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    中西醫(yī)結(jié)合治療老年急性髓系白血病療效及生存預(yù)后影響因素分析

    2022-12-22 02:18:56梁春靈廖斌齊彥陳毅寧陳佳薇徐成波陳澤松謝寶真
    福建中醫(yī)藥 2022年11期
    關(guān)鍵詞:標(biāo)準(zhǔn)療效

    梁春靈,廖斌,齊彥,陳毅寧,陳佳薇,徐成波,陳澤松,謝寶真

    (福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院,福建 福州 350004)

    急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML)是最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,常見于老年人,且老年AML由于常伴有MDS/MPN等血液病前驅(qū)病史、甲基化基因突變、多藥耐藥基因高表達(dá)等疾病相關(guān)性因素,加之高齡、常合并重要臟器疾病等老年生理病理性因素,多數(shù)老年患者無法從“3+7”標(biāo)準(zhǔn)方案化療中獲益[1]。近年來以地西他濱為代表的去甲基化治療逐漸成為治療老年AML及復(fù)發(fā)/難治的AML的用藥選擇,表現(xiàn)出比傳統(tǒng)化療更好的耐受性,為老年AML的治療帶來了曙光。而中醫(yī)藥在老年AML治療上展示了獨(dú)特的臨床療效,具有抗白血病多環(huán)節(jié)、多層次的優(yōu)勢(shì),全程介入,全程參與,減毒增效。基于此,回顧分析去甲基化治療聯(lián)合/不聯(lián)合中藥對(duì)老年AML患者的緩解率、總體生存期及其預(yù)后相關(guān)影響因素,以期為中西醫(yī)結(jié)合治療老年AML、延長(zhǎng)其生存期的臨床研究提供思路和方法。

    1 臨床資料

    1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

    1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]。

    1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《老年急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢<?xì)胞白血?。┲形麽t(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[3]中辨證標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行辨證。

    1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 符合診斷標(biāo)準(zhǔn);② 年齡≥60歲;③ 不適合標(biāo)準(zhǔn)化療及造血干細(xì)胞移植者;④ (28±4)d為1個(gè)療程,至少連續(xù)完成 2 個(gè)療程;④ 簽署知情同意書。

    1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 急性早幼粒細(xì)胞白血病(M3)患者;② 病例資料嚴(yán)重缺失者。

    1.2 一般資料 選取2015年6月—2019年6月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的接受去甲基化治療的老年AML患者78例。根據(jù)治療后療效判定標(biāo)準(zhǔn)將病例分為有效組(包括完全緩解、部分緩解病例)和無效組(未緩解病例)。本研究經(jīng)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2019-072-02)。

    2 方 法

    2.1 治療方法

    2.1.1 西醫(yī)治療 采用標(biāo)準(zhǔn)劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療,第1~5天地西他濱15~20 mg/(m2·d);第3~6天阿克拉霉素10~20 mg/(m2·d);第3~9天阿糖胞苷20~40 mg/(m2·d);粒細(xì)胞集落刺激因子200 μg/(m2·d)應(yīng)用于第0天至中性粒細(xì)胞>20×109/L,以(28±4)d為1個(gè)療程,至少完成2個(gè)療程。誘導(dǎo)緩解后繼續(xù)以原方案或其他方案鞏固治療。

    2.1.2 中醫(yī)治療 復(fù)方君子湯:黨參20 g,黃芪20 g,白術(shù)12 g,茯苓12 g,漢防己9 g,莪術(shù)10 g,黃精15 g,補(bǔ)骨脂15 g,白花蛇舌草30 g,甘草3 g?;熎诳杉佑藐惼?、姜半夏、厚樸、木香、砂仁等行氣和胃,預(yù)防胃腸道反應(yīng);骨髓抑制期可加用紫草、地榆、仙鶴草等涼血止血以防出血,若出現(xiàn)發(fā)熱,可加用柴胡、黃芩、石膏、青蒿、豆豉等解表退熱;骨髓恢復(fù)期可加用菟絲子、肉蓯蓉、淫羊藿、山茱萸等溫補(bǔ)腎陽之品以助骨髓恢復(fù)。水煎服,150 mL,每日2次。以(28±4)d為 1個(gè)療程,至少完成2個(gè)療程。

    78例患者均采用西醫(yī)治療,根據(jù)其意愿選擇是否采用中醫(yī)治療干預(yù)。

    2.2 觀察指標(biāo)

