納米藥物遞送系統(tǒng)在前列腺癌治療中的應(yīng)用*

劉雪怡 郝 旖 宋慧佳 種 鐵 高瑞霞**

（1）西安交通大學(xué)化學(xué)學(xué)院，西安 710049；2）西安交通大學(xué)藥學(xué)院，西安 710061；3）西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，西安 710004）

1 前列腺癌

1.1 流行病學(xué)

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球最常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，男性中第二大常見癌癥，其中歐洲、北美和非洲某些地區(qū)的男性中發(fā)病率最高［1］。2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，前列腺癌是112個國家男性中最常被診斷出的癌癥，48個國家男性癌癥死亡的主要原因；2020年前列腺癌死亡病例375 304 例，占男性癌癥死亡人數(shù)的6.8%；前列腺癌目前在男性惡性腫瘤中發(fā)病率排名第一，死亡率位列第二［2］。隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，前列腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，幸運的是，隨著早期檢測與積極治療意識的增強以及治療手段的不斷更新，過去十年間前列腺癌的死亡率有所下降［3］。目前對于前列腺癌的病因仍知之甚少，其發(fā)病機制也十分復(fù)雜，確定的風(fēng)險因素僅限于年齡增長、前列腺癌的家族史以及某些基因突變（例如，BRCA1和BRCA2）和某些特定的疾?。ɡ?，林奇綜合征）［2］。前列腺癌的病理分級多用Gleason評分系統(tǒng)，Gleason評分系統(tǒng)是目前世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的前列腺癌的分級方法。該評分系統(tǒng)把前列腺癌組織分為主要分級區(qū)和次要分級區(qū)，每區(qū)按5級評分，主要分級區(qū)和次要分級區(qū)的Gleason 分級值相加得到總評分即為其分化程度，Gleason 評分為2～4 的患者預(yù)后良好，因為這代表前列腺癌的初始階段，而6分標(biāo)志著侵襲性較弱的腫瘤，7分標(biāo)志著中間腫瘤，8～10分表明存在侵襲性腫瘤，該組患者的預(yù)后最差［4］。正確的診斷和分區(qū)也是治療的關(guān)鍵一步。

1.2 治療策略

前列腺癌的治療主要有手術(shù)與非手術(shù)治療兩大類。對于還沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌，通常采用手術(shù)治療。手術(shù)治療可分為傳統(tǒng)開放手術(shù)治療、經(jīng)尿道手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)和手術(shù)機器人輔助手術(shù)。然而，當(dāng)前列腺癌有多發(fā)轉(zhuǎn)移，患者不適合手術(shù)時，非手術(shù)治療成為唯一的選擇，包括免疫治療、放療、內(nèi)分泌治療和化療。免疫療法是前列腺癌治療的一種重要方式，現(xiàn)在已有的用于癌癥治療的免疫制劑例如細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）以及程序性細(xì)胞死亡蛋白-1 配體（programmed cell death ligand 1，PD-L1）已在大量臨床試驗中證明有效，然而在去勢抵抗性前列腺癌的治療中，無論是單劑治療還是聯(lián)合治療結(jié)果大多令人失望［5-6］。所以免疫療法應(yīng)用于前列腺癌還有很長的路要走。在前列腺癌的發(fā)展過程中，高水平的雄激素至關(guān)重要地促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生［7］。因此，雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）被認(rèn)為是早期低危前列腺癌治療的有效手段，常見的治療劑有中樞雄激素產(chǎn)生抑制劑，如亮丙瑞林和雄激素受體拮抗劑比卡魯胺和恩雜魯胺等，但是大多數(shù)前列腺癌會逐漸發(fā)展為去勢抵抗性（castration-resistant prostate cancer，CRPC），并顯示出對雄激素剝奪治療策略的高度抵抗性［8］。一旦前列腺癌發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌，化學(xué)療法便成為最常見的治療策略，單獨化學(xué)療法或者聯(lián)合ADT 的療法對于前列腺癌仍然是比較有效的治療方法［9］。但傳統(tǒng)化學(xué)療法藥物會引起許多副作用（例如，心臟、肝臟、腎臟和骨髓毒性），從而嚴(yán)重影響前列腺癌患者的生活質(zhì)量［10-11］。如何克服目前已有前列腺癌治療方法的缺點和所帶來的副作用是必須考慮的問題，而納米藥物遞送系統(tǒng)在前列腺癌治療中逐漸發(fā)展成為一種有前途的治療方式。

雖然納米藥物可以利用被動靶向來促進(jìn)其在所需部位的積累，大多數(shù)依賴于通過增強的滲透性和保留（enhanced permeability and retention，EPR）效應(yīng)在病理部位的被動積累［12］，延長血液循環(huán)時間，并控制藥物釋放，但通過抗體、肽、適體或小分子的“修飾”增加主動靶向識別特定器官或細(xì)胞受體可以提供額外的優(yōu)勢，靶向前列腺癌表面的特異性表達(dá)的物質(zhì)包括前列腺特異性膜抗原（PSMA）、葉酸受體（FR）、CD44、CD24、甘露糖6-磷酸受體（M6PR）和ephrinA2受體（EphA2）等［13-15］。納米遞藥系統(tǒng)的合理設(shè)計使它們能夠克服關(guān)鍵的生物障礙并將治療劑靶向運輸?shù)侥繕?biāo)部位，從而減少對健康組織的不良影響，其中生物屏障大多與腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）相關(guān)，在癌細(xì)胞周圍存在著血管、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、分泌因子和細(xì)胞基質(zhì)等成分，這些都有助于腫瘤的形成、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和耐藥性。腫瘤微環(huán)境的特點，例如不均勻的血流、致密的細(xì)胞外基質(zhì)和高間質(zhì)液壓力等，嚴(yán)重阻礙了血管運輸，阻礙納米藥物有效的滲透，并阻止納米藥物的間質(zhì)運輸［16］。因此，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境現(xiàn)在已成為改善納米藥物向腫瘤遞送的重要策略，針對腫瘤微環(huán)境的聯(lián)合療法可能是晚期前列腺癌治療的有效方法。

