中西醫(yī)結(jié)合治療老年急性髓系白血病療效及生存預后影響因素分析

梁春靈，廖斌，齊彥，陳毅寧，陳佳薇，徐成波，陳澤松，謝寶真

（福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004）

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，常見于老年人，且老年AML由于常伴有MDS/MPN等血液病前驅(qū)病史、甲基化基因突變、多藥耐藥基因高表達等疾病相關(guān)性因素，加之高齡、常合并重要臟器疾病等老年生理病理性因素，多數(shù)老年患者無法從“3＋7”標準方案化療中獲益［1］。近年來以地西他濱為代表的去甲基化治療逐漸成為治療老年AML及復發(fā)/難治的AML的用藥選擇，表現(xiàn)出比傳統(tǒng)化療更好的耐受性，為老年AML的治療帶來了曙光。而中醫(yī)藥在老年AML治療上展示了獨特的臨床療效，具有抗白血病多環(huán)節(jié)、多層次的優(yōu)勢，全程介入，全程參與，減毒增效?；诖耍仡櫡治鋈ゼ谆委熉?lián)合/不聯(lián)合中藥對老年AML患者的緩解率、總體生存期及其預后相關(guān)影響因素，以期為中西醫(yī)結(jié)合治療老年AML、延長其生存期的臨床研究提供思路和方法。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 AML的診斷標準參照《血液病診斷及療效標準》［2］。

1.1.2 中醫(yī)辨證標準 參照《老年急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血?。┲形麽t(yī)結(jié)合診療專家共識》［3］中辨證標準進行辨證。

1.1.3 納入標準 ① 符合診斷標準；② 年齡≥60歲；③ 不適合標準化療及造血干細胞移植者；④ （28±4）d為1個療程，至少連續(xù)完成 2 個療程；④ 簽署知情同意書。

1.1.4 排除標準 ① 急性早幼粒細胞白血?。∕3）患者；② 病例資料嚴重缺失者。

1.2 一般資料 選取2015年6月—2019年6月于福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院收治的接受去甲基化治療的老年AML患者78例。根據(jù)治療后療效判定標準將病例分為有效組（包括完全緩解、部分緩解病例）和無效組（未緩解病例）。本研究經(jīng)福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（2019-072-02）。

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 西醫(yī)治療 采用標準劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療，第1～5天地西他濱15～20 mg/（m2·d）；第3～6天阿克拉霉素10～20 mg/（m2·d）；第3～9天阿糖胞苷20～40 mg/（m2·d）；粒細胞集落刺激因子200 μg/（m2·d）應用于第0天至中性粒細胞＞20×109/L，以（28±4）d為1個療程，至少完成2個療程。誘導緩解后繼續(xù)以原方案或其他方案鞏固治療。

2.1.2 中醫(yī)治療 復方君子湯：黨參20 g，黃芪20 g，白術(shù)12 g，茯苓12 g，漢防己9 g，莪術(shù)10 g，黃精15 g，補骨脂15 g，白花蛇舌草30 g，甘草3 g。化療期可加用陳皮、姜半夏、厚樸、木香、砂仁等行氣和胃，預防胃腸道反應；骨髓抑制期可加用紫草、地榆、仙鶴草等涼血止血以防出血，若出現(xiàn)發(fā)熱，可加用柴胡、黃芩、石膏、青蒿、豆豉等解表退熱；骨髓恢復期可加用菟絲子、肉蓯蓉、淫羊藿、山茱萸等溫補腎陽之品以助骨髓恢復。水煎服，150 mL，每日2次。以（28±4）d為 1個療程，至少完成2個療程。

