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    不同病理分級IgA腎病患者腎小球足細胞自噬體數(shù)目分析

    2022-12-23 02:30:50洪琴王婭粟鳳甘昌玉達靜靜胡建軍
    貴州醫(yī)科大學學報 2022年11期

    洪琴, 王婭, 粟鳳, 甘昌玉, 達靜靜, 胡建軍**

    (1.貴州省人民醫(yī)院 病理科, 貴州 貴陽 550001; 2.貴州省人民醫(yī)院 腎內科, 貴州 貴陽 550001)

    IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)1968年被Berger和Hinglais首次描述和命名,其特點是腎小球系膜區(qū)有IgA或以IgA為主的免疫復合物沉積,免疫復合物由聚合IgA1(a IgA1)和補體3(C3)組成,亦還有可變的IgG和/或IgM共沉積[1]。IgAN是全球最常見的腎小球腎炎,是慢性腎病和終末期腎功能衰竭(ESRD)的重要原因,嚴重危害人類健康[2]。IgAN發(fā)病機制尚不清楚,認為是多種機制作用的結果,提出“四重打擊學說”:第一重打擊,lgAN患者循環(huán)中存在高水平的半乳糖缺失的IgA1(Gd-IgA1);第二重打擊,Gd-IgA1作為自身抗原誘發(fā)自身抗體的產(chǎn)生(抗糖抗體);第三重打擊,抗糖抗體和半乳糖缺失的IgA1二者形成循環(huán)免疫復合物在腎臟沉積;第四重打擊,通過激活補體、誘發(fā)炎癥因子等途徑致腎組織損傷,導致IgA腎病的發(fā)病和進展。目前認為IgA1分子的糖基化異常造成IgA1易于自身聚集或被IgG或IgA識別形成“致病性”免疫復合物,可能是IgA腎病發(fā)病中的始動因素[3]。新近研究提示,足細胞自噬異常是IgAN發(fā)生發(fā)展過程中的重要機制[4]。自噬是由溶酶體介導的蛋白質和細胞器的降解過程,這個過程涉及清除衰老的細胞器和破壞性蛋白質,同時維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定性[5]。自噬參與了人類多種疾病的發(fā)病機制,越來越多證據(jù)表明,自噬參與了腎臟疾病的發(fā)病機制[4]。足細胞是構成腎小球濾過屏障的重要細胞,位于腎小球毛細血管簇的表面,自噬與足細胞結構及功能的穩(wěn)定密切相關,自噬功能的紊亂將導致足細胞的嚴重損傷,是導致IgAN蛋白尿發(fā)生、發(fā)展以及ESRD的重要原因及關鍵因素[6]。在糖尿病患者和大鼠的研究中發(fā)現(xiàn),自噬不足伴有足細胞丟失的大量蛋白尿,在小鼠蛋白尿的進展中具有因果關系[7]。此外,早期研究發(fā)現(xiàn)IgAN兒童患者足細胞存在兩種自噬類型(Ⅰ型、Ⅱ型),Ⅰ型自噬(直徑約1 μm)表現(xiàn)為致密的核糖體區(qū)域和少量的脂滴,其限制膜起源于線粒體;Ⅱ型自噬(直徑3~8 μm)表現(xiàn)為一個濃縮的核糖體和許多脂滴,其限制膜起源于粗面內質網(wǎng);Ⅱ型自噬轉變?yōu)樽允审w和自噬泡,提示Ⅱ型自噬在清除蛋白質和脂質方面比Ⅰ型自噬更重要,以Ⅰ型自噬為主的IgAN患者的病理損害程度更嚴重,預后較差[8-9]。研究顯示,IgAN成人患者足細胞中自噬體的數(shù)量較少,表明自噬參與足細胞損傷及IgAN的進展[10]。本研究通過比較IgAN患者及腎結石患者足細胞自噬體數(shù)目的差異,同時觀察不同病理分級IgAN患者自噬體數(shù)目的變化,探究IgAN發(fā)展過程中足細胞自噬的作用。

    1 資料與方法

    1. 1 一般資料

    收集2017—2020年有完整臨床資料并確診為原發(fā)性IgAN患者的腎組織石蠟標本,分為IgAN1組(2017—2019年206例)和IgAN2組(2018—2020年30例),選擇2020年腎結石患者石蠟標本3例作為對照組。IgAN1組和IgAN2組的患者腎臟穿刺標本腎小球≥6個,電鏡標本腎小球≥1個。