2 用于前列腺癌治療的納米遞送系統(tǒng)

納米材料處于抗腫瘤藥物研究的最前沿。納米藥物遞送系統(tǒng)（nano drug delivery system，NDDS）是指將治療藥物與納米載體材料復(fù)合形成的納米藥物載體復(fù)合物，可以通過載體將化療藥物、多肽、基因以及蛋白質(zhì)等通過局部給藥或全身循環(huán)累積在特定的病灶部位。近年來，納米藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤治療中備受青睞，得到廣泛研究。常見的納米載體類型主要分為有機和無機兩種。有機納米載體如膠束、納米凝膠和樹枝狀聚合物，無機納米載體如碳納米管、金納米粒子、磁性納米粒子、介孔二氧化硅納米粒子、量子點等［17-21］（圖1）。納米材料作為藥物遞送系統(tǒng)主要有以下優(yōu)點。a.納米藥物載體可以通過改變大小來幫助小分子藥物從腎臟或肝臟清除。b.納米遞藥系統(tǒng)可以延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，通過聚合物的降解表現(xiàn)出快速的藥物釋放，此外，納米遞藥系統(tǒng)的控釋改善了化療藥物對器官造成的損傷。c.納米遞藥系統(tǒng)的納米級尺寸通過EPR 效應(yīng)提高了腫瘤部位小分子藥物的濃度。d.通過將不同的化學(xué)基團或靶向配體連接到其表面，納米遞藥系統(tǒng)獲得了特定的響應(yīng)特性甚至主動靶向能力。最重要的是，納米遞藥系統(tǒng)可以增強治療效果并減少化療藥物的副作用。

Fig.1 Schematic of organic and inorganic nanocarriers圖1 有機與無機納米載體示意圖

2.1 膠束與納米凝膠

聚合物膠束是過去十幾年的熱門研究課題，其作為納米藥物遞送系統(tǒng)具有一些突出的優(yōu)勢，例如生物相容性好、高藥物負(fù)載效率、水溶性和在生物體液中的良好穩(wěn)定性等，并能夠控制負(fù)載的生物活性劑在體內(nèi)的分布和功能，有效地克服生物障礙。膠束是由兩親性聚合物自組裝成納米結(jié)構(gòu)，尺寸在20～200 nm［22-23］。膠束內(nèi)部具有疏水核，可以負(fù)載難溶于水的藥物，外層親水殼將包封的藥物與外部介質(zhì)隔離［24］。早期的膠束存在的問題是單純依靠EPR 效應(yīng)被動靶向進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，其特異性并不強，所以需要對外部的親水冠用不同物質(zhì)進(jìn)行功能化修飾進(jìn)行修飾，例如葉酸（folic acid，F(xiàn)A）、單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb） 和單糖（甘露糖、葡萄糖、果糖）等，以實現(xiàn)納米材料在腫瘤部位的主動靶向或pH 以及溫度響應(yīng)等功能［25］。

Barve 等［26］開發(fā)了一種可生物降解的、酶響應(yīng)的、靶向的卡巴他賽（Cabazitaxel）聚合物膠束（圖2a）。所合成膠束由兩個兩親性嵌段共聚物形成。 第一段嵌段共聚物由聚乙二醇（polietilenoglicol，PEG）、酶反應(yīng)肽和膽固醇組成；第二段共聚物由靶配體、PEG 和膽固醇組成。在前列腺癌腫瘤微環(huán)境中過表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）存在下，酶反應(yīng)肽可被切割。該膠束具有較低的臨界膠束濃度（critical micelle concentration，CMC）、較高的載藥量和較高的包封效率。此外，與游離卡巴他賽相比，該膠束在前列腺癌細(xì)胞中的細(xì)胞攝取顯著增加，配體偶聯(lián)的聚合物膠束與未修飾的膠束顯示出更好的抑制前列腺癌異種移植小鼠腫瘤生長的效果。膠束是目前應(yīng)用較廣的抗癌藥物遞送納米系統(tǒng)，但膠束在生物體內(nèi)循環(huán)后如何保障藥物能有效的遞送到腫瘤內(nèi)部仍具有挑戰(zhàn)性，仍需開發(fā)新型的兩親聚合物來解決已有膠束的局限性和困境。

