從缺血性卒中角度再看視網(wǎng)膜中央動脈阻塞

周 杰,郭珍妮,姜 宇,孫藝寧, 岳飛學(xué) ,宋康佳 ,張文彬綜述 王守春審校

視網(wǎng)膜中央動脈阻塞(central retinal artery occlusion,CRAO)是一種眼科急癥,臨床預(yù)后差。以往傳統(tǒng)的治療方案被認(rèn)為可能對患者有害。視網(wǎng)膜中央動脈(central retinal artery, CRA)是眼動脈發(fā)出的第一分支,CRAO更被認(rèn)為是一種輕型缺血性卒中,具有多種心血管疾病危險因素,且具有較高的心血管疾病及死亡風(fēng)險。隨著國內(nèi)卒中中心建設(shè)的逐漸完善,早期溶栓治療能夠極大降低缺血性卒中患者致殘率、致死率,已作為臨床診療指南被廣泛推廣。突發(fā)CRAO能否盡早治療尚存在患者癥狀不能被及時識別、不能有效轉(zhuǎn)運(yùn)至急診、未能與現(xiàn)今卒中中心硬件發(fā)展有效銜接、未能實(shí)現(xiàn)心血管疾病危險因素早期緊急識別與管控等問題需要逐步攻克,望搭載于國內(nèi)日趨完善的卒中救治綠色通道,進(jìn)行眼科、神經(jīng)眼科、卒中中心、神經(jīng)內(nèi)科等多學(xué)科協(xié)同合作,使得從根本上改善CRAO患者預(yù)后。

1 CRAO定義和流行病學(xué)

CRAO是指經(jīng)視網(wǎng)膜中央動脈至視網(wǎng)膜內(nèi)層的血流受阻導(dǎo)致的急性視網(wǎng)膜梗死,是一種眼科急癥,往往給患者帶來災(zāi)難性視覺預(yù)后。它在視覺上相當(dāng)于缺血性腦卒中[1-2]。只有17.7%～20.0%的CRAO患者在未干預(yù)的自然病程中恢復(fù)了功能性視力[2-3]。韓國國家健康保險系統(tǒng)2002—2015年數(shù)據(jù)顯示,標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率2.00/100 000/年(95%CI,1.97～2.04/100 000/年)[4],日本為2.53/100 000/年[5]。男性高于女性,且發(fā)病率隨著年齡增長而增長,80～84歲人群,發(fā)病率上升至9.85/100 000/年[4],在人口老齡化更為嚴(yán)重的日本上升至16.05/100 000/年[5]。

2 CRA解剖和CRAO機(jī)制

CRA是眼動脈發(fā)出的第一分支,自眼動脈發(fā)出后,沿視神經(jīng)下方前行,后穿入視神經(jīng)的硬腦膜和蛛網(wǎng)膜,此處CRA管腔最狹窄,于下腔中前行后穿過軟腦膜,達(dá)到視神經(jīng)中軸,穿過篩板后于視盤中部分為細(xì)小分支,供應(yīng)內(nèi)核層以內(nèi)的五層視網(wǎng)膜、視盤最表面的神經(jīng)纖維層及篩板后視神經(jīng);視網(wǎng)膜外五層由睫狀動脈分支的毛細(xì)血管提供,睫狀視網(wǎng)膜動脈也是眼動脈的一個分支[5]。49.5%患者存在睫狀視網(wǎng)膜動脈,其大小、數(shù)量和分布各異,如參與黃斑供血,CRAO時視力可能保留[6]。CRAO的發(fā)病與缺血性腦卒中類似,由不同的潛在條件導(dǎo)致血流的急性中斷引起的。CRAO最常見的原因是血栓栓塞,主要來源于同側(cè)頸動脈動脈粥樣硬化斑塊,而不是同側(cè)頸動脈的嚴(yán)重狹窄或房顫等心臟疾病[7]。最常見的位置在CRA穿出視神經(jīng)硬膜鞘的部位。急性CRAO與急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)相似,其預(yù)后均具有時間依賴性。視網(wǎng)膜缺血的耐受時間尚未可知,對于老年、動脈粥樣硬化性、高血壓的恒河猴CRAO動物模型發(fā)現(xiàn),在CRA閉塞97 min后未檢測到視網(wǎng)膜缺血損傷,持續(xù)約240 min后導(dǎo)致全部或幾乎全部視神經(jīng)萎縮和神經(jīng)纖維損傷[8]。