    1.2 方法及觀察指標

    1.2.1血清肌酐、尿蛋白及24 h尿蛋白 收集IgAN1組血清肌酐、尿蛋白及24 h尿蛋白定量數(shù)據(jù),分析組內不同性別患者3項指標的差異。

    1.2.2腎臟組織學 對照組及IgAN1組、IgAN2組腎臟組織石蠟包埋標本均進行切片,蘇木精-伊紅(HE)染色及六氨銀(PASM)染色,光鏡下觀察腎小球系膜區(qū)的增生情況、有無節(jié)段性硬化或球形硬化、有無新月體及腎小管萎縮。

    1.2.3腎臟病理學分級及分組 由兩位經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師對IgAN1組、IgAN2組進行Haas病理分級,分為IgAN1組Hass Ⅰ~Ⅴ級組、IgAN2組Hass Ⅰ~Ⅴ級組。參考文獻[11]對腎活檢組織進行病理學分級:Ⅰ級,輕微病變型,僅見腎小球系膜區(qū)的輕微的系膜細胞增生、無節(jié)段性或球性硬化、無新月體;Ⅱ級,局灶節(jié)段性腎小球硬化樣型,與原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)相似,無新月體;Ⅲ級,局灶增生型,不足50%的腎小球出現(xiàn)細胞增生,增生的細胞可以只限于系膜細胞,也可伴有內皮細胞增生、主要以節(jié)段性分布為主,可以有少數(shù)新月體;Ⅳ級,彌漫增生型,超過50%的腎小球出現(xiàn)細胞增生,增生的細胞常為系膜細胞中度以上的增生,也可伴有內皮細胞增生、多數(shù)彌漫性增生、部分節(jié)段性增生,可以有新月體;V級,進行性慢性腎炎型,≥40%的腎小球呈現(xiàn)球性硬化,腎皮質約40%的腎小管萎縮或消失。

    1.2.4腎小球補體C3c及IgA免疫熒光沉積 免疫熒光顯微鏡觀察對照組及IgAN1組、IgAN2組HassⅠ-Ⅴ級組腎小球補體C3c及IgA免疫熒光沉積。免疫熒光顯示強度分為:“-”表示高、低倍鏡均不顯示沉淀,“±”表示高倍鏡隱約顯示沉積,“1+”表示低倍鏡隱約可見沉積、高倍鏡下可見沉積,“2+”表示低倍鏡下可見顯示沉積,高倍鏡下清晰顯示沉積,“3+”表示低倍鏡下清晰沉積、高倍鏡下耀眼沉積,“4+”表示低倍鏡下耀眼沉積、高倍鏡下刺眼的沉積。

    1.2.5足細胞中自噬體 采用透射電鏡觀察對照組及IgAN2組HassⅠ~Ⅴ級組足細胞胞質內的自噬體。電鏡下自噬體是由單層膜或雙層膜包裹的圓球形的結構,每組每個病例隨機選取20個足細胞計數(shù)自噬體數(shù)量,每個足細胞取1~2個視野,計數(shù)每個足細胞內自噬體的平均數(shù)量,分析對照組及IgAN2組HassⅠ~Ⅴ級組各組間自噬體數(shù)量的變化趨勢,分析自噬體數(shù)量變化與病理分期的關系

    1.3 統(tǒng)計學分析

    2 結果

    2.1 IgAN1組各臨床指標的差異及其性別特點

    IgAN1組不同性別患者的血肌酐、尿蛋白及24 h尿蛋白定量比較,男性患者血肌酐更高,尿蛋白及24 h尿蛋白更多,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),提示男性臨床表現(xiàn)更嚴重,腎功能不全表現(xiàn)更顯著;見表1。IgAN1組Hass分級:Hass Ⅰ級67例,Hass Ⅱ級59例,Hass Ⅲ級31例,Hass Ⅳ級14例,Hass Ⅴ級35例;與HassⅤ級比較,HassⅠ級組患者尿蛋白及24 h尿蛋白定量增加,血肌酐降低(P<0.05);見表2。

    表1 IgAN1組不同性別患者尿蛋白及血肌酐比較Tab.1Comparison of urine protein and serum creatinine in IgAN1 patients between males and

