腎動(dòng)脈交感神經(jīng)射頻消融治療頑固性高血壓的研究進(jìn)展

席一鳴，任長杰

（1.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272011；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)，山東 濟(jì)南 250000）

0 引言

根據(jù)2021年7月發(fā)布的《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020》顯示我國心血管疾病患者數(shù)量達(dá)到了3.3億，其中高血壓發(fā)病率最高，而據(jù)研究估計(jì)目前全世界有10億以上的人口患有高血壓，每年有900萬以上的人死于心梗、腎衰及腦出血等并發(fā)癥[1-2]，患者數(shù)量的增加及年輕化導(dǎo)致疾病的復(fù)雜化，迫切需要新的臨床治療方法。Krum等人于2009年首次報(bào)道經(jīng)RDN技術(shù)治療頑固性高血壓[3]，美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）則于2008年將頑固性高血壓定義為：在改善生活方式的前提下，盡管同時(shí)使用3種類別的抗高血壓藥物治療（其中一種為利尿劑）4周但患者血壓仍不能達(dá)到目標(biāo)值或需要4種及以上的藥物治療才能控制的可控性難治性高血壓[4]。根據(jù)國外研究估計(jì)在高血壓患者中頑固性高血壓患病率大概在10%-20%[5]，按此標(biāo)準(zhǔn)我國目前相關(guān)患者數(shù)量至少在2800萬左右。頑固性高血壓多與腎臟密切相關(guān)，其中以腎血管性高血壓最常見，除明顯的腎動(dòng)脈狹窄等血管解剖結(jié)構(gòu)異常需行血運(yùn)重建（如腎動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)-PTRAS）外[6]，由于腎臟相關(guān)結(jié)構(gòu)受交感神經(jīng)的支配明顯，在腎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)未出現(xiàn)明顯異常（如嚴(yán)重狹窄）時(shí)，可通過降低交感神經(jīng)對(duì)腎及腎動(dòng)脈的支配效應(yīng)甚至由此控制全身交感神經(jīng)活性來有效治療頑固性高血壓[7]。

1 腎臟相關(guān)神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)及功能機(jī)制

1.1 解剖結(jié)構(gòu)

腎臟是位于腹膜后間隙的成對(duì)器官，雙側(cè)腎大都平對(duì)T12~L3水平，腎動(dòng)脈在L1~2水平入腎門供血，腎臟交感神經(jīng)主要來自腎叢，其主要發(fā)自胸腔內(nèi)臟神經(jīng)叢下部、腹腔神經(jīng)叢及神經(jīng)節(jié)、腸系膜上神經(jīng)節(jié)、腎臟下部與后部神經(jīng)節(jié)等[8]，腎叢可沿腎動(dòng)脈入腎，包繞腎動(dòng)脈近端1/3的神經(jīng)節(jié)，發(fā)出的神經(jīng)纖維可分布于腎動(dòng)脈的上下表面并圍繞腎動(dòng)脈中遠(yuǎn)段2/3，在朝向腎門的過程中它們之間可由斜向纖維稀疏連接[9]。交感神經(jīng)對(duì)腎臟的調(diào)控作用主要通過傳入及傳出途徑完成，由腎臟到中樞神經(jīng)的感覺傳入神經(jīng)與由中樞神經(jīng)至腎臟的交感傳出神經(jīng)組成[10]，兩種途徑的活動(dòng)可對(duì)血壓產(chǎn)生重要影響。

1.2 生理病理機(jī)制

感覺傳入神經(jīng)隨腎動(dòng)脈及輸尿管近端進(jìn)入腎盂密集的分布于腎盂壁上，并在一定程度上支配腎血管，神經(jīng)生理學(xué)記錄表明，傳入纖維主要感受機(jī)械、化學(xué)刺激信號(hào)，對(duì)腎灌注壓、腎缺血缺氧、腎盂壓等許多局部因素變化做出反應(yīng)，對(duì)大鼠和貓的研究表明，腎傳入纖維可投射于胸椎下部與腰椎上部的背根神經(jīng)（DRG）的細(xì)胞體中央[11]，而與交感神經(jīng)在腎組織中的廣泛分布不同的是通過使用抗降鈣素基因（CGRP）和P物質(zhì)的抗體進(jìn)行免疫組化證實(shí)，腎皮質(zhì)及髓質(zhì)中幾乎沒有感覺傳入神經(jīng)纖維[12]，感覺傳入神經(jīng)激活后可產(chǎn)生抑制性腎-腎反射與興奮性腎-腎反射分別導(dǎo)致腎交感神經(jīng)活性降低與增加，決定其效應(yīng)的因素主要為刺激腎感覺神經(jīng)的信號(hào)因子種類，如在正常大鼠研究中，機(jī)械信號(hào)刺激感覺傳入神經(jīng)會(huì)降低交感傳出神經(jīng)活性并增加尿鈉排泄來保持血壓穩(wěn)定，而對(duì)慢性腎臟?。–KD）的相關(guān)研究中，炎癥等化學(xué)類信號(hào)刺激感覺傳入神經(jīng)則可加強(qiáng)腎交感傳出神經(jīng)興奮性。

