鼠戊型肝炎病毒（HEV-C1）跨種間傳播的潛在危害*

叢 超 趙婉秋 劉建昆 黃 芬*

（1）昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，昆明 650500；2）中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二零醫(yī)院，昆明 650000）

戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）是急性肝炎的主要病原體。HEV每年造成約2 010萬人感染，7萬人死亡，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的全球公共衛(wèi)生問題［1］。HEV主要通過糞-口途徑傳播，可以通過飲用生牛奶、食用生豬肉等方式經(jīng)動(dòng)物傳播感染人類［2-4］。HEV 是一種單股正鏈RNA病毒，屬于戊型病毒肝炎科（Hepeviridae），正戊型肝炎病毒亞科（Orthohepevirus）。正戊型肝炎病毒亞科包含A、B、C、D四個(gè)屬［5］，其中帕斯拉戊型肝炎病毒屬（Orthohepevirus A，HEV-A）由4個(gè)主要基因型組成（基因1 和2 型感染人類，基因3和4 型可以在人和牛、羊、豬等多種動(dòng)物間傳播）［6-8］；羅卡戊型肝炎病毒屬（Orthohepevirus C）由4 種基因型組成，HEV-C1型，即鼠戊型肝炎病毒（Rat HEV），主要感染嚙齒類動(dòng)物［9］。HEV-C2型分離自雪貂（Mustela putorius fur），HEV-pC3型與HEV-pC4 型分別分離自高山姬鼠（Apodemus chevrieri）和黑腹絨鼠 （Eothenomys melanogaster）［10］。2010年在德國(guó)農(nóng)場(chǎng)的褐家鼠（Rattus norvegicus） 首次發(fā)現(xiàn)HEV-C1 型，其與HEV-A 同源性僅為55%～60%［11］。隨后，在美國(guó)、印度尼西亞、越南、許多歐洲國(guó)家和中國(guó)香港地區(qū)的褐家鼠、家鼠（Rattus rattus）和黃胸鼠（Rattus tanezumi）中均有報(bào)道［12］。

近期，黃芬實(shí)驗(yàn)室在Journal of Hepatology發(fā)表了一篇題為“Rat Hepatitis E Virus is A Potential Zoonotic Pathogen to Humans”的文章，在褐家鼠（68 只）中檢測(cè)到HEV（Orthohepevirus C）。該論文利用實(shí)時(shí)定量PCR 法對(duì)2020年在云南某村莊捕獲的68 只褐家鼠進(jìn)行HEV RNA 檢測(cè)。結(jié)果表明，HEV （Orthohepevirus C） RNA 在褐家鼠的肝臟（13/68，19.1%）、脾臟（11/68，16.2%）、腎臟（7/68，10.3%）、腸（13/68， 19.1%）、子宮（5/31，16.1%）和睪丸（8/37，21.6%）中均有檢出。對(duì)HEV（Orthohepevirus C）RNA 陽性的組織進(jìn)一步利用免疫組化法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在肝臟、脾臟、腎臟、腸、子宮和睪丸中均能檢測(cè)到HEV 衣殼蛋白（ORF2）抗原［13］。進(jìn)化樹分析結(jié)果顯示，在云南地區(qū)褐家鼠中檢測(cè)到的HEV（Orthohepevirus C）與中國(guó)深圳、香港地區(qū)，以及越南嚙齒類動(dòng)物中分離到的HEV 聚于一簇，說明云南地區(qū)褐家鼠中分離到的毒株屬于HEV-C1，且與亞洲地區(qū)褐家鼠中分離到的HEV-C1具有較高的同源性（圖1）。