78例患者均采用西醫(yī)治療，根據(jù)其意愿選擇是否采用中醫(yī)治療干預。

2.2 觀察指標

2.2.1 療效判定標準 參照《血液病診斷及療效標準》［2］擬定近期療效標準，于治療2個療程后評定療效。① 完全緩解：骨髓象檢查結(jié)果顯示原粒細胞Ⅰ型＋Ⅱ型（原單＋幼單）比例≤5%，紅細胞及巨核細胞比例正常；血常規(guī)檢查結(jié)果顯示中性粒細胞絕對值＞1.5×109/L，血紅蛋白＞100 g/L，血小板計數(shù)＞100×109/L，外周血分類中無白血病細胞；臨床表現(xiàn)為無白血病浸潤所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏！＂?部分緩解：原始幼稚細胞比例在5%～20%；或臨床表現(xiàn)、血常規(guī)結(jié)果2項中有1項未達到上述標準者。③ 未緩解：骨髓象檢查結(jié)果、血常規(guī)結(jié)果及臨床表現(xiàn) 3 項均未達上述標準者。

2.2.2 觀察指標 ① 性別；② 年齡；③ 美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分；④ 是否有骨髓增生異常-骨髓增殖性腫瘤（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms，MDS-MPN）前驅(qū)病史；⑤ 合并癥情況；⑥ 中醫(yī)證型；⑦ 是否中藥干預；⑧ 是否高白細胞血證。

2.2.3 隨訪時間 全部患者隨訪至2021年6月，隨訪終點事件：疾病進展、無法耐受的不良反應、死亡。以月為單位，記錄以下項目：① 總生存期：從首次治療起至患者死亡或研究截止日期的時間；② 中位生存期：治療開始至疾病進展、死亡例數(shù)達總例數(shù)一半時間。

2.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 22.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；有序等級資料采用秩和檢驗進行統(tǒng)計分析；對8項影響因素作單因素分析（χ2檢驗或秩和檢驗），并分別以近期療效情況為應變量（無效組＝0，有效組＝1），影響因素為自變量，進行l(wèi)ogistic回歸分析。生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié) 果

3.1 分組情況 78例患者經(jīng)過至少2個療程的治療后，根據(jù)療效判定標準將病例分為有效組（包括完全緩解、部分緩解病例）54例（69.2%）和無效組（未緩解病例） 24例（30.8%）。

3.2 老年AML患者近期療效影響因素的單因素分析 經(jīng)分段單因素分析，年齡、ECOG評分、是否有MDS/MPN前驅(qū)病史、合并癥情況、是否中藥干預、是否高白細胞血證影響老年AML患者療效，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 老年AML患者近期療效影響因素的單因素分析

3.3 老年AML患者近期療效影響因素的多因素logistic分析 對近期療效影響因素進行多因素logistic回歸分析，將有效組和無效組2個組別設(shè)為因變量，總有效組記為1，無效組記為0。以年齡、ECOG評分、是否有MDS/MPN前驅(qū)病史、合并癥情況、是否中藥干預、是否高白細胞血證設(shè)為協(xié)變量，進行l(wèi)ogistic回歸分析，表2結(jié)果顯示是否中藥干預、是否高白細胞血證具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 老年AML患者近期療效影響因素的多因素logistic分析

3.4 2組生存指標比較 從遠期療效來看，有效組平均總生存時間、中位總生存時間、1年總生存率和2年總生存率均高于無效組（P＜0.05），見表3。

表3 2組生存指標比較（±s）

表3 2組生存指標比較（±s）

注：與無效組比較，1） P＜0.05。

組別無效組有效組例數(shù)24 54平均總生存時間/月10.96±1.29 21.79±2.021）中位總生存時間/月10.00±2.07 21.00±3.391）0.5年總生存率/%75.0 88.9 1年總生存率/%12.5 50.01）2年總生存率/%0 7.41）

3.5 老年AML患者中位生存期的影響因素分析 Logrank檢驗顯示，年齡、ECOG評分、是否存在合并癥、是否中藥干預是影響老年AML患者預后的因素（P＜0.05），見圖1、表4。

