沙格列汀對(duì)2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者血糖水平及認(rèn)知功能的影響

王小瑞，鄭獻(xiàn)召，韓 凱，劉海燕

(1．焦作市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，河南 焦作 454150；2.焦作市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū),河南 焦作 454150;3.焦作市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科三區(qū),河南 焦作 454150;4.焦作市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二區(qū),河南 焦作 454150)

糖尿病是一種胰島素分泌和利用缺陷引起的代謝性疾病，慢性高血糖為其主要病理特征，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征等急性嚴(yán)重代謝紊亂疾病，嚴(yán)重影響患者身體健康[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織1999年的病因?qū)W分型體系，將糖尿病分為1型、2型、3型、4型4類，其中我國(guó)2型糖尿病患者占糖尿病總?cè)藬?shù)的90%以上，多數(shù)患者起病緩慢且隱匿，病情相對(duì)較輕，可伴有高血壓、冠狀動(dòng)脈性心臟病和脂代謝異常[2]，若不及時(shí)治療，隨著病情進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損、動(dòng)脈粥樣硬化形成，增加缺血性腦卒中等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)相對(duì)較差，發(fā)展為血管性癡呆、卒中復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。研究表明，控制血糖是2型糖尿病患者治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)，有效控制血糖可降低缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。沙格列汀為新型降糖藥物，通過(guò)選擇性抑制二肽基肽酶-4(dipeptidyl-peptidase 4，DPP-4)，升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽水平，從而調(diào)節(jié)血糖水平，被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病血糖控制[5]。但關(guān)于沙格列汀對(duì)患者血糖水平及認(rèn)知功能影響的研究目前較少?；诖?，本研究通過(guò)分析沙格列汀對(duì)患者血糖水平及認(rèn)知功能的影響來(lái)探討沙格列汀治療2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年11月至2020年11月焦作市人民醫(yī)院收治的150例2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《2020 JCS/JDS共識(shí)聲明：2型糖尿病以及糖尿病前期患者心血管疾病的診斷、預(yù)防和治療》[6]中2型糖尿病及缺血性腦卒中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)具有多飲、多尿、多食、不明原因的體質(zhì)量下降等典型糖尿病癥狀，靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol·L-1，空腹血糖≥7.0 mmol·L-1，并經(jīng)頭部CT或核磁共振成像檢查確診；(3)首次腦卒中發(fā)作，發(fā)病時(shí)間≤7 d；(4)入院前3個(gè)月未使用過(guò)降糖藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)患有阿爾茨海默癥；(3)伴有嚴(yán)重心、肝、腎等器官功能障礙；(4)患有其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組75例。觀察組：男39例，女36例；年齡52～79(63.26±10.34)歲；糖尿病病程3～29(16.26±7.21)個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)25.36～32.64(29.26±2.17)kg·m-2。對(duì)照組：男38例，女37例；年齡49～78(63.52±10.82)歲；糖尿病病程4～31(16.29±7.46)個(gè)月；BMI 25.41～32.27(28.84±2.36)kg·m-2。2組患者的性別、年齡、糖尿病病程、BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均給予糾正水電解質(zhì)失衡和酸堿平衡紊亂等常規(guī)治療，并控制日常飲食和進(jìn)行適量運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服鹽酸二甲雙胍片(常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054786)，初始劑量每次0.25 g，根據(jù)血糖調(diào)節(jié)情況逐漸增加至每次1.0～1.5 g，最多不超過(guò)2.0 g·d-1，每日2～3次，連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予沙格列汀片(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203537)5 mg，口服，每日1次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)(1)血糖指標(biāo)：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，采用血糖儀測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)和餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 h PBG)水平；應(yīng)用D-10測(cè)定儀采用高效液相色譜法測(cè)糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)水平。(2)血糖漂移幅度：分別于治療前后采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)患者全天血糖，連續(xù)72 h，每3 min采集1次血糖值，采集數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，通過(guò)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)分析軟件，結(jié)合患者日志分析日內(nèi)平均血糖漂移幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、日間血糖漂移幅度(mean of daily difference，MODD)、平均餐后血糖漂移幅度(mean postprandial glucose excursion，MPPGE)、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose，SDBG)。(3)腎功能指標(biāo)：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，采用酶法測(cè)血肌酐(serum creatinine，SCr)水平，采用電極法測(cè)血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平，采用免疫比濁法測(cè)血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)水平；試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒使用說(shuō)明書進(jìn)行操作。(4)認(rèn)知功能：分別于治療前后采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(montreal cognitive assessment scale，MoCA)[7]評(píng)估患者認(rèn)知功能。MoCA量表包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11個(gè)檢查項(xiàng)目，總分30分，評(píng)分≥26分為認(rèn)知功能正常，評(píng)分21～25為輕度認(rèn)知功能障礙，評(píng)分10～20為中度認(rèn)知功能障礙，評(píng)分≤9分為重度認(rèn)知功能障礙。(5)不良反應(yīng)：記錄2組患者治療期間及治療后發(fā)生低血糖、胃腸道不適、肝功能異常等的例數(shù)，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血糖指標(biāo)比較結(jié)果見表1。治療前2組患者的FBG、2 h PBG、HbA1c水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后的FBG、2 h PBG、HbA1c水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，2組患者的FBG、2 h PBG、HbA1c水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組患者治療前后血糖指標(biāo)比較

2.2 2組患者治療前后血糖漂移幅度比較結(jié)果見表2。治療前2組患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者治療前后血糖漂移幅度比較