納米凝膠是一種全身給藥納米載體，是一種具有三維（3D）可調(diào)多孔結(jié)構(gòu)和亞微米級粒徑的水凝膠，其粒徑范圍為20～250 nm［27］。納米凝膠由各種天然聚合物、合成聚合物或它們的組合組成，有助于小分子、寡核苷酸甚至蛋白質(zhì)的封裝，這些獨特的特性使納米凝膠能夠?qū)崿F(xiàn)藥物輸送、診斷和成像［28］。作為一種水凝膠，納米凝膠在不同的環(huán)境條件下保持了水凝膠的高度水化性質(zhì)和收縮膨脹特性［29］。它們的3D結(jié)構(gòu)能夠?qū)⑹杷曰蛴H水性藥物封裝在其內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)中，從而保護這些藥物在儲存或循環(huán)過程中免于降解（例如由于水解或酶解導(dǎo)致的降解）［30］。納米凝膠具有可調(diào)節(jié)的粒徑、顆粒形狀以及對pH、溫度、離子強度、氧化還原條件和其他外部刺激的敏感性，這些賦予它們有效的藥物控制釋放特性［31］。此外，納米凝膠可以定制為多功能和有針對性的，并且可以通過表面改性來延長其循環(huán)時間［32］。

雖然納米凝膠優(yōu)勢突出，但其作為納米遞藥系統(tǒng)應(yīng)用時仍具有很大的挑戰(zhàn)。納米凝膠合成后殘留在制劑中的表面活性劑或未反應(yīng)單體可能對人體有不良影響；物理連接的納米凝膠中的非共價鍵不穩(wěn)定，可能導(dǎo)致循環(huán)過程中藥物過早泄漏；同時，作為藥物載體，納米凝膠的載藥能力和控釋行為有待進(jìn)一步提高，特別是對于某些藥物的大劑量連續(xù)給藥的釋放。

2.2 樹枝狀聚合物

樹枝狀聚合物具有高度支化的三維結(jié)構(gòu)，是線性、交聯(lián)和支化結(jié)構(gòu)之外的第四種類型。其具有大量的末端功能單元和內(nèi)部空腔，而且具有低黏度、弱纏結(jié)或無纏結(jié)的特點。樹枝狀聚合物的特征在于它們的球形、內(nèi)部親水性或疏水性空腔、外部官能團以及由于其3D 結(jié)構(gòu)而形成的非常低的多分散性［33］。當(dāng)樹枝狀聚合物的“臂”被改變時，樹枝狀聚合物的物理和化學(xué)特性可以很容易地調(diào)整，表面基團的性質(zhì)對樹枝狀聚合物的溶解度也有顯著影響，親水性樹枝狀聚合物溶解在極性溶劑中，而疏水性樹枝狀聚合物溶解在非極性溶劑中。樹枝狀聚合物獨特的納米級結(jié)構(gòu)與線性聚合物相比，具有顯著的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，這些特性賦予它們在各種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的潛力，包括藥物輸送、基因治療、組織工程、免疫測定和生物成像等［34］。

Lesniak 等［35］報道了前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）結(jié)合聚酰胺樹枝狀聚合物（polyamidoamine，PAMAM）納米載體來治療前列腺癌（圖2a）。簡單的一鍋法合成得到中性的樹枝狀納米粒子，其粒徑分布窄，直徑約為5 nm。實驗表明，PSMA綴合的PAMAM樹枝狀聚合物納米載體和游離PSMA具有同等抑制腫瘤的效果。正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）證實了腫瘤部位附近PSMA的積累。

樹枝狀聚合物的特點賦予其與眾不同的載藥特性，但樹枝狀聚合物仍然是一個新興的研究領(lǐng)域，需要填補許多知識層面的缺失，比如具有2D和3D結(jié)構(gòu)的樹枝狀聚合物合成時監(jiān)測其支化度、超支化聚合物生長時的序列控制和如何提高其材料的生物相容性。

2.3 生物基納米材料

有機高分子納米材料（非生物基）作為一種簡單的自組裝候選物，具有豐富的官能團和活性位點，可用于進(jìn)一步修飾。然而，這些納米材料是由人工合成而非天然衍生材料設(shè)計而成，可能存在藥物遞送效率低和體內(nèi)副作用大等缺陷。因此，以綠色和有效的方式合成納米載體成為一種備受矚目的方法。多種生物材料如核酸（nucleic acid，NA）［36］、酚類和多酚（phenolics，PP）［37］、聚多巴胺 （polydopamine， PDA）［38］，多糖（polysaccharides）［39］、蛋白質(zhì)或肽（protein or peptide，POP）［40］以及細(xì)胞和亞細(xì)胞部分（cell and subcellular fraction）［41］等已被證明具有出色的抗癌效果，它們不僅可以單獨作為藥物或免疫制劑直接用于癌癥治療，也可以作為藥物遞送載體與其他材料結(jié)合以實現(xiàn)多種功能協(xié)同抗癌作用。

Mu 等［42］構(gòu)建了攜帶化療藥物阿霉素（doxorubicin，DOX）和PD-L1 siRNA（PDA-DOX/siPD-L1@SCM）的干細(xì)胞膜（stem cell membrane，SCM）偽裝聚多巴胺納米顆粒，用于靶向前列腺癌骨轉(zhuǎn)移。其中納米遞藥載體多巴胺具有良好的親水性、生物相容性、穩(wěn)定性和生物降解性，可在有氧堿性溶液中自發(fā)聚合成聚多巴胺納米顆粒［43］。此外，PDA 具有大量的兒茶酚和氨基官能團，可以將許多功能分子結(jié)合到其表面。體外和體內(nèi)研究表明，PDA-DOX/siPD-L1@SC 在骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌協(xié)同化學(xué)免疫治療中表現(xiàn)出優(yōu)異的性能。