在很多病理?xiàng)l件下（如高血壓、心力衰竭等）由于交感神經(jīng)代償機(jī)制的啟動(dòng)，腎血管緊張素Ⅱ的增加會(huì)降低腎感覺神經(jīng)的反應(yīng)性，導(dǎo)致抑制性反射減弱，興奮性反射占優(yōu)勢(shì)，將加重高血壓和鈉潴留程度[12,14]。此外腎感覺傳入神經(jīng)的興奮也可經(jīng)中樞神經(jīng)導(dǎo)致腎交感傳出神經(jīng)活性乃至全身交感神經(jīng)張力的增加，如對(duì)清醒綿羊的研究已確定下丘腦室旁核（PVN）是心力衰竭時(shí)增強(qiáng)腎交感傳出神經(jīng)活性的中心部位，而Patel實(shí)驗(yàn)室在慢性心力衰竭大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)延髓頭端腹外側(cè)區(qū)（RVLM）投射至PVN的神經(jīng)元活性增加，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了PVN與RVLM之間存在一種神經(jīng)聯(lián)系，而這種聯(lián)系也可通過直接刺激腎傳入神經(jīng)而激活[13-14]。由中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的交感傳出神經(jīng)廣泛的作用于腎臟，其通過分泌去甲腎上腺素刺激α1b-腎上腺素受體增強(qiáng)腎小管的重吸收作用，激活β1-腎上腺素受體可促使球旁細(xì)胞分泌腎素，α1a -腎上腺素受體的刺激使腎動(dòng)脈收縮減少腎血流量可使小管液中鈉離子減少進(jìn)而刺激致密斑促進(jìn)腎素分泌，共同作用啟動(dòng)RASS系統(tǒng)使血管緊張素與醛固酮分泌增多，最終導(dǎo)致外周動(dòng)脈收縮、鈉水潴留及心臟活動(dòng)增強(qiáng)進(jìn)而使血壓升高[15]。

2 RDN治療難治性高血壓的適應(yīng)證與禁忌證

目前研究證明RDN是一種安全的治療頑固性高血壓的方法，但其屬于有創(chuàng)治療，直接對(duì)腎動(dòng)脈造影增加腎臟負(fù)擔(dān)且射頻會(huì)對(duì)動(dòng)脈壁造成損傷，有導(dǎo)致閉塞、破裂、夾層及動(dòng)脈瘤的形成的風(fēng)險(xiǎn)[16]，在Symplicity HTN-1中，對(duì)45例頑固性高血壓患者進(jìn)行了隊(duì)列研究，在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)一例腎動(dòng)脈夾層(在射頻消融操作前)并無其它相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，在一項(xiàng)關(guān)于153例患者的長期隨訪(包括HTN-1中的45例患者)，最終有3例腹股溝假性動(dòng)脈瘤及1例腎動(dòng)脈夾層的發(fā)生，且治療效果較理想[17]，原則證明試驗(yàn)也表明了射頻消融過程中患者會(huì)出現(xiàn)程度不等的疼痛感，但在術(shù)后并未持續(xù)[18]，但為確保療效及安全性RH患者必須符合相應(yīng)的適應(yīng)證，同時(shí)排除禁忌證。

2.1 適應(yīng)證

實(shí)行RDN術(shù)的主要治療對(duì)象是符合藥物治療的耐藥標(biāo)準(zhǔn)且血壓難以控制者，即在使用三種或三種以上抗高血壓藥物（包括利尿劑）且在應(yīng)用最高藥物耐受劑量的情況下，患者的平均診室血壓仍>140/90mmHg，如合并糖尿病則患者平均診室血壓>130-139/80-85mmHg，有慢性腎臟病的患者平均診室血壓>130/80mmHg[19]，尤其是嚴(yán)重高血壓（平均診室收縮壓≥160毫米汞柱，24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓的平均收縮壓≥140mmHg），應(yīng)在患者合理使用藥物并排除“白大衣高血壓”及繼發(fā)性病因如原發(fā)性醛固酮增多癥、庫欣綜合征、主動(dòng)脈縮窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺相關(guān)疾病等時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)[20]。