    2.2 腎臟組織學觀察

    光鏡下觀察,對照組腎小球系膜區(qū)未見增寬,IgAN1組和IgAN2組腎小球系膜區(qū)增寬、系膜基質和系膜細胞不同程度增生,可見節(jié)段性硬化及新月體形成,伴腎小管萎縮、腎間質纖維組織增生、慢性炎細胞浸潤。

    表2 不同病理分級IgAN1組患者尿蛋白及血肌酐比較Tab.2 Comparison of urine protein and serum creatinine in IgAN1 group between different pathological

    2.3 腎臟病理學分級

    HassⅠ級組腎小球系膜區(qū)輕度增寬,系膜基質及細胞輕度增生;HassⅡ級組可見節(jié)段性硬化;HassⅢ級組局灶系膜基質及細胞節(jié)段性中度加重伴內皮細胞增生,可見節(jié)段性硬化,可見新月體形成;HassⅣ級組系膜基質及細胞中度彌漫性增生,局灶節(jié)段性重度加重伴內皮細胞增生,可見節(jié)段性硬化及球性硬化,可見新月體形成;HassⅤ級組可見≥40%腎小球球性硬化,伴腎小管萎縮、腎間質纖維組織增生、慢性炎細胞浸潤。提示Hass分級越高,腎小球病變越重、越多樣。見圖1。

    2.4 免疫熒光沉積

    對照組腎小球未見IgA及C3c的免疫熒光反應,IgAN1組、IgAN2組HassⅠ~Ⅴ級組腎小球均可見IgA、C3c在系膜區(qū)呈較強的團塊狀綠色熒光沉積(≥2+)。見圖2。

    注:光鏡下觀察腎小球系膜區(qū)有無增寬、系膜基質和系膜細胞有無增生、有無節(jié)段性硬化及新月體形成、伴/不伴腎小管萎縮、腎間質纖維組織增生以及慢性炎細胞浸潤情況。圖1 各組腎臟組織HE及PASM染色(HE,×400; PASM,×400)Fig.1 HE staining and PASM staining of renal tissues in each group (HE,×400; PASM,×400)

    2.5 腎小球內自噬體

    電鏡下觀察對照組及IgAN2組HassⅠ~Ⅴ級組腎小球的超微結構,均可見足細胞胞質內的自噬體。與正常對照組比較,IgAN2組HassⅠ~Ⅴ級組患者的自噬體數(shù)量減少, 隨著IgAN2組Hass病理分級的進展,自噬體數(shù)量隨著病理級別增加而增多(P<0.01)。見圖3和表3。

    注:熒光顯微鏡下觀察腎小球系膜區(qū)有無IgA、C3c熒光沉積。圖2 各組腎小球免疫熒光C3c、IgA沉積(IF,×400)Fig.2 Immunofluorescent staining results showing glomerular C3c and IgA deposits in each group (IF,×400)

    注:箭頭所示為自噬體。圖3 IgAN2組患者足細胞胞質內自噬體(透射電鏡,×20 000)Fig.3 Autophagosomes in podocyte cytoplasm in IgAN2 group (TEM,×20 000)

    表3 各組腎小球足細胞自噬體數(shù)量比較Tab.3 Comparison of autophagosome numbers in glomerular podocytes between

    3 討論

    IgAN是腎小球基底膜中IgA型免疫球蛋白沉積引起的腎小球腎炎的常見形式之一,其臨床表現(xiàn)和進展率取決于臨床病理表型和隨訪時間,其發(fā)病機制尚不清楚,目前研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病為多打擊機制的結果[12-13]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),IgAN中足細胞損傷是導致蛋白尿發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一,目前研究其損傷機制包括補體系統(tǒng)激活、細胞因子改變、足細胞裂孔隔膜蛋白(nephrin)蛋白異常、異常糖基化IgA1等,而足細胞自噬在上述損傷機制中起重要作用[14]。IgAN是我國最常見的腎小球腎炎,是導致終末期腎功能衰竭的病因之一,約30%的IgAN患者在確診后10 ~20年進展為腎功能衰竭[15]。因此研究IgAN的發(fā)病機制,探討并研制新的治療方案改善患者病情十分重要。