表4 老年AML患者中位生存期的影響因素分析

圖1 老年AML患者生存分析圖

4 討 論

急性髓系白血病為一種惡性血液腫瘤，隨著年齡的增長發(fā)病率逐步上升。近年來地西他濱逐漸成為治療老年AML及復發(fā)/難治的AML的用藥新選擇，中醫(yī)藥在圍化療期的全程介入展現(xiàn)了獨特的臨床療效，可提高老年患者對化療的耐受性，增強療效，減輕化療引起的毒副作用。因此針對于不適合常規(guī)標準劑量化療的患者，采用中藥聯(lián)合去甲基化治療的方式，有望改善老年患者的生活質(zhì)量，同時提高療效，進而達到延長生存期的目的。

體能狀況評估與治療的耐受性密切相關(guān)，多項研究表明AML患者體能狀況較差，其治療相關(guān)毒性反應的發(fā)生率越高［4-5］。據(jù)多項老年AML的研究表明，合并癥的增加導致老年AML患者緩解率降低、30 d病死率增加和更差的整體生存率［6-7］。中醫(yī)辨證論治在老年AML上展現(xiàn)了其獨特的優(yōu)勢［8-10］。中醫(yī)認為，老年AML病性總體為虛，在疾病發(fā)生與發(fā)展過程中可出現(xiàn)熱、毒、虛、瘀互為因果，氣陰虧虛為病之本，痰瘀邪毒為病之標，形成虛實夾雜之證，貫穿于疾病的始終［11］。我科經(jīng)多年臨床實踐，形成了以培本扶正、解毒祛邪為治則，以復方君子湯辨病治療，結(jié)合圍化療期特點分期辨證加減的AML中醫(yī)診療體系。復方君子湯以四君子湯（黨參、茯苓、白術(shù)、甘草）為主方扶正固本，黃芪、黃精滋陰益腎，少佐補骨脂以“陰中求陽”，防己、白花蛇舌草清熱解毒，莪術(shù)活血化瘀以期“去菀陳莝”之效，臨床中配合化療增效減毒療效較為理想［12］。前期實驗研究顯示，復方君子湯在體外通過調(diào)節(jié)凋亡基因及蛋白的表達，誘導K562細胞凋亡以及抑制增殖分化，能明顯逆轉(zhuǎn)白血病細胞株K562/VCR耐藥性［13-14］。

本研究顯示，采用地西他濱去甲基化治療老年AML有效率可達69.2%，高齡、ECOG評分≥3分、有MDS/MPN前驅(qū)病史、合并癥≥3個、合并高白細胞血證均是影響老年AML患者療效的獨立危險因素，而采用復方君子湯配合地西他濱＋CAG去甲基化治療可提高老年AML患者的近期療效。因此，對于老年AML患者，根據(jù)其年齡、體能評分、有無血液病前驅(qū)病史，以及合并癥情況，采用中西醫(yī)結(jié)合分層去甲基化治療可能提高其近期療效。截至2021年6月，有效組平均總生存時間和中位總生存時間均明顯長于無效組，提示在1～2個療程獲得緩解的患者可以獲得更長的生存期。經(jīng)過Log-rank檢驗顯示，年齡、ECOG評分、是否存在合并癥、是否中藥干預等4個因素對老年AML患者生存期具有顯著相關(guān)性，提示對于獲得緩解的老年AML患者繼續(xù)采用中藥聯(lián)合去甲基化治療可能獲得更長的生存期。

綜上，根據(jù)老年AML的年齡、體能狀態(tài)、合并癥情況等特點進行中藥聯(lián)合去甲基化治療，可以提高老年AML的緩解率，延長總生存期，體現(xiàn)了中西醫(yī)互補、增效減毒、因人制宜的特色優(yōu)勢。本研究為回顧性研究，所有病例均非隨機分組，在以后的研究中應進行前瞻性隨機對照試驗研究，減小回顧性研究的誤差，使結(jié)果更具參考價值。本項研究肯定了中西醫(yī)結(jié)合治療在老年AML中的作用，為下一步前瞻性隨機對照研究的開展提供了理論和臨床依據(jù)。