Fig.2 Schematic of organic nanodrug delivery system in the treatment of prostate cancer圖2 有機納米藥物遞送系統(tǒng)在前列腺癌治療中應(yīng)用

細(xì)胞衰老被定義為由于化療應(yīng)激引起的不可逆生長停滯狀態(tài)，多西他賽（docetaxel，DTX）治療可通過前列腺癌的衰老機制引起化療耐藥［44］。Nagesh等［45］為了消除腫瘤中衰老細(xì)胞，克服多西他賽治療的缺點，設(shè)計了一種基于多酚類物質(zhì)單寧酸（tannic acid，TA）的新型納米自組裝體（圖2b），單寧酸與多西他賽通過氫鍵和離子鍵形成自組裝納米藥物遞送系統(tǒng)?；诙辔髯仙即?單寧酸自組裝的納米顆?？蓪⒍辔魉愞D(zhuǎn)運至前列腺癌細(xì)胞部位，并通過抑制TGFβR1/FOXO1/p21 通路介導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞衰老和誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡顯示出對前列腺癌治療作用。

生物基納米材料改善了其他納米材料可能不具備的優(yōu)良生物相容性，生物安全性相對較高，但對于生物基納米材料中常使用的蛋白質(zhì)，如何在到達(dá)病灶前保證蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和蛋白質(zhì)活性強是一個難題，尤其是一些常用的酶，其次生物基納米材料存在脫靶效應(yīng)可能導(dǎo)致全身毒性，還需要更多的研究找到解決方法和尋找答案。

2.4 碳納米管

碳納米管（carbon nanotube，CNT）由石墨烯片形成，分為單壁碳納米管（singlewalled carbon nanotube，SWCNT；由單個螺旋石墨層形成）和多壁碳納米管（multiwalled carbon nanotube，MWCNT；由多個螺旋層組成）。SWCNT的直徑和長 度 分 別 為0.5～3.0 nm 和20～1 000 nm， 而MWCNT 的尺寸范圍為1.5～100 nm 和1～50 μm［46］。碳納米管的圓柱形是由共價鍵形成因此具有較強的抗張力能力，同時具有良好的導(dǎo)熱性和導(dǎo)電性。碳納米管作為納米遞送系統(tǒng)，其形狀和尺寸使之可攜帶大量抗腫瘤藥物，通過將其與維生素、糖類、蛋白質(zhì)、肽以及單克隆抗體等進(jìn)行修飾后還可以實現(xiàn)腫瘤受體靶向，增加納米材料對靶細(xì)胞的藥物遞送，并減少對健康組織的藥物毒性和副作用［47-49］。

Lucío 等［50］報告了一種基于“牛角形”碳納米角的抗體納米藥物遞送系統(tǒng)，用于治療前列腺癌（圖3a）。前藥形式的順鉑和對前列腺癌細(xì)胞有選擇性的單克隆抗體D2B，抗體D2B 和順鉑前藥與碳納米角的偶聯(lián)物選擇性靶向和殺死前列腺特異性膜抗原過度表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞。這種制備方法可用于更多種類的藥物負(fù)載，以創(chuàng)建用于治療不同疾病的新靶向藥物。碳納米管在腫瘤治療藥物載體研究方面有較好的應(yīng)用前景，但目前大多數(shù)研究集中在碳納米管的化學(xué)修飾，功能化的碳納米管藥物載體的藥理學(xué)效應(yīng)及細(xì)胞內(nèi)毒性還缺乏更深入的研究。

2.5 金納米粒子與磁性納米粒子

金納米粒子（gold nanoparticles，Au NPs）在生物醫(yī)學(xué)和癌癥治療應(yīng)用中是很好的藥物和納米藥物載體，是藥物輸送和癌癥治療等醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的有效放射增敏劑。在生物醫(yī)學(xué)和癌癥治療應(yīng)用中，金納米粒子可以在使用計算機斷層掃描納米粒子增強放射治療中充當(dāng)造影劑和劑量增強劑［51］。隨著納米材料合成和制造方法的不斷改進(jìn)，可以通過技術(shù)輕松精確控制金納米粒子變量，例如尺寸、成分、形態(tài)和表面化學(xué)。此外，生物相容性表面涂層可以覆蓋到金納米粒子表面以提供其在生理條件下的穩(wěn)定性，通過將功能性配體整合為涂層，使它們能夠同時在分子或細(xì)胞水平上執(zhí)行多種生物醫(yī)學(xué)功能。

Luo 等［52］設(shè)計了用于磁共振引導(dǎo)放射治療的前列腺癌靶向金納米粒子， 通過將釓（gadolinium，Gd）復(fù)合物和PSMA 靶向配體結(jié)合到金納米粒子表面，以提高靶向精度和療效（圖3b）。結(jié)果表明，表達(dá)PSMA 的癌細(xì)胞增強了對金納米粒子的吸收，在體外和體內(nèi)具有出色的磁共振成像對比度，Au和Gd（ⅠⅠⅠ）的組合在放射治療后具有更好的前列腺癌抑制效果。PSMA靶向金納米粒子的選擇性腫瘤靶向可以實現(xiàn)精確的放射治療、減少照射劑量和最小化健康組織的損傷。

