精神分裂癥患者不同階段血清IL-1β、IL-16水平與陰性癥狀相關(guān)性研究

王安珍,張許來,嚴(yán)凡凡,裴文志,程夏龍

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病,其特點是致殘率高、病死率高、社會負(fù)擔(dān)重等[1],給患者及其家屬造成了沉重的負(fù)擔(dān)。有研究[2]表明,精神分裂癥患者的陰性癥狀可能與免疫系統(tǒng)紊亂有關(guān),陰性癥狀是導(dǎo)致患者出現(xiàn)社會功能受損的主要原因[3],精神分裂癥的陰性癥狀主要是思維貧乏、情感淡漠、意志缺乏或者減退等,影響患者的整體預(yù)后。目前對精神分裂癥患者陰性癥狀的有效治療手段有限[4],該研究采用更靈敏精確的超敏感電化學(xué)發(fā)光檢測技術(shù)(meso scale discovery,MSD)測定首發(fā)精神分裂癥患者、復(fù)發(fā)精神分裂癥患者和健康人群的血清炎癥因子,分析三組人群血清炎癥因子的差異性,在此基礎(chǔ)上,進(jìn)一步探究精神分裂癥患者陰性癥狀與血清炎癥因子的相關(guān)性,為精神分裂癥患者的陰性癥狀的干預(yù)提供新的思路,對患者疾病康復(fù)有著重要意義。

1 材料與方法

1.1 病例資料

1.1.1患者組 2019年1月—2022年12月在住院部住院治療的首次發(fā)作精神分裂癥患者和復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者,共有符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的首發(fā)精神分裂癥患者86例、復(fù)發(fā)精神分裂癥患者80例以及招募的健康人群82例。初步臨床診斷使用簡明國際神經(jīng)精神訪談5.0.0(MINI 5.0.0)進(jìn)行驗證,MINI 5.0.0是美國和歐洲精神科醫(yī)師使用的精神障礙簡短診斷訪談。所有患者均接受MINI 5.0.0的訪談,以確認(rèn)精神狀態(tài)的臨床診斷。該研究通過醫(yī)院倫理委員會審查及備案(備案號:HFSY-IRB-YJ-LWTG-WAZ)。

納入標(biāo)準(zhǔn):① 年齡在18～65歲之間,性別不限。② 由3位獨立的臨床經(jīng)驗豐富的精神科主治醫(yī)師參與診斷評估,診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第五版(DSM-5)中關(guān)于首發(fā)精神分裂癥、復(fù)發(fā)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);③ 入院前1個月內(nèi)無急性傳染病或創(chuàng)傷性疾病,近3個月內(nèi)沒有服用免疫抑制劑或抗炎藥。

排除標(biāo)準(zhǔn):① 兩系三代近親屬有精神異常史;② 合并有其他精神障礙史,如雙相情感障礙和重度抑郁癥等;③ 患有嚴(yán)重顱腦或者軀體疾病的患者;④ 有精神活性物質(zhì)依賴史;⑤ 孕婦或哺乳期婦女。

1.1.2健康對照組 共82例健康志愿者,來自社會招募。均符合以下入組標(biāo)準(zhǔn):① 既往無精神疾病病史;② 身體狀況良好,無嚴(yán)重顱腦及軀體疾病病史;③ 近3個月內(nèi)沒有服用免疫抑制劑或抗炎藥。④ 本人對該研究知情同意,并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1社會人口學(xué)資料 收集所有納入對象的性別、年齡、婚姻狀況、受教育年限、居住地和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI),收集患者組的首次發(fā)病年齡、總病程、陽性和陰性癥狀量表分(positive and negative symptom scale,PANSS)及簡明精神病評定量表分(Brief psychiatric rating scale,BPRS)。

1.2.2臨床癥狀評定工具 PANSS[5]廣泛用于測量成人精神分裂癥患者的精神癥狀的嚴(yán)重程度。PANSS由30個項目組成,分為3個獨立的子量表,得分范圍為30～210分。陽性、陰性和一般精神病理學(xué)分量表呈正態(tài)分布,相互獨立,每個項目的得分根據(jù)精神癥狀的嚴(yán)重程度逐漸增加,從1分到7分不等。PANSS和子量表得分越高,表明精神癥狀越嚴(yán)重。BPRS[6]是一個18個項目的評定量表,包括5個子量表:焦慮憂郁、思維障礙、缺乏活力、敵對猜疑、激活性。總分反映了疾病的嚴(yán)重程度,得分越高表示疾病的嚴(yán)重程度越高。因子得分反映了疾病的臨床特征?？偡直硎揪癜Y狀的總體水平,通常用于評估精神分裂癥患者的心理病理變化。入組患者的癥狀評定均由3位精神科主治醫(yī)師在患者入院當(dāng)天完成評定,均通過PANSS量表與BPRS量表的一致性培訓(xùn)和一致性評估測試,被試隨機匹配測試,屬于雙盲測評,控制偏倚。