3 CRAO診斷及分類

3.1 CRAO診斷CRAO通常表現(xiàn)為突然、無痛的單眼視力下降,74.9%的患者視力下降至數(shù)指或更差[3]。查體可有相對性瞳孔傳入障礙。發(fā)病早期最常見的眼底改變?yōu)辄S斑區(qū)櫻桃紅斑,其次為視網(wǎng)膜后極部混濁水腫、視盤蒼白、視網(wǎng)膜動脈變細(xì)和視盤水腫,隨著時間的推移,可能會出現(xiàn)視盤萎縮、黃斑視網(wǎng)膜色素上皮變化等表現(xiàn)[3]。CRAO診斷依賴于癥狀、典型的眼底表現(xiàn)外,常依賴于熒光素血管造影術(shù)(fundus fluorescein angiography, FFA )、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)等輔助檢查進(jìn)行鑒別診斷[9]。

FFA可發(fā)現(xiàn)CRA的充盈延遲、動脈管徑減小以及動脈內(nèi)節(jié)段狀的“貨車車廂”樣血柱等特征、評估中央和周邊視網(wǎng)膜灌注,識別睫狀視網(wǎng)膜動脈存在與否,有助于CRAO細(xì)化分類[3]。同樣可早期發(fā)現(xiàn)CRAO后的視網(wǎng)膜新生血管[10]。另外FFA存在檢查耗時長、并發(fā)癥等缺點(diǎn),很難在急診情況下進(jìn)行。OCT可顯示由于視網(wǎng)膜水腫和視神經(jīng)腫脹,急性期視網(wǎng)膜內(nèi)層厚度增加。CRAO早期,眼底可能出現(xiàn)相對正常,OCT可在快速地檢測視網(wǎng)膜水腫及顯著的中界膜征(OCT上外叢狀層內(nèi)層出現(xiàn)高反射線),有利于醒后發(fā)病或發(fā)病時間不明的CRAO早期識別與診斷[9]。對于超過50歲以上人群,行C反應(yīng)蛋白及血沉以排除動脈炎性CRAO是必要的。

3.2 CRAO分類Hayreh et al[3]研究表明CRAO并不是單一的疾病,而是由4種不同臨床實(shí)體構(gòu)成,初始視力及預(yù)后均有明顯差異[11]。① 一過性-非動脈炎性CRAO(non-arteritic CRAO, NA-CRAO):明顯的突然視力喪失(而非黑蒙)持續(xù)時間可能從幾分鐘到數(shù)小時不等,具有CRAO的經(jīng)典眼底表現(xiàn)及FFA上正常的視網(wǎng)膜循環(huán);② 持續(xù)性NA-CRAO:是最常見的CRAO類型,占比66.9%,診斷基于CRAO的經(jīng)典眼底表現(xiàn),FFA顯示視網(wǎng)膜動脈灌注的延遲或缺失,且同時排除動脈炎性CRAO;③ 保留睫狀視網(wǎng)膜動脈的持續(xù)性NA-CRAO:大約占比20%,睫狀視網(wǎng)膜動脈存在與否和分布情況會對CRAO視覺結(jié)果和視網(wǎng)膜循環(huán)產(chǎn)生顯著影響;④ 動脈炎性CRAO:占比<5%,最常見的原因是巨細(xì)胞動脈炎,急性的視力喪失源于視網(wǎng)膜缺血及前部視神經(jīng)缺血,這類患者除了經(jīng)典眼底表現(xiàn)以外,還同時存在FFA上睫狀視網(wǎng)膜動脈的閉塞,治療方案與NA-CRAO不同。

Schmidt et al[12]依據(jù)CRAO患者視力受損嚴(yán)重程度及輔助檢查等將其分為3個階段:① 1期-不完全CRAO:存在視力下降和殘余視野,但沒有完全的視力喪失,眼底檢查發(fā)現(xiàn)輕度視網(wǎng)膜水腫,黃斑區(qū)略呈櫻桃紅斑,數(shù)小時內(nèi)視網(wǎng)膜體征無增加或自發(fā)恢復(fù),FFA 顯示動脈血流延遲但未完全中斷;② 2期-次全CRAO:視力高度降低,視野中遺留一最大測試標(biāo)志的小島,眼底檢查顯示中央視網(wǎng)膜明顯水腫伴黃斑區(qū)櫻桃紅斑,視網(wǎng)膜動脈狹窄,可見動脈內(nèi)節(jié)段狀的“貨車車廂”樣血柱。FFA顯示動脈血流明顯延遲,尤其是在黃斑周圍小動脈;③ 3期-完全CRAO:視力可完全喪失至無光感,眼底檢查視網(wǎng)膜偶有從中心(黃斑區(qū))向視網(wǎng)膜鼻側(cè)延伸的大面積水腫、黃斑周圍小動脈內(nèi)無血流、無櫻桃紅斑。不完全及次全CRAO預(yù)后相對較好。