磁性納米粒子 （magnetic nanoparticles，MNPs）是一類可廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的納米粒子，如藥物輸送、成像、診斷、生物傳感、生物分離、靶向等［53-54］。氧化鐵基磁性納米粒子（FeridexⅠV?、Feraheme?、Endorem?、Lumiren?和Gastromark?）已被批準(zhǔn)用于人體臨床研究，因為它們具有更長的安全性和更高的血清生物利用度（長達(dá)30 h）。在磁性納米粒子中，超順磁性氧化鐵納米粒子 （superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPⅠONs）不僅獲得食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，而且由于其固有的生物相容性和獨特的磁特性，還廣泛用作腸、肝和脾成像的造影劑。磁性納米粒子還具有超小納米尺寸、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRⅠ）特性、優(yōu)異的生物相容性、靈活的表面化學(xué)特性，并且沒有全身毒性。氧化鐵基磁性納米粒子在人體中降解產(chǎn)生大量存在于人體內(nèi)的鐵離子，進(jìn)一步表明了其安全性。作為納米遞藥載體，磁性納米粒子可以與治療劑（藥物、肽、蛋白質(zhì)或核酸）共同構(gòu)建納米治療劑， 例如5- 氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）［55］、阿霉素［56］、氟他胺（flutamide；雄激素受體的拮抗劑）、比卡魯胺（bicalutamide；抗雄激素）和唑來膦酸鹽（zoledronic acid，抗破骨細(xì)胞特性）［57］等，是一種非常有前途的前列腺癌治療方法。

Fig.3 Schematic of organic nanodrug delivery system in the treatment of prostate cancer圖3 無機納米藥物遞送系統(tǒng)在前列腺癌治療中應(yīng)用

2.6 介孔二氧化硅

基于介孔二氧化硅納米粒子（mesoporous silica nanoparticles，MSNs）的納米遞送系統(tǒng)由于其合成簡單、形態(tài)均勻、孔徑和體積可調(diào)、表面可定制、直徑可控以及顯著的生物相容性等優(yōu)點，在癌癥治療中受到了廣泛關(guān)注［58］。介孔二氧化硅大的表面積和孔體積提供了高載藥能力，并可以吸附許多不同類型的分子［59］。利用簡便的方法就可以對MSNs進(jìn)行各種官能團表面改性，使其適用于各種癌癥治療方法?；诮榭锥趸璧募{米遞送系統(tǒng)已被FDA 認(rèn)為是安全的材料，使其成為有前途的臨床轉(zhuǎn)化納米平臺之一［60］。

Gao 等［61］提出了一種可定制的介孔二氧化硅輔助合成策略，合成了一系列錫鉻氧化鎵鋅共摻雜（ZnGa2O4∶Cr3+/Sn4+@MSNs （ZGOCS@MSNs））的近紅外（near-infrared，NⅠR）持續(xù)發(fā)光（PersL）納米遞藥系統(tǒng)，ZGOCS@MSNs 的平均直徑約為80 nm。更有趣的是，ZGOCS與MSNs的質(zhì)量比隨著MSNs 孔徑的增加而增加，ZGOCS@MSNs 的近紅外持續(xù)發(fā)光性能隨著ZGOCS 與MSNs 質(zhì)量比的增加而增強，表明ZGOCS 與MSNs 在優(yōu)化近紅外納米材料的持續(xù)發(fā)光性能作用，體外和體內(nèi)近紅外持續(xù)發(fā)光成像進(jìn)一步證實了這一點。更重要的是，大孔MSNs使該材料介孔結(jié)構(gòu)的孔體積足夠大，可用于有效的藥物加載/釋放，實驗也證明出高劑量的DOX 負(fù)載量（約53%）并具有出色的癌細(xì)胞殺傷效率。所合成的高性能雙功能納米遞送系統(tǒng)展示了其在成像引導(dǎo)以及癌癥化療方面的巨大潛力。

在過去的十年中，介孔二氧化硅作為納米藥物遞送系統(tǒng)展示了許多優(yōu)點，盡管已經(jīng)對基于介孔二氧化硅納米藥物遞送系統(tǒng)的開發(fā)進(jìn)行了廣泛的研究，仍有一些關(guān)鍵問題需要解決，應(yīng)系統(tǒng)地研究其生物相容性、降解性和藥代動力學(xué)，尤其是在應(yīng)用于臨床之前，應(yīng)將其血液循環(huán)特性、體內(nèi)清除時間、可能的免疫毒性和組織中積累情況等基本信息研究清楚。

2.7 量子點

量子點（QD）是2～10 nm 納米級范圍內(nèi)的半導(dǎo)體晶體，具有獨特的光致發(fā)光特性以及電子特性，例如從可見光到近紅外波長的可調(diào)發(fā)射和卓越的光穩(wěn)定性，常見的有硅量子點、鍺量子點、硫化鎘量子點、硒化鎘量子點、碲化鎘量子點、硒化鋅量子點、硫化鉛量子點、硒化鉛量子點、磷化銦量子點和砷化銦量子點等［62］。量子點具有強光致發(fā)光和高摩爾消光系數(shù)值，特點是對稱的窄發(fā)射光譜和寬吸收光譜［63］。目前已經(jīng)開發(fā)出通過與其他材料（如聚合物、蛋白質(zhì)、多糖或脂質(zhì)）結(jié)合來降低其毒性并增強其生物相容性的策略，不僅可以阻止它們釋放到體循環(huán)外，還使其具有有效的腫瘤靶向性。