1.2.3血清炎癥細(xì)胞因子的采集和測定方法 在患者入院后和健康人群隔夜禁食后的第二天早上7點至8點,從所有參與者身上采集靜脈血樣。值班護(hù)士采集靜脈血樣(約5 ml),每個樣本在室溫下儲存30 min,送往實驗室,并在3 000 r/min下離心5 min。分析前,將血清樣本儲存并冷凍在-80 ℃。使用MSD平臺(Labservice.univ bio.com,上海優(yōu)寧維檢測有限公司)測量血清炎癥因子水平。

1.2.4MSD方法的優(yōu)勢 使用超敏感電化學(xué)發(fā)光檢測技術(shù)檢測三組人群血清血管內(nèi)皮生長因子受體-1(fms-like tyrosine kinase-1,FLT-1)、干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、白介素(interleukin,IL)-1β、IL-2、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16 水平。目前大多數(shù)研究采用了臨床上常用的檢測方法是ELISA或者Luminex,但這些檢測方法的常規(guī)檢測范圍只能達(dá)到10～1 000 pg/ml。臨床實驗中,通常會考慮健康對照組和疾病組的樣本,樣品中待測蛋白質(zhì)的濃度分布區(qū)間有限,因此,ELISA或Luminex方法的線性范圍不能同時檢測高、低蛋白質(zhì)豐度。該實驗使用MSD檢測患者血清炎癥因子,MSD的敏感性可達(dá)0.05 pg/ml,其線性范圍較廣,所有樣品均有效地處于最佳線性范圍內(nèi),能夠更加準(zhǔn)確測定炎癥因子水平,具有較高的臨床應(yīng)用價值[7]。

2 結(jié)果

2.1 患者組與健康對照組的社會人口統(tǒng)計學(xué)信息和臨床特征三組在性別、年齡階段、婚姻狀況、受教育年限、居住地、BMI指數(shù)、首次發(fā)病年齡、總病程、PANSS總分、BPRS總分得分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 首發(fā)組、復(fù)發(fā)組及對照組血清炎癥因子差異性分析三組間數(shù)據(jù)比較,顯示血清IL-1β、IL-16水平存在顯著性差異,兩組間比較顯示首發(fā)組血清IL-1β水平顯著高于復(fù)發(fā)組及對照組,首發(fā)組及復(fù)發(fā)組血清IL-16水平顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。復(fù)發(fā)組與對照組血清IL-1β無明顯差異,首發(fā)組與復(fù)發(fā)組血清IL-16水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 三組間及兩組間血清炎癥因子水平比較

2.3 首發(fā)組、復(fù)發(fā)組血清IL-1β、IL-16水平與臨床癥狀相關(guān)性分析首發(fā)組血清IL-1β與PANSS量表一般精神病理分呈負(fù)相關(guān);復(fù)發(fā)組血清IL-16與PANSS量表陰性量表分呈正相關(guān)。差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 血清炎癥因子與臨床癥狀相關(guān)性分析

2.4 二項Logistic回歸分析經(jīng)單因素方差分析有意義的混雜因素采用強迫引入法進(jìn)入模型,以是否患有精神分裂癥(賦值:患病=1,未患病=0)為因變量,以首發(fā)組血清IL-1β、IL-16水平(賦值:實測值)和健康人群血清IL-1β、IL-16水平(賦值:實測值),復(fù)發(fā)組血清IL-1β、IL-16水平(賦值:實測值)和健康人群血清IL-1β、IL-16水平(賦值:實測值)為自變量,建立兩個獨立的二項Logistic 回歸模型,進(jìn)行二項 Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示,無論是首發(fā)組還是復(fù)發(fā)組,血清IL-16水平都是影響精神分裂癥發(fā)病的獨立危險因素,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 精神分裂癥影響因素的二項Logistic回歸分析