目前隨著RDN研究的進(jìn)展發(fā)現(xiàn)其在控制交感神經(jīng)過度活動(dòng)中的應(yīng)用可能還有其他潛在的適應(yīng)證，包括治療 慢性心力衰竭、心律失常、甚至是呼吸睡眠暫停及糖尿病等[21]，交感神經(jīng)可以直接支配心臟也可以以心外膜的神經(jīng)節(jié)為橋梁與心肌內(nèi)在的神經(jīng)節(jié)相聯(lián)系共同支配心臟[10]，如在慢性心力衰竭中由于心輸出量的減少等因素，動(dòng)脈壓力反射、心臟交感反射、心肺反射等能夠使全身交感神經(jīng)過度激活導(dǎo)致腎素釋放、鈉水潴留，并減少腎血流量，導(dǎo)致動(dòng)脈收縮和心率加快，腎交感神經(jīng)的激活也作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)一步增加整體交感神經(jīng)張力引起去甲腎上腺素水平升高；血漿去甲腎上腺素的升高與充血性心力衰竭患者的死亡率相關(guān)，此外RASS軸的過度激活也可引起心臟重構(gòu)[21-22]，而RDN能在一定程度上減輕腎神經(jīng)對(duì)全身交感神經(jīng)的興奮作用。

2.2 禁忌證

除了一般情況如高齡（>80歲）、體征不穩(wěn)定、造影劑過敏與基礎(chǔ)情況差外，RDN的操作中對(duì)腎動(dòng)脈的直接造影需要使用較大劑量造影劑，會(huì)對(duì)腎功能造成負(fù)擔(dān)，在血管造影中使用碘化造影劑是嚴(yán)重腎功能不全患者的禁忌，目前普遍認(rèn)為患者的GFR<45mL/(min·1.73m2)（此時(shí)肌酐可能處于正常水平）屬于RDN的禁忌證[23]。由于需要對(duì)每側(cè)的腎動(dòng)脈分配合適的消融點(diǎn)以實(shí)現(xiàn)環(huán)形消融而不會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷腎動(dòng)脈，因此腎主動(dòng)脈過短(從動(dòng)脈開口到分支的距離小于20mm)被認(rèn)為是目前可用的RDN裝置的使用禁忌證 ，如果分支口徑足夠大，消融點(diǎn)可分布在分支與主干間，RDN仍可安全有效[24]。該手術(shù)需用肝素、阿司匹林等藥物，為防止意外出血，消化道潰瘍活動(dòng)者、近6個(gè)月有卒中或活動(dòng)性腦出血的患者禁用。為了發(fā)揮及保持RDN的療效，既往有經(jīng)皮腎動(dòng)脈成形術(shù)者一般也不在考慮范圍內(nèi)，而正常動(dòng)脈變異如副腎動(dòng)脈、多支腎動(dòng)脈、腎動(dòng)脈狹窄（≤50%）與腎動(dòng)脈輕度鈣化等為該手術(shù)的相對(duì)禁忌證 ，是否治療需進(jìn)一步評(píng)估決定[25]。

3 RDN治療頑固性高血壓的機(jī)制與療效

3.1 機(jī)制

交感神經(jīng)的活動(dòng)是腎臟與心血管病理關(guān)系的重要組成，通過感覺傳入與交感傳出途徑，交感神經(jīng)與腎臟之間可相互影響，生理?xiàng)l件下腎交感神經(jīng)活動(dòng)可根據(jù)機(jī)體情況調(diào)節(jié)腎臟功能及外周動(dòng)脈的舒縮，腎臟也可是交感神經(jīng)異常激活增加的來源[26]，RDN可降低腎臟乃至全身交感神經(jīng)的張力，具有降低血壓和改善腎功能的潛力，如Amanda等人對(duì)5/6腎切除術(shù)后的大鼠（CKD模型）行選擇性去傳入腎神經(jīng)（ARD）的研究表明CKD組的大鼠動(dòng)脈壓平均下降了15%，腎臟交感神經(jīng)活性逐步恢復(fù)，部分腎功能也得到了改善[27]。在HTN-1試驗(yàn)中挑選了治療組中的10名患者，經(jīng)去甲腎上腺素（NE）溢出試驗(yàn)表明其在治療后也平均降低了47%[28]。既往通過外科手術(shù)中斷下胸椎和腰椎區(qū)域的交感神經(jīng)，這種治療顯著降低了血壓，由于是非選擇性的離斷交感神經(jīng)，造成了較多嚴(yán)重的副作用，如直立性低血壓、暈厥、活動(dòng)障礙等[3,28]，隨著藥物的發(fā)展該方法逐漸被放棄。RDN是一種更具選擇性的改變交感神經(jīng)張力的方法，其主要在腎動(dòng)脈中操作，有相應(yīng)的治療靶點(diǎn)，損傷范圍更小，且目前主要采用多電極消融導(dǎo)管較以往單電極導(dǎo)管操作更方便，手術(shù)時(shí)間更短。