Jiang等［64］報道了一種氨基化石墨烯量子點首先通過二硫鍵交聯(lián)成約200 nm 的石墨烯量子點衍生物，雄激素受體抑制劑恩雜魯胺被加載到石墨烯量子點衍生物中，然后用腫瘤靶向肽和PEG 進(jìn)一步功能化形成多功能恩雜魯胺負(fù)載氧化石墨烯納米藥物系統(tǒng)。體外和體內(nèi)研究結(jié)果表明，通過π-π電子相互作用實現(xiàn)了高載藥效率。該納米藥物載體表現(xiàn)出較強的前列腺癌靶向能力，可以通過內(nèi)吞作用被去勢抵抗型前列腺癌細(xì)胞快速內(nèi)化，抑制前列腺癌細(xì)胞的生長并減輕了恩雜魯胺在體內(nèi)的副作用。

量子點已被證明不僅能夠遞送抗癌藥物，還可以作為納米載體來轉(zhuǎn)運基因、肽和其他非抗癌藥物。然而，在它們應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和臨床之前，需要解決許多挑戰(zhàn)，以不同方式合成的量子點的物理化學(xué)性質(zhì)表現(xiàn)出巨大的差異，此外，量子點的大小對其毒性、表面功能化和跨越生物屏障的能力有很大影響，未來仍需要更多涉及量子點大小的系統(tǒng)研究。

3 納米藥物遞送系統(tǒng)在前列腺癌治療中的應(yīng)用

前列腺癌的常規(guī)治療易受到限制，包括副作用、療效低和生物利用度差，化學(xué)療法會導(dǎo)致前列腺癌耐藥性的發(fā)展，因此開發(fā)新的、有效的、個性化的和有針對性的治療方法是一個緊迫的問題，納米藥物遞送系統(tǒng)由于其固有的納米級特性可以增強常規(guī)治療劑的治療效果，例如納米遞送系統(tǒng)聯(lián)合化療、放療、光動力治療與過高熱治療等治療手段可以大大提高前列腺癌患者的生存率（圖4）。從這個意義上說，納米藥物遞送系統(tǒng)具有與精準(zhǔn)腫瘤學(xué)協(xié)同進(jìn)步的潛力。

Fig.4 Schematic diagram of nano-drug delivery in the treatment of prostate cancer圖4 納米藥物遞送在前列腺癌治療中的應(yīng)用示意圖

3.1 納米遞送系統(tǒng)用于聯(lián)合化療

化學(xué)治療法是使用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞，前期治療效果較好，但是后期容易出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞耐藥性，使治療效率顯著降低，且化療藥物容易對正常組織產(chǎn)生毒副作用。聯(lián)合化療又稱協(xié)同化療，是指在治療過程中同時或先后使用幾種化療藥物進(jìn)行治療，在聯(lián)合化療的過程中，需要遵循的原則是使用具有獨立作用機制的藥物?；诩{米遞藥系統(tǒng)的聯(lián)合化療可以克服單一藥物治療出現(xiàn)的細(xì)胞耐藥性，同時可以減少藥物劑量，降低毒副作用［65］。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，多西他賽是前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線藥物。多西他賽的作用機制是抑制快速增殖的癌細(xì)胞中微管蛋白的功能，基于多西他賽的化療可抑制前列腺癌進(jìn)展并延長患者的生存時間［66］。由于前列腺癌的雄激素依賴特性，化療藥物也常與雄激素抑制劑聯(lián)合使用。目前報道前列腺癌治療聯(lián)合用藥有多西他賽和卡鉑［67］、多西他賽和恩雜魯胺［68］、多西他賽聯(lián)合卡鉑和雌莫司?。?9］等。

Yan 等［70］設(shè)計了一種雙靶向組合藥物遞送策略，以協(xié)同誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的凋亡。使用溶劑置換法配制了基于多西他賽和姜黃素前藥的納米遞藥系統(tǒng)，以表皮生長因子肽作為靶向修飾物質(zhì)，通過表皮生長因子介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和癌癥環(huán)境的酸性pH 被內(nèi)化到前列腺癌細(xì)胞中，從而實現(xiàn)了疏水性藥物多西他賽和兩親性姜黃素前藥的共同遞送，與其他對照組相比，該納米遞藥系統(tǒng)表現(xiàn)出更好的前列腺癌細(xì)胞抑制作用。

在遵循藥物聯(lián)合使用原則下，通過合理的藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計，聯(lián)合化療納米遞藥系統(tǒng)有望實現(xiàn)穩(wěn)定、控釋和主動靶向的功能，以提高協(xié)同抗癌作用并降低細(xì)胞毒性，同時改善前列腺癌治療效果。