    自噬是一種在真核細胞中高度保守的、用于降解和回收利用細胞長效生物大分子和受損細胞器的過程[16],目前已知足細胞病變、IgA腎病、糖尿病腎病等多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展與自噬密切相關[6-10]。研究發(fā)現(xiàn),足細胞特異性缺失自噬相關因子Vps34的小鼠在9周后出現(xiàn)早期蛋白尿、進行性腎小球硬化和腎功能衰竭[17];腎臟缺血再灌注損傷的研究中發(fā)現(xiàn),自噬相關基因(Atg)5基因缺陷型足細胞不能進行正常自噬,其氧化和泛素化蛋白的積累以及足細胞內質網(wǎng)應激最終導致蛋白尿增加和腎小球硬化[18];在用a IgA1刺激的腎小球系膜細胞中,有學者發(fā)現(xiàn)SUMO1可能通過抑制自噬來促進其細胞增殖[19];隨著系膜細胞增殖,IgAN血清中TGF-β1升高,TGF-β1抑制足細胞自噬并激活mTOR通路,即IgAN進展時,TGF-β1可以激活mTORC1并抑制自噬,進一步了解系膜細胞增殖導致足細胞功能障礙的機制[20]。新近研究發(fā)現(xiàn)[21]在FSGS患者的足細胞中自噬空泡數(shù)量減少,可以通過雷帕霉素誘導自噬來減少足細胞的損傷,同時,3-甲基腺嘌呤抑制自噬使大鼠對氨基核苷誘發(fā)的FSGS變得敏感,而雷帕霉素部分保護足細胞免受氨基核苷誘導的腎病的影響。

    目前研究發(fā)現(xiàn)足細胞自噬功能異常將導致足細胞的嚴重損傷,是導致IgAN蛋白尿發(fā)生、發(fā)展的重要原因,本研究根據(jù)收集年限將有完整臨床資料并確診為原發(fā)性IgAN患者的腎組織石蠟標本分為2017—2019年IgAN1組(206例),根據(jù)Haas病理分級分為IgAN1組Hass Ⅰ~Ⅴ級組,比較IgAN1組Hass Ⅰ~Ⅴ級組各組間患者尿蛋白定量、24h尿蛋白定量及血肌酐的差異及其性別特點,由于所在科室2018年起開展電鏡檢測,故收集2018—2020年IgAN2組(30例),選擇2020年腎結石患者石蠟標本3例作為對照組,根據(jù)Haas病理分級分為IgAN2組HassⅠ~Ⅴ級組,電鏡下觀察自噬體并計數(shù),觀察時需要與其他細胞器相鑒別,如調亡小體,表現(xiàn)為由胞膜包繞的細胞碎片,包有胞質成分及核碎片,胞質中的細胞器出現(xiàn)變性改變,可被周圍的細胞吞噬,比較IgAN2組HassⅠ~Ⅴ級組自噬體數(shù)量與對照組的改變,分析自噬體數(shù)量變化與病理分期的關系。統(tǒng)計結果發(fā)現(xiàn)IgAN1組不同性別兩組患者在血肌酐、尿蛋白及24 h尿蛋白定量方面比較,差異明顯(P<0.05),且男性患者血肌酐更高;IgAN1組HassⅠ級組患者尿蛋白定量及24 h尿蛋白定量較IgAN1組HassⅤ級患者更高,而IgAN1組HassⅤ級組患者血肌酐更高,提示IgAN1組HassⅤ級組患者腎功能減退更明顯;IgAN2組HassⅠ~Ⅴ級組患者較對照組自噬體數(shù)量下降(P<0.001), 且隨著Hass病理分級的進展,自噬體數(shù)量隨著病理級別增加而增多(P<0.01),提示IgAN患者足細胞自噬體數(shù)目隨病理分級的增高而增加,表明IgAN的發(fā)展過程中,足細胞自噬活性逐漸恢復,可能為組織自我清理過程增加,機體啟動自我保護和調節(jié)機制所致,由此可見足細胞自噬可能參與了IgAN的進程,但其具體機制有待進一步研究。

    IgAN是我國最常見的腎小球腎炎,是導致終末期腎功能衰竭的病因之一,其臨床表現(xiàn)和進展率取決于臨床病理表型和隨訪時間,其發(fā)病機制尚不清楚,目前研究發(fā)現(xiàn)足細胞自噬異常在IgAN發(fā)生發(fā)展過程中起關鍵作用,本研究結果也揭示足細胞自噬與 IgA 腎病時的發(fā)生發(fā)展關系密切,提示自噬可能為IgA腎病治療的新靶點提供更多的思路。

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