3 討論

有研究[8]表明精神分裂癥患者的免疫功能出現(xiàn)異常,血清炎癥因子的紊亂可能在精神分裂癥精神癥狀的發(fā)生和演變中起到關(guān)鍵作用。該研究采用MSD方法,準(zhǔn)確測定了精神分裂癥患者和健康人群血清炎癥因子水平。該研究表明,首發(fā)精神分裂癥患者血清IL-1β水平明顯高于復(fù)發(fā)精神分裂癥患者和健康受試者,這一發(fā)現(xiàn)與前期研究的結(jié)果一致。前期研究指出,首發(fā)未治療的精神分裂癥患者中,血清中IL-1β水平顯著升高。此外,血清IL-1β水平在首發(fā)和復(fù)發(fā)患者中均顯著升高[9]。近期研究還表明,這種異常升高的炎癥因子狀態(tài)經(jīng)藥物治療后可逐漸恢復(fù)或明顯降低[10]。因此,IL-1β可能是精神分裂癥急性發(fā)作的生物學(xué)標(biāo)志物,這也與該研究是一致的。

目前,關(guān)于IL-16在精神分裂癥中的作用報道較少。在精神疾病領(lǐng)域,有關(guān)IL-16的研究主要集中在孤獨譜系障礙、抑郁癥及阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)。有研究[11]表明,IL-16在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性疾病中起著重要作用。一項研究[12]顯示,與對照組相比,孤獨譜系障礙患兒IL-16 mRNA及相關(guān)蛋白的表達(dá)明顯升高,這可能提示IL-16的表達(dá)可能在孤獨譜系障礙患兒的免疫變化中起重要作用。另一項研究[13]還表明,抑郁癥患者的神經(jīng)認(rèn)知癥狀與促炎因子TNF-α、IL-16、McP-1、McP-2、MIP-1-α、MIP-1-β、TGF-β和IFN-β的轉(zhuǎn)錄水平呈正相關(guān)。這些研究表明,免疫細(xì)胞激活在抑郁癥的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙中也起著重要作用。目前,相對一致的研究表明IL-16與AD的發(fā)病機制顯著相關(guān)[14]。此外,輕度AD患者中IL-12、IL-16、IL-18、TGF-β1水平升高,中度AD患者中IL-18、TGF-β1水平略有下降,而重度AD患者與無癡呆年齡匹配者之間無明顯差異。血清炎癥因子水平與疾病進(jìn)展有關(guān)。有研究[15]表明趨化因子和重度精神疾病(重度抑郁癥、雙相情感障礙和精神分裂癥)與腦背外側(cè)前額葉皮層組織樣本患者的自殺行為相關(guān),IL-16水平顯著升高。該研究顯示,首發(fā)和復(fù)發(fā)精神分裂癥患者血清IL-16水平都明顯高于健康人群,這提示IL-16可能在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。關(guān)于IL-16與精神分裂癥的相關(guān)研究值得進(jìn)一步探究。

此外,該研究還分析了血清炎癥因子(IL-1β、IL-16)異常升高與臨床癥狀的關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果表明,在首次發(fā)作組中,血清IL-1β水平與PANSS量表一般精神病理評分呈負(fù)相關(guān),而復(fù)發(fā)組血清IL-16與PANSS評分陰性癥狀量表正相關(guān)。研究[16]表明,IL-1β和IL-6水平升高與陽性癥狀相關(guān)。有研究[17]表明,IL-1β、IL-4、IL-6和IL-8水平升高與陰性癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。也有研究[18]顯示,IL-1β與癥狀之間的相關(guān)性僅在慢性精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn),而在首發(fā)患者中未發(fā)現(xiàn)。上述結(jié)果的不一致,一方面可能與研究對象的選擇、疾病的嚴(yán)重程度以及疾病的不同階段有關(guān)。另一方面,也反映了精神分裂癥炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性、疾病的不同階段、嚴(yán)重程度的不同以及治療與否都能導(dǎo)致炎癥因子水平的改變。因此,在未來的研究中,可能需要根據(jù)治療或未治療以及疾病嚴(yán)重程度對患者進(jìn)行分類,并在未來進(jìn)一步探究發(fā)病期與緩解期患者炎癥因子的差異性,以便更深入地展開討論。值得注意的是,該研究表明復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者血清IL-16水平與PANSS評分陰性癥狀量表呈正相關(guān),為進(jìn)一步的深入研究提供了堅實的基礎(chǔ)。

該研究還表明,血清IL-16水平可能是影響精神分裂癥發(fā)病的獨立危險因素,然而這一結(jié)果與既往的研究[19]結(jié)果不一致,這可能與該研究入組病例較少有關(guān),但這也為研究精神分裂癥病理生理機制及優(yōu)化治療方案提供了新的思路。對家族史陽性、長期存在一些社會心理應(yīng)激因素等高危人群進(jìn)行敏感性強、適當(dāng)?shù)难逖装Y因子檢測(如MSD方法),定期監(jiān)測血清炎癥因子水平的變化,能夠?qū)ζ溥M(jìn)行個性化的發(fā)病風(fēng)險程度評估,并為未來的早期臨床干預(yù)提供參考。