3.2 納米遞送系統(tǒng)用于放療

放射療法（radiation therapy，RT），簡稱放療，是利用放射線進(jìn)行腫瘤治療的方法，常用于低危和中危并且未發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者［71］。但是放療只能在局部進(jìn)行，而且放射線在到達(dá)腫瘤部位之前，可能會對正常組織產(chǎn)生影響，出現(xiàn)多臟器危害。另外，由于腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)，會影響放射線的穿透過程及深度，降低治療效率。為了克服放療中的這些問題，研究者們設(shè)計了不同的納米遞藥系統(tǒng)［72］：a.使用強X 射線衰減能力的高原子序數(shù)的納米材料作為放射敏感劑來增強腫瘤部位的輻射能量累積；b.以納米藥物為基礎(chǔ)的其他療法聯(lián)合放射治療達(dá)到協(xié)同抗腫瘤治療效果；c.通過各種納米技術(shù)策略來調(diào)節(jié)腫瘤組織的微環(huán)境，以克服缺氧相關(guān)的輻射抗性并提高放射治療的療效。

Luo等［73］通過對金納米粒子表面聚乙二醇化，合成了核心尺寸為2、5、19 nm的PSMA靶向放射治療敏化劑，PSMA靶向?qū)崿F(xiàn)了納米粒子對腫瘤部位的選擇性定位，金納米顆粒增強了X射線在前列腺癌治療中的敏感性，極大增強了放療的療效。

放療結(jié)合化療和手術(shù)是癌癥治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)方案之一，而納米遞藥系統(tǒng)既可以作為外部射線輻射的敏化劑，也可以作為內(nèi)部放射治療的核素傳遞系統(tǒng)，合理的設(shè)計納米遞藥系統(tǒng)與放療結(jié)合，在前列腺癌治療的未來具有很大的發(fā)展空間。

3.3 納米遞送系統(tǒng)用于光動力治療法

光動力治療法（photodynamic therapy，PDT）是一種新的腫瘤治療方法，在光敏劑和氧氣的共同存在下，在腫瘤部位注射光敏劑，在光照條件下，光敏劑吸收光子從基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)，與活性氧物質(zhì)發(fā)生能量交換，產(chǎn)生單線態(tài)氧，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡［74］。自30 多年前獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)以來，PDT已成為眾多研究的主題，并已被證明是一種有效的癌癥治療形式，但它在臨床中并未得到充分利用。

Hu等［75］受細(xì)胞膜磷脂雙分子結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，通過從表面配位十六烷基三甲基溴化銨，一步構(gòu)建具有光熱/光動力協(xié)同作用的仿生細(xì)胞膜聚合物囊泡，疏水金納米棒表面十六烷基三甲基溴化銨與吲哚菁綠和聚己內(nèi)酯的配位，實現(xiàn)其在水溶液中的自組裝。以前列腺癌PC3細(xì)胞系為例，近紅外光照射下的金納米棒囊泡可通過產(chǎn)生活性氧和破壞腫瘤細(xì)胞質(zhì)中溶酶體膜的完整性來促進(jìn)前列腺腫瘤凋亡。

越來越多的實驗證據(jù)表明，無論是作為多模式治療方法的一部分，還是作為早期癌癥治療或挽救治療，PDT 都顯示出在前列腺癌治療中的巨大潛力。當(dāng)然由于受客觀條件的限制，PDT療法還存在著一些問題。例如，因為PDT 是光響應(yīng)的治療途徑，光能穿透的深淺對其療效有比較大的影響，這就使PDT 療法對人體深部腫瘤治療的應(yīng)用受到了一定的限制。另外，光毒也是一個一直都沒有徹底解決的問題。因此，提高PDT 療法治療腫瘤效果和減少毒副作用的研究十分重要。

3.4 納米遞送系統(tǒng)用于高熱療法

與正常組織相比，由于腫瘤組織的無序、緊湊、可滲透的血管網(wǎng)絡(luò)和不良的血液流動，其保留熱的能力更好［76］，高熱療法是在腫瘤組織中利用整體或局部溫度升高至40～45℃或者更高的溫度，暴露于高溫會促進(jìn)腫瘤部位血管舒張并增強血管通透性，從而增強納米藥物的外滲利用高熱殺死腫瘤細(xì)胞但不損傷正常組織，實現(xiàn)時間和空間可控性，過高熱療法已經(jīng)成功用于單獨治療或與其他治療方法聯(lián)合的腫瘤治療方法［77］。高熱療法可以分為光熱療法［78-79］和磁熱療法［80］，兩者分別通過將光能轉(zhuǎn)化為熱能和電磁能轉(zhuǎn)化為熱能實現(xiàn)高熱的產(chǎn)生。

常用的光熱轉(zhuǎn)化劑有貴金屬納米粒子金（Au）（如Au 納米籠、Au 納米棒、Au 納米殼）、一些新興的二維納米結(jié)構(gòu)（如石墨烯和黑磷）、聚多巴胺以及半導(dǎo)體等，其中，Au具有較好的生物相容性、較強的表面等離子體共振能力和光熱轉(zhuǎn)換效率，在光熱治療中被廣泛應(yīng)用［81-83］。Dai 等［84］制備了一種多功能類黑色素聚多巴胺納米遞藥系統(tǒng)，外修飾小分子PSMA作為靶標(biāo)，用全氟戊烷對其進(jìn)行功能化修飾并負(fù)載光敏劑二氫卟吩e6，所合成納米遞藥系統(tǒng)成功用于超聲引導(dǎo)下的聯(lián)合光動力/光熱療法治療前列腺癌，在660 nm和808 nm照射下產(chǎn)生了光動力治療和光熱治療的協(xié)同作用，由于修飾了靶向探針，在相同照射條件下，靶向組的腫瘤比非靶向組的腫瘤得到更有效的抑制。