4 CRAO早期溶栓治療

傳統(tǒng)的CRAO治療的原則是通過血管擴(kuò)張、清除栓塞和降低眼壓等方式來改善視網(wǎng)膜血流,包括球后注射阿托品或山莨菪堿、硝酸甘油類或己酮可可堿藥物應(yīng)用、高壓氧或Carbogen氣體吸入、前房穿刺、Nd:YAG激光治療或全視網(wǎng)膜光凝治療等,然而薈萃分析顯示,與自然史相比,傳統(tǒng)治療方式惡化了CRAO后的視力結(jié)果(17.7%vs7.4%)[2];發(fā)病4.5 h內(nèi)的阿替普酶(alteplase, rt-PA)或發(fā)病6 h以內(nèi)的尿激酶靜脈溶栓治療已經(jīng)成為AIS超早期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案而被指南推薦[13]。CRAO作為視網(wǎng)膜卒中,是輕型卒中(美國國立衛(wèi)生院卒中量表≤5分),回顧性研究表明溶栓治療可改善CRAO患者的視力[2,14-19],CRAO溶栓治療包括靜脈溶栓(intravenous thrombosis, IVT)和動脈溶栓(intra-arterial thrombolysis, IAT),當(dāng)在視力喪失后不久給予溶栓,可能會在視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡前誘導(dǎo)閉塞動脈的快速再通和缺血視網(wǎng)膜的再灌注。理想的治療窗口尚不清楚,但有研究者認(rèn)為越早越好[2,17-18]。

4.1 靜脈溶栓首個針對CRAO發(fā)病24 h內(nèi)使用rt-PA的隨機(jī)對照試驗[20]結(jié)果于2011年公布,結(jié)果顯示rt-PA組與安慰劑組患者6個月后視力改善無顯著差異,盡管如此,2例發(fā)病6 h內(nèi)應(yīng)用rt-PA患者視力明顯改善,可能提示在發(fā)病早期IVT可能獲益。2015年Schrag et al[2]薈萃分析將干預(yù)后視力恢復(fù)統(tǒng)一定義為初始視力至少為1.0 logMAR(Snellen等效值為20/200)或更差,并提高到0.7 logMAR或更低(Snellen等效值為20/100或更好),與自然史(17.7%)相比,在癥狀出現(xiàn)后4.5 h內(nèi)IVT,可使50%患者視力改善,這一結(jié)果在該團(tuán)隊隨后病例對照研究[16]中得到驗證;Huang et al[17]薈萃分析得出相似結(jié)果。IVT后出血轉(zhuǎn)化往往是研究者主要擔(dān)心的問題。Schrag et al[2]綜述IVT后出血事件發(fā)生率為3.5%,均為應(yīng)用鏈激酶患者,可能源于rt-PA能夠更好地與纖維蛋白特異性結(jié)合發(fā)揮作用。薈萃分析[17]顯示,發(fā)病4.5 h內(nèi)CRAO進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage,sICH)發(fā)生率與輕型卒中相似,為1.3%,低于所有AIS患者的2.5%～5.0%[21]。

替萘普酶(tenecteplase, TNK)是rt-PA的一種基因修飾變體,具有更高的纖維蛋白特異性和更長的半衰期,能夠單次靜推給藥,給藥后24 h,TNK消耗更少的纖溶酶原和纖維蛋白原,TNK與更低的出血事件發(fā)生率相關(guān)[22]?；谥袊巳旱亩嘀行?、隨機(jī)對照、非劣效性研究[23]顯示,應(yīng)用低劑量TNK(0.25 mg/kg)良好預(yù)后不劣于rt-PA(62.7%vs59.2%),且sICH發(fā)生率2.0%與rt-PA相同,肯定了TNK在中國人群AIS患者中的臨床適用性。