3.2 療效

Krum等在50例患者中行非隨機(jī)性相關(guān)研究(排除5名腎動(dòng)脈解剖異常者)，在接受手術(shù)的患者中（平均服用4.7種降壓藥），基線血壓177/101mmHg，術(shù)后1、3、6、9和12個(gè)月時(shí)的平均血壓變化為-14/-10、-21/-10、-22/-11、-24/-11、-27/-17mmHg。被排除在研究之外的5名患者的平均診室血壓分別變化3/-2、2/3、14/9和26/17mmHg[3,18]，后在此基礎(chǔ)上對(duì)153名患者（平均服用5種降壓藥）進(jìn)行研究，基線血壓為176/98 mmHg，術(shù)后1、3、6、12、18和24個(gè)月的診室血壓變化為-20/-10、-24/-11、-25/-11、-23/-11、-26/-14和-32/-14mmHg[18]。HTN-2試驗(yàn)對(duì)106名患者采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分為治療組（n=52）與對(duì)照組（n=54），治療組（平均服用5.2種降壓藥）的基線血壓為178/96mmHg，對(duì)照組（平均服用5.3種降壓藥）的基線血壓為178/97mmHg，治療組在6個(gè)月時(shí)的動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)示-32/-12 mmHg，對(duì)照組與基線檢查時(shí)相比無明顯變化[29]。以上研究同時(shí)表明了RDN降血壓的作用具有持久性，未觀察到明顯的時(shí)間依賴性神經(jīng)再支配。但在HTN-3隨機(jī)對(duì)照研究卻發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，RDN組6個(gè)月隨訪中并未觀察到患者血壓顯著降低，推測(cè)造成這種現(xiàn)象的原因可能與患者降壓藥物使用不規(guī)范、RDN操作缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，操作者經(jīng)驗(yàn)因素影響等造成去神經(jīng)不充分[30-31]，在近年進(jìn)行的HTNOFF和HTN-ON等研究針對(duì)以上問題，通過隨機(jī)盲法、細(xì)化血壓測(cè)量、統(tǒng)計(jì)藥物服用情況（尤其注意患者的藥物依從性）以及制定更標(biāo)準(zhǔn)化的RDN操作方法，與對(duì)照組比較，RDN組在3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)的隨訪中診室與動(dòng)態(tài)血壓明顯降低，均未出現(xiàn)重大不良事件[32-33]。隨后的RADIANCE-HTN SOLO試驗(yàn)探討了在停止服用降壓藥物情況下使用血管內(nèi)超聲技術(shù)輔助進(jìn)行腎交感神經(jīng)射頻消融，2個(gè)月后治療組動(dòng)態(tài)收縮壓變化-8.5mmH，明顯大于對(duì)照組的-2.2mmHg[34]。

4 總結(jié)

RDN對(duì)頑固性高血壓的治療效果通過近些年研究逐漸被認(rèn)可，交感神經(jīng)在人體中的影響相當(dāng)廣泛，心血管系統(tǒng)及腎臟是其影響的主要內(nèi)臟系統(tǒng)（或器官），而腎臟本身的功能，如排水、調(diào)節(jié)酸堿與電解質(zhì)平衡及參與RASS系統(tǒng)等功能使其在血壓的調(diào)節(jié)中起著舉足輕重的地位。在很多病理?xiàng)l件下，腎交感神經(jīng)乃至全身交感神經(jīng)的異?；顒?dòng)通過影響心腎的生理功能導(dǎo)致鈉水潴留，心肌收縮增加及外周血管收縮等使血壓更加難以控制，而RDN可高度選擇性的消融支配腎動(dòng)脈的交感神經(jīng)進(jìn)而降低交感支配程度，以交感神經(jīng)的解剖及生理為基礎(chǔ)，可在一定程度上減輕全身交感神經(jīng)張力，從而使頑固性高血壓得到理想控制。由于交感神經(jīng)生理功能影響廣泛，近些年還有研究指出其在慢性心力衰竭、心律失常甚至糖尿病等疾病中也有潛在治療適應(yīng)證，但由于RDN研究時(shí)間較短、樣本量及研究方法較少且HTN-3試驗(yàn)并未獲得理想的結(jié)果，因此需要在更大樣本量的基礎(chǔ)上進(jìn)行方法與目的更加豐富的臨床試驗(yàn)、制定更加標(biāo)準(zhǔn)化的操作治療。