磁熱療法是一種將電磁能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮艿哪[瘤治療技術(shù)，它不易損傷皮膚或肌肉，因為只有磁性納米顆粒才能吸收磁場能量，通過外加磁場控制磁性納米顆粒，也可以起到定點定向的靶向作用［85］，防止健康組織不必要的加熱。此外，磁熱療法不易受復(fù)雜因素的影響，是一種極具潛力的腫瘤治療方法。通常納米遞藥系統(tǒng)用Fe3O4和釓等磁性材料實現(xiàn)磁響應(yīng)［86］。Yadavalli 等［87］制備了pH 敏感的殼聚糖納米顆粒封裝的釓摻雜鎳鐵氧體納米粒子，形成了熒光和癌癥靶向磁性載體系統(tǒng)。在250 kHz和35 mT 的交流磁場下，溶液溫度可以在600 s 內(nèi)從27°C 急劇增加到68°C，治療藥物姜黃素有最大86%的載藥量和最高70%的藥物釋放，在前列腺癌治療中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。生物相容性磁性納米粒子介導(dǎo)的磁熱療是一種創(chuàng)新、高效且更安全的癌癥治療熱療方法。磁性納米粒子的結(jié)構(gòu)和磁性特性以及外部磁場參數(shù)是臨床必不可少的成功控制加熱性能的因素。臨床上，當(dāng)磁熱療法與放射/化學(xué)療法一起用作輔助療法時，具有非常好的前列腺癌治療效果。

4 總結(jié)與展望

為了提高前列腺癌療法的療效并減少副作用，納米藥物遞送系統(tǒng)逐漸出現(xiàn)并應(yīng)用于前列腺癌治療，納米遞藥系統(tǒng)在腫瘤藥物遞送方面發(fā)揮著巨大的作用，許多納米遞送載體材料已被用作前列腺癌治療中藥物或治劑的遞送。然而仍然存在限制納米遞藥系統(tǒng)應(yīng)用的因素，實驗室和臨床應(yīng)用的納米遞藥系統(tǒng)仍然存在巨大差距。在未來，研究人員應(yīng)考慮以下幾個方面：首先，當(dāng)納米遞藥系統(tǒng)進(jìn)入血液后，蛋白質(zhì)電暈是在材料暴露于生物環(huán)境期間在納米顆粒表面上形成的不可避免的外層，一些研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤靶向配體的靶向能力會因蛋白冠的影響而減弱，如何避免蛋白質(zhì)電暈對材料靶向的影響并延長材料在體內(nèi)的循環(huán)時間，也是需要著重考慮的事情；其次，納米遞藥系統(tǒng)的被動靶向EPR 效應(yīng)目前仍存在爭議，其明確的機理和遞送效果在不同的腫瘤組織中存在較大的差異，雖然現(xiàn)在已有諸多關(guān)于納米遞藥系統(tǒng)靶向性的研究，但如何設(shè)計優(yōu)化其靶向效果是不小的挑戰(zhàn)，應(yīng)該繼續(xù)研究設(shè)計具有更有效靶向和更特異性反應(yīng)的先進(jìn)納米遞藥系統(tǒng)，為耐藥性PCa、晚期PCa、轉(zhuǎn)移性PCa 的治療帶來新的方法和希望；最后，前列腺癌與雄激素相關(guān)的特殊性使之與其他腫瘤存在差異，如何利用這種差異和區(qū)別設(shè)計更具有前列腺癌針對性的納米材料是值得深入研究的問題。

納米遞藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與治療效果之間的定量關(guān)系為納米遞藥系統(tǒng)的設(shè)計奠定了基礎(chǔ)，更多的設(shè)計應(yīng)該優(yōu)化聚合物納米平臺的結(jié)構(gòu)并提高治療劑遞送的有效性。應(yīng)該徹底研究納米藥物的體內(nèi)代謝，在臨床試驗中，納米遞藥系統(tǒng)可以彌補傳統(tǒng)治療藥物在藥代動力學(xué)方面的不足，但更應(yīng)該研究納米遞藥系統(tǒng)對藥物代謝和分布的影響，以進(jìn)一步提高其臨床價值。再者納米遞藥系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化仍具有挑戰(zhàn)性，納米遞藥系統(tǒng)從實驗室應(yīng)用到臨床的過程需要進(jìn)一步研究，每一個納米載體都需要經(jīng)過無數(shù)次臨床試驗的驗證，才能用于臨床應(yīng)用，對聚合物納米載體進(jìn)行更具前瞻性的研究，同時對其進(jìn)行修飾以更好地適應(yīng)人體，也是未來研究的重點方向。

總而言之，隨著生物醫(yī)學(xué)實驗的進(jìn)步，更多的應(yīng)用于前列腺癌的納米遞藥系統(tǒng)將從實驗室轉(zhuǎn)移到臨床。研究人員必須在前列腺癌患者中正確評估這些納米遞藥系統(tǒng)的輔助治療方法是否真正有效，并建立臨床相關(guān)的檢測限，全面評估臨床性能參數(shù)，更好的將這些納米技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。隨著納米診斷方法的許多突破性進(jìn)展，癌癥納米技術(shù)在改善前列腺癌治療方面大有可為。