    2.2.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]擬定近期療效標(biāo)準(zhǔn),于治療2個(gè)療程后評(píng)定療效。① 完全緩解:骨髓象檢查結(jié)果顯示原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型(原單+幼單)比例≤5%,紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞比例正常;血常規(guī)檢查結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞絕對(duì)值>1.5×109/L,血紅蛋白>100 g/L,血小板計(jì)數(shù)>100×109/L,外周血分類中無白血病細(xì)胞;臨床表現(xiàn)為無白血病浸潤(rùn)所致的癥狀和體征,生活正?;蚪咏?。② 部分緩解:原始幼稚細(xì)胞比例在5%~20%;或臨床表現(xiàn)、血常規(guī)結(jié)果2項(xiàng)中有1項(xiàng)未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。③ 未緩解:骨髓象檢查結(jié)果、血常規(guī)結(jié)果及臨床表現(xiàn) 3 項(xiàng)均未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。

    2.2.2 觀察指標(biāo) ① 性別;② 年齡;③ 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體力狀況評(píng)分;④ 是否有骨髓增生異常-骨髓增殖性腫瘤(myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms,MDS-MPN)前驅(qū)病史;⑤ 合并癥情況;⑥ 中醫(yī)證型;⑦ 是否中藥干預(yù);⑧ 是否高白細(xì)胞血證。

    2.2.3 隨訪時(shí)間 全部患者隨訪至2021年6月,隨訪終點(diǎn)事件:疾病進(jìn)展、無法耐受的不良反應(yīng)、死亡。以月為單位,記錄以下項(xiàng)目:① 總生存期:從首次治療起至患者死亡或研究截止日期的時(shí)間;② 中位生存期:治療開始至疾病進(jìn)展、死亡例數(shù)達(dá)總例數(shù)一半時(shí)間。

    2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以(±s)表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);有序等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;對(duì)8項(xiàng)影響因素作單因素分析(χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)),并分別以近期療效情況為應(yīng)變量(無效組=0,有效組=1),影響因素為自變量,進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制,組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 結(jié) 果

    3.1 分組情況 78例患者經(jīng)過至少2個(gè)療程的治療后,根據(jù)療效判定標(biāo)準(zhǔn)將病例分為有效組(包括完全緩解、部分緩解病例)54例(69.2%)和無效組(未緩解病例) 24例(30.8%)。

    3.2 老年AML患者近期療效影響因素的單因素分析 經(jīng)分段單因素分析,年齡、ECOG評(píng)分、是否有MDS/MPN前驅(qū)病史、合并癥情況、是否中藥干預(yù)、是否高白細(xì)胞血證影響老年AML患者療效,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

    表1 老年AML患者近期療效影響因素的單因素分析

    3.3 老年AML患者近期療效影響因素的多因素logistic分析 對(duì)近期療效影響因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析,將有效組和無效組2個(gè)組別設(shè)為因變量,總有效組記為1,無效組記為0。以年齡、ECOG評(píng)分、是否有MDS/MPN前驅(qū)病史、合并癥情況、是否中藥干預(yù)、是否高白細(xì)胞血證設(shè)為協(xié)變量,進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析,表2結(jié)果顯示是否中藥干預(yù)、是否高白細(xì)胞血證具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    表2 老年AML患者近期療效影響因素的多因素logistic分析

    3.4 2組生存指標(biāo)比較 從遠(yuǎn)期療效來看,有效組平均總生存時(shí)間、中位總生存時(shí)間、1年總生存率和2年總生存率均高于無效組(P<0.05),見表3。

    表3 2組生存指標(biāo)比較(±s)

    表3 2組生存指標(biāo)比較(±s)

    注:與無效組比較,1) P<0.05。

    組別無效組有效組例數(shù)24 54平均總生存時(shí)間/月10.96±1.29 21.79±2.021)中位總生存時(shí)間/月10.00±2.07 21.00±3.391)0.5年總生存率/%75.0 88.9 1年總生存率/%12.5 50.01)2年總生存率/%0 7.41)

    3.5 老年AML患者中位生存期的影響因素分析 Logrank檢驗(yàn)顯示,年齡、ECOG評(píng)分、是否存在合并癥、是否中藥干預(yù)是影響老年AML患者預(yù)后的因素(P<0.05),見圖1、表4。