2.3 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較結(jié)果見表3。治療前2組患者的SCr、BUN、Cys C水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后的SCr、BUN、Cys C水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后2組患者的SCr、BUN、Cys C水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.4 2組患者治療前后認(rèn)知功能比較結(jié)果見表4。治療前2組患者的MoCA評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后的MoCA評(píng)分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后2組患者的MoCA評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 2組患者治療前后認(rèn)知功能比較

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較2組患者均無(wú)肝功能異常事件發(fā)生。觀察組患者中發(fā)生低血糖1例，胃腸道不適8例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.00%(9/75)；對(duì)照組患者中發(fā)生低血糖2例，胃腸道不適9例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.67%(11/75)；2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.231，P>0.05)。

3 討論

2型糖尿病是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而引起的多基因遺傳性疾病，其發(fā)病機(jī)制是外周組織胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，導(dǎo)致機(jī)體胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足，使葡萄糖攝取利用減少，從而引發(fā)高血糖，形成糖尿病[8]。缺血性腦卒中是2型糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，其發(fā)生率較非糖尿病患者明顯增高。糖尿病患者機(jī)體長(zhǎng)期處于高糖環(huán)境，對(duì)淀粉樣蛋白具有低聚反應(yīng)作用，血糖漂移對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)具有增強(qiáng)作用，這些作用的產(chǎn)生均會(huì)對(duì)機(jī)體神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損傷，導(dǎo)致海馬區(qū)功能受損，空間記憶能力下降，從而形成認(rèn)知障礙，若不對(duì)癥治療，后期會(huì)加重轉(zhuǎn)變?yōu)槔夏臧V呆[9]。

平穩(wěn)的血糖控制對(duì)于預(yù)防及治療卒中后認(rèn)知障礙有重要作用[10]。沙格列汀是一種新型降糖藥物，作為DPP-4抑制劑能夠調(diào)節(jié)患者體內(nèi)胰島素分泌以及加強(qiáng)周圍組織對(duì)葡萄糖的利用度，從而有效調(diào)節(jié)血糖水平[11]。王進(jìn)紅等[12]研究了口服降糖藥沙格列汀治療2型糖尿病患者的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后沙格列汀組患者的FBG、HbA1c、PBG水平較治療前明顯下降，說(shuō)明沙格列汀具有控制2型糖尿病患者的血糖水平及抑制α細(xì)胞活性的作用，同時(shí)無(wú)明顯不良反應(yīng)，是治療2型糖尿病有效且安全的口服降糖藥。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后觀察組和對(duì)照組患者的FBG、2 h PBG、HbA1c水平均低于治療前，但2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示沙格列汀具有與二甲雙胍相同的控制血糖水平的效果，本研究結(jié)果與邱文娟等[13]研究結(jié)果一致。

血糖漂移能夠誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，致使腦組織相對(duì)缺氧，增加老年2型糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)[14]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后2組患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG均低于治療前，且觀察組患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG低于對(duì)照組，提示沙格列汀較二甲雙胍更能有效地控制患者全天血糖漂移幅度。此外，治療3個(gè)月后觀察組和對(duì)照組患者的MoCA評(píng)分均升高，說(shuō)明沙格列汀有助于減輕患者認(rèn)知功能障礙。既往有研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀可通過(guò)抑制DPP-4活性減少氧化應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)海馬神經(jīng)生成，進(jìn)而改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能，并在高血糖時(shí)增強(qiáng)α細(xì)胞對(duì)高血糖抑制效應(yīng)的反應(yīng)性，減少胰高血糖素的分泌，從而降低血糖；而在低血糖時(shí)，通過(guò)增強(qiáng)α細(xì)胞對(duì)低血糖刺激效應(yīng)的反應(yīng)性，增加胰高血糖素分泌，降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有效降低血糖的波動(dòng)性，減少高糖毒性，從而減少認(rèn)知功能的損傷[15-16]。另有研究報(bào)道，利格列汀可通過(guò)抑制胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的降解，增加血液循環(huán)中GLP-1水平，減少Aβ生成，提高海馬神經(jīng)發(fā)生，減少氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，最終改善老年糖尿病患者的認(rèn)知功能[17]?；谏鲜鲅芯?，本研究分析認(rèn)為，沙格列汀作為DDP-4抑制劑，可能也會(huì)增加GLP-1水平，延長(zhǎng)促胰島素釋放多肽作用時(shí)間，從而降低血糖水平，減少血糖波動(dòng)，減少淀粉樣前體蛋白并減輕Aβ的沉積，降低腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，增加腦內(nèi)血流，從而恢復(fù)患者認(rèn)知功能。

受血糖、血脂代謝紊亂影響，2型糖尿病患者腎臟受累風(fēng)險(xiǎn)較高，隨病程延長(zhǎng)，糖尿病腎病發(fā)病率呈明顯升高趨勢(shì)，因此，在其治療過(guò)程中應(yīng)注意保護(hù)患者腎功能[18]?？刂蒲鞘墙档突颊吣I損害的重要途徑，本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后2組患者的SCr、BUN、Cys C水平均降低，提示沙格列汀能有效改善患者腎功能。此外，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，且2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明沙格列汀具有良好的安全性。

綜上所述，沙格列汀對(duì)2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者具有良好的治療效果，可有效控制患者血糖水平，降低血糖波動(dòng)幅度，改善腎功能，減輕認(rèn)知障礙，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。但本研究觀察時(shí)間較短，納入病例較少，后續(xù)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本病例，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，以更深入研究沙格列汀對(duì)2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能的影響，明確其作用機(jī)制。