù)、茯苓健脾滲濕，共為君藥。白扁豆健脾化濕，薏苡仁健脾滲濕，山藥補脾養(yǎng)胃，蓮子既能健脾，又有澀腸止瀉之功，四藥共為臣藥。佐以砂仁芳香化濕，醒脾和胃；桔梗宣利肺氣，寓有培土生金之意，并能載藥上行；陳皮理氣健脾，兼有燥濕之功；炙甘草補脾益氣，調(diào)和藥性。諸藥相合，共奏益氣健脾之效。本研究顯示，實驗組患者治療后中醫(yī)證候積分低于對照組，表明參苓白術(shù)散能緩解MODSE合并營養(yǎng)不良患者的癥狀，對MODSE合并營養(yǎng)不良患者具有一定的治療作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，參苓白術(shù)散中黨參具有保護胃腸道黏膜完整性，增強機體免疫力等作用；茯苓能提高機體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞的活性，進而提高機體免疫功能，同時，茯苓還具有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用；山藥中的多糖能增加機體內(nèi)免疫細(xì)胞的數(shù)量，以發(fā)揮增強免疫的作用；薏苡仁具有提高機體免疫力、抑菌及調(diào)節(jié)腸管運動等作用[22]；白術(shù)中的白術(shù)多糖可一定程度減弱脂多糖誘導(dǎo)的CD3+、CD4+及CD8+亞群比例的降低，對T淋巴細(xì)胞具有活化作用，可調(diào)節(jié)其亞群比例變化，進而具有提高機體免疫力的作用[23]；白扁豆多糖能顯著提高免疫抑制小鼠的免疫功能[24]。由此可見，參苓白術(shù)散能夠通過發(fā)揮多角度、多靶點作用而促進MODSE合并營養(yǎng)不良患者病情緩解。

ALB是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，占總蛋白的40%～60%，對于維持機體的營養(yǎng)狀態(tài)具有非常重要的作用，ALB是由肝實質(zhì)細(xì)胞合成，可以反映肝臟合成蛋白的功能；PA是由肝臟合成的重要蛋白質(zhì)，可反映機體營養(yǎng)狀況和肝臟功能[25]；Hb是紅細(xì)胞內(nèi)的主要蛋白質(zhì)，當(dāng)Hb濃度低于正常時稱之為貧血，臨床上Hb常是評估人體營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)；TP是由肝臟合成的蛋白質(zhì)，故可以反映肝臟的功能，其可分為白蛋白和球蛋白兩類，不僅可以反映機體的營養(yǎng)狀態(tài)，而且具有調(diào)節(jié)免疫的作用。本研究結(jié)果顯示，實驗組患者治療后血清ALB、PA、Hb及TP水平均較治療前及同時間點對照組提高(P<0.05)，說明參苓白術(shù)散能夠改善MODSE合并營養(yǎng)不良患者的營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)水平，進而改善患者的營養(yǎng)狀況。這可能與研究發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能夠調(diào)節(jié)患者胃腸動力，促進機體營養(yǎng)物質(zhì)吸收有關(guān)[26-27]，進而改變了MODSE合并營養(yǎng)不良患者的營養(yǎng)狀況。

T淋巴細(xì)胞是人體重要的免疫細(xì)胞，尤其在細(xì)胞免疫方面的作用更加突出。其中CD3+為成熟T淋巴細(xì)胞的標(biāo)志；CD4+細(xì)胞在免疫反應(yīng)啟動、最終表現(xiàn)形式和免疫反應(yīng)強弱中起關(guān)鍵作用；而機體免疫功能下降的重要標(biāo)志是CD4+/CD8+比值降低[20]。NK細(xì)胞屬于固有淋巴樣細(xì)胞，在機體內(nèi)發(fā)揮著重要的抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用。因此，通過監(jiān)測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞百分比的變化，可以了解機體免疫功能的變化情況。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞百分比較低，提示MODSE合并營養(yǎng)不良患者存在免疫功能低下情況；治療后實驗組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞百分比水平較治療前提高(P<0.05)，且與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明參苓白術(shù)散可以改善MODSE合并營養(yǎng)不良患者的免疫功能。這可能與現(xiàn)代研究表明參苓白術(shù)散能調(diào)節(jié)腸道菌群，保護腸黏膜屏障，增強免疫功能的作用有關(guān)。

綜上所述，參苓白術(shù)散治療MODSE合并營養(yǎng)不良患者，能夠降低其中醫(yī)證候積分，緩解臨床癥狀，改善患者營養(yǎng)狀況，提高機體免疫功能。但本研究對MODSE合并營養(yǎng)不良患者免疫功能的研究，側(cè)重于對細(xì)胞免疫的影響，其對體液免疫的影響，需日后進一步探討，同時本研究樣本量較小，其結(jié)果仍需進一步研究證實。