4.2 動脈溶栓為避免IVT相關(guān)全身出血事件及可能延長治療的時間窗,20世紀(jì)90年代開始使用超選擇局部眼動脈或頸動脈IAT。霍普金斯醫(yī)院IAT治療發(fā)病時間15 h內(nèi)的CRAO經(jīng)驗顯示,與傳統(tǒng)治療相比,IAT組患者視力改善(Snellen視力表≥3行)可能性是對照組的13倍(P=0.03)[24]。2010年歐洲眼局部溶栓評估小組(The European Assessment Group for Lysis in the Eye study, EAGLE )開展rt-PA-IAT治療發(fā)病20 h內(nèi)CRAO的隨機(jī)對照試驗[19]結(jié)果,與傳統(tǒng)治療相比,IAT組干預(yù)后1個月視力有所改善,但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.69),該試驗因出血性事件的發(fā)生與過高不良反應(yīng)(34.3%vs2.1%)被終止;值得推敲的是,入組患者癥狀出現(xiàn)-治療時間平均間隔12 h,IAT組患者癥狀-治療時間平均晚于對照組2 h,而且在主要研究者中心IAT組呈現(xiàn)更好的視力預(yù)后趨勢,可能提示在具有更多經(jīng)驗的介入團(tuán)隊中,盡早進(jìn)行IAT可能有更好的視覺預(yù)后。Huang et al[18]薈萃分析顯示,與對照組相比,IAT患者視力改善率高于非IAT患者[ 56%vs32%,OR3.55, 95%CI(1.74,7.24) ],6 h內(nèi)患者尤著。同時有學(xué)者發(fā)現(xiàn)發(fā)病1周內(nèi)不完全及24 h內(nèi)次全CRAO能從IAT中獲益[12]。這也說明不完全CRAO患者及次全CRAO可能具有更好的側(cè)支循環(huán),可能具有更長的治療時間窗。

部分學(xué)者認(rèn)為對于溶栓所帶來的臨床獲益存在部分夸大。首先,恒河猴動物試驗研究[6,8]表明,當(dāng)CRA持續(xù)缺血時間超過240 min后將出現(xiàn)不可逆的損傷,超過該時間進(jìn)行的溶栓都沒有實(shí)驗依據(jù)。而該動脈模型選擇機(jī)械性夾閉CRA穿入視神經(jīng)硬腦膜之前的部分,并不符合臨床實(shí)際,且CRAO預(yù)后不單單取決于閉塞持續(xù)時間,同時也與閉塞位置、閉塞程度、側(cè)支循環(huán)代償?shù)认嚓P(guān)[12]。其次,一過性NA-CRAO及持續(xù)性NA-CRAO合并睫狀視網(wǎng)膜動脈患者病程中的自發(fā)緩解,被誤認(rèn)為溶栓所帶來的臨床獲益[3,6]。這兩類患者中分別有18%及33%患者遺留數(shù)指或更差的視力。存在自發(fā)緩解的患者是否需要溶栓治療?借鑒歐洲卒中協(xié)會對于快速緩解型AIS靜脈溶栓的推薦[25]:治療決策基于當(dāng)時的臨床情況,為了觀察癥狀是否改善而延遲靜脈rt-PA治療是不合理的。第三,僅僅用視力改善作為評價視網(wǎng)膜功能改善指標(biāo)往往是不足的,約10%患者可能學(xué)會了偏心固定[3],從而夸大溶栓患者良好預(yù)后率,然而視野檢測并未在以往研究中作為衡量預(yù)后的主要終點(diǎn)事件,期待后續(xù)更多研究結(jié)果公布。

對于急性期CRAO來說,盡管缺少大樣本、隨機(jī)對照研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),但在真實(shí)世界,51.5%的醫(yī)師,以神經(jīng)科或神經(jīng)眼科醫(yī)師為主,會為適合的患者進(jìn)行溶栓治療[26]。目前針對發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性CRAO患者的多中心、隨機(jī)、對照臨床試驗正在進(jìn)行,1項為低劑量TNK(NCT04526951),2項為rt-PA(NCT03197194,NCT04965038),期待后續(xù)結(jié)果發(fā)表。

5 CRAO與卒中

NA-CRAO患者與卒中患者具有相似的心血管疾病危險因素,如高血壓、頸動脈疾病、心臟疾病、腎臟疾病、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥和慢性吸煙等[7,27-28],62.8%患者合并至少一項心血管疾病危險因素[27]。Lavin et al[29]研究表明住院治療、神經(jīng)科與眼科醫(yī)師的聯(lián)合診治能夠更徹底、更標(biāo)準(zhǔn)化篩查、評估心血管疾病危險因素,92%的CRAO患者因住院評估而發(fā)生了藥物治療的變化,針對CRAO心血管疾病危險因素緊急、全面篩查與評估是非常有必要的。