Fig.1 Phylogenetic analysis of HEV-C1圖1 HEV-C1進(jìn)化分析

最初的研究認(rèn)為，病毒具有嚴(yán)格的種屬特異性，不會(huì)跨物種間傳播。但最近的研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，HEV-C1 已經(jīng)出現(xiàn)由嚙齒類動(dòng)物跨物種間傳播感染人類的現(xiàn)象［11，14］。2018年，在中國(guó)香港1 例肝移植患者中發(fā)現(xiàn)了不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)核酸檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，該患者為HEV-C1感染，這是全球首次報(bào)道HEV-C1感染人類。溯源分析表明，該患者的住所鄰近垃圾場(chǎng)，與嚙齒類動(dòng)物接觸風(fēng)險(xiǎn)較高，且感染者為肝移植患者，長(zhǎng)期服用免疫抑制類藥物，致免疫力低下，導(dǎo)致HEV-C1感染［11］。隨后，在中國(guó)香港［15-16］地區(qū)和中非［17］、西班牙［14］陸續(xù)報(bào)道了HEV-C1 感染人類的病例。動(dòng)物疾病模型也證實(shí)了非人靈長(zhǎng)類（恒河猴和食蟹猴）對(duì)HEV-C1 易感［18］。豬源HEV可感染SD大鼠（Sprague-Dawley rats）［19］、蒙古沙土鼠 （Mongolian gerbils）［20-21］和BALB/c 小鼠等嚙齒類動(dòng)物，且BALB/c 小鼠對(duì)人源HEV、豬源HEV 和牛源HEV均易感［22］，這說明嚙齒類動(dòng)物可能是HEV跨種間傳播的重要宿主，是導(dǎo)致人類和多種動(dòng)物感染的重要傳染源（圖2）。

HEV-A 主要經(jīng)消化道傳播，食用生的或未煮熟的豬肉或牛奶，均會(huì)導(dǎo)致HEV-A感染［3-4］。在中國(guó)農(nóng)村，尤其是西南邊境地區(qū)，如云南，仍存在多種家畜混合養(yǎng)殖的現(xiàn)象，惡劣的衛(wèi)生環(huán)境不可避免地導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物活動(dòng)頻繁，加劇了HEV 在不同物種間傳播的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與該地區(qū)人群和豬群中HEV 感染率較高有關(guān)［23-24］。更重要的是，進(jìn)化樹顯示在云南農(nóng)村褐家鼠中檢測(cè)到的HEV-C1毒株與中國(guó)香港跨種間傳播感染人的HEV-C1毒株具有較高的親緣關(guān)系，暗示了云南地區(qū)分離的HEV-C1可能存在跨種間傳播感染人類的風(fēng)險(xiǎn)。

Fig.2 The sketch of HEV cross-transmission between specieses圖2 HEV跨種間傳播模式圖

在現(xiàn)有HEV-C1 感染人類的20 例病例報(bào)道中，6例為器官移植者，5例為腫瘤患者（表1）。HEV-C1感染人類的臨床特征仍不清楚。約55%的患者表現(xiàn)為急性肝損傷，出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）顯著升高的臨床癥狀。然而，在HEV-C1感染的恒河猴和食蟹猴模型中ALT并沒有出現(xiàn)明顯升高［18］。此外，這些HEV-C1感染的患者大多免疫低下或合并其他病毒感染，如乙型肝炎病毒（HBV）和人免疫缺陷病毒（HⅠV），患者感染后通常進(jìn)展為慢性肝 炎（7/9， 77.8%）［16］或肝功能衰竭（1/3，33.33%）［14］，這說明HEV-C1 感染可能會(huì)加劇患者的肝臟損傷。因此，提高對(duì)HEV-C1的診斷和治療至關(guān)重要。嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和新型冠狀病毒肺炎（COVⅠD-19）的教訓(xùn)提醒人們，對(duì)人畜共患疾病應(yīng)時(shí)刻保持警惕。農(nóng)村傳統(tǒng)的家畜混合飼養(yǎng)、較差的衛(wèi)生環(huán)境為鼠類活動(dòng)提供溫床，勢(shì)必加快HEV-C1在人類和動(dòng)物間的傳播。因此，應(yīng)加強(qiáng)農(nóng)村衛(wèi)生管理，滅鼠除害，全面開展HEV-C1的流行病學(xué)調(diào)查，進(jìn)一步評(píng)估HEV-C1感染人類的潛在威脅。

Table 1 The clinical profile of HEV-C1 infected 20 patients表1 HEV-C1感染的20例患者