    表4 老年AML患者中位生存期的影響因素分析

    圖1 老年AML患者生存分析圖

    4 討 論

    急性髓系白血病為一種惡性血液腫瘤,隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率逐步上升。近年來地西他濱逐漸成為治療老年AML及復(fù)發(fā)/難治的AML的用藥新選擇,中醫(yī)藥在圍化療期的全程介入展現(xiàn)了獨(dú)特的臨床療效,可提高老年患者對(duì)化療的耐受性,增強(qiáng)療效,減輕化療引起的毒副作用。因此針對(duì)于不適合常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的患者,采用中藥聯(lián)合去甲基化治療的方式,有望改善老年患者的生活質(zhì)量,同時(shí)提高療效,進(jìn)而達(dá)到延長(zhǎng)生存期的目的。

    體能狀況評(píng)估與治療的耐受性密切相關(guān),多項(xiàng)研究表明AML患者體能狀況較差,其治療相關(guān)毒性反應(yīng)的發(fā)生率越高[4-5]。據(jù)多項(xiàng)老年AML的研究表明,合并癥的增加導(dǎo)致老年AML患者緩解率降低、30 d病死率增加和更差的整體生存率[6-7]。中醫(yī)辨證論治在老年AML上展現(xiàn)了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[8-10]。中醫(yī)認(rèn)為,老年AML病性總體為虛,在疾病發(fā)生與發(fā)展過程中可出現(xiàn)熱、毒、虛、瘀互為因果,氣陰虧虛為病之本,痰瘀邪毒為病之標(biāo),形成虛實(shí)夾雜之證,貫穿于疾病的始終[11]。我科經(jīng)多年臨床實(shí)踐,形成了以培本扶正、解毒祛邪為治則,以復(fù)方君子湯辨病治療,結(jié)合圍化療期特點(diǎn)分期辨證加減的AML中醫(yī)診療體系。復(fù)方君子湯以四君子湯(黨參、茯苓、白術(shù)、甘草)為主方扶正固本,黃芪、黃精滋陰益腎,少佐補(bǔ)骨脂以“陰中求陽”,防己、白花蛇舌草清熱解毒,莪術(shù)活血化瘀以期“去菀陳莝”之效,臨床中配合化療增效減毒療效較為理想[12]。前期實(shí)驗(yàn)研究顯示,復(fù)方君子湯在體外通過調(diào)節(jié)凋亡基因及蛋白的表達(dá),誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡以及抑制增殖分化,能明顯逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞株K562/VCR耐藥性[13-14]。

    本研究顯示,采用地西他濱去甲基化治療老年AML有效率可達(dá)69.2%,高齡、ECOG評(píng)分≥3分、有MDS/MPN前驅(qū)病史、合并癥≥3個(gè)、合并高白細(xì)胞血證均是影響老年AML患者療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而采用復(fù)方君子湯配合地西他濱+CAG去甲基化治療可提高老年AML患者的近期療效。因此,對(duì)于老年AML患者,根據(jù)其年齡、體能評(píng)分、有無血液病前驅(qū)病史,以及合并癥情況,采用中西醫(yī)結(jié)合分層去甲基化治療可能提高其近期療效。截至2021年6月,有效組平均總生存時(shí)間和中位總生存時(shí)間均明顯長(zhǎng)于無效組,提示在1~2個(gè)療程獲得緩解的患者可以獲得更長(zhǎng)的生存期。經(jīng)過Log-rank檢驗(yàn)顯示,年齡、ECOG評(píng)分、是否存在合并癥、是否中藥干預(yù)等4個(gè)因素對(duì)老年AML患者生存期具有顯著相關(guān)性,提示對(duì)于獲得緩解的老年AML患者繼續(xù)采用中藥聯(lián)合去甲基化治療可能獲得更長(zhǎng)的生存期。

    綜上,根據(jù)老年AML的年齡、體能狀態(tài)、合并癥情況等特點(diǎn)進(jìn)行中藥聯(lián)合去甲基化治療,可以提高老年AML的緩解率,延長(zhǎng)總生存期,體現(xiàn)了中西醫(yī)互補(bǔ)、增效減毒、因人制宜的特色優(yōu)勢(shì)。本研究為回顧性研究,所有病例均非隨機(jī)分組,在以后的研究中應(yīng)進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究,減小回顧性研究的誤差,使結(jié)果更具參考價(jià)值。本項(xiàng)研究肯定了中西醫(yī)結(jié)合治療在老年AML中的作用,為下一步前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的開展提供了理論和臨床依據(jù)。

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