NA-CRAO患者伴發(fā)心血管疾病率較高[7],CRAO患者的病死率是正常人的9.95倍,死亡原因首位是急性心肌梗死與急性腦梗死[28];37.3%CRAO急性期合并頭部核磁共振彌散成像陽性的急性腦梗死[29],以病后2周常見[30]。患者往往無明顯臨床癥狀而被忽視[7,29]。Yoo et al[31]對急性視網(wǎng)膜動脈閉塞性疾病患者平均隨訪6.4年顯示,7.4%患者發(fā)生遠(yuǎn)期卒中或心肌梗死等心血管事件,其中2/3 為缺血性卒中。CRAO患者與高危短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)(ABCD2評分6～7分)具有相似的1年卒中發(fā)生率[29]。同側(cè)頸動脈≥70%狹窄的早期干預(yù)、及時規(guī)范地抗血小板聚集藥物及他汀類藥物、心源性因素系統(tǒng)篩查與規(guī)范抗凝被認(rèn)為有效減低卒中再發(fā)風(fēng)險。

回顧性研究[31]顯示他汀應(yīng)用能夠顯著減低CRAO患者遠(yuǎn)期缺血性卒中;服用時間越長,心血管疾病風(fēng)險越低。然而頸動脈斑塊破裂導(dǎo)致的栓塞雖被認(rèn)為CRAO栓塞最常見的病因[7],真實(shí)世界中,僅有40%患者在CRAO后服用他汀[31]。非瓣膜病房顫卒中危險因素CHA2DS2-VASc評分≥1分,卻只有55%患者采用抗凝治療[32]。綜上所述,CRAO后及早進(jìn)行心血管疾病危險因素篩查、評估及啟動卒中二級預(yù)防治療措施是十分必要的[29,31]。

6 多學(xué)科合作

CRAO早期治療尚缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。真實(shí)世界中,患者癥狀不能被及時識別、不能有效轉(zhuǎn)運(yùn)至急診、未能與現(xiàn)今卒中中心硬件發(fā)展有效銜接、未能實(shí)現(xiàn)心血管疾病危險因素早期緊急識別與管控等問題依然存在。預(yù)期得到更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還需要幾年時間。首先,患者對疾病缺乏認(rèn)識,發(fā)病后不能及時發(fā)現(xiàn)及就診。Uhr et al[33]對內(nèi)科門診就診人群的調(diào)查顯示,僅有4.6%患者知道CRAO,僅有0.5%患者了解CRAO病理生理特征。加強(qiáng)宣教在以往的急性心肌梗死及急性腦梗死的溶栓治療上發(fā)揮了很大作用,同樣,提高公眾對CRAO疾病認(rèn)識,提高時間窗內(nèi)的急診就診率是十分有必要的。其次,院內(nèi)未建立有效識別、篩選、評估及多學(xué)科合作治療模式。2012—2018年美國急診就診數(shù)據(jù)[34]顯示,僅45%視網(wǎng)膜動脈閉塞性疾病患者急診就診,即便是在三甲級別教學(xué)醫(yī)院,發(fā)病后4.5 h內(nèi)CRAO患者只有1.65%接受溶栓治療[35]。建立院前與院內(nèi)的有效銜接,簡化院內(nèi)跨學(xué)科合作流程,可有效縮短入院到治療時間,在此前中國卒中中心建設(shè)模式中已經(jīng)得到驗證,中國卒中中心報告[36]顯示自2015年國內(nèi)卒中中心建設(shè)逐步完善,設(shè)置7×24 h卒中救治綠色通道,實(shí)現(xiàn)AIS患者入院至給藥的時間控制在黃金1 h,中位數(shù)46 min,AIS患者靜脈溶栓及機(jī)械取栓數(shù)量逐年增長。在這樣硬件完善的基礎(chǔ)上,眼科專家在診斷CRAO后第一時間轉(zhuǎn)運(yùn)至急診,進(jìn)入卒中救治綠色通道,由神經(jīng)科醫(yī)師進(jìn)行IVT及IAT適應(yīng)證的評估,盡早開展全面的心血管疾病危險因素篩查,識別高風(fēng)險患者,盡早采取他汀、抗血小板聚集、抗凝藥物治療等有效二級預(yù)防措施, 從而減少遠(yuǎn)期卒中等心血管事件的發(fā)生及死亡,這一簡化學(xué)科合作模式可能更適合中國人群。