轉移性脊柱腫瘤的臨床治療進展

羅偉，陳江濤，吳記

（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊 830000）

0 引言

在脊柱腫瘤中，原發(fā)性硬膜外脊柱腫瘤是少數，占所有脊柱骨腫瘤的 10% 或更少。但是幾乎所有類型的癌癥都可以轉移到脊柱，脊柱占所有骨轉移灶的 70%。這些轉移性脊柱腫瘤導致一系列臨床癥狀及并發(fā)癥，顯著影響患者的生活質量[1]。首先，疼痛是轉移性脊柱腫瘤的一個突出特征，因為脊柱拉長和硬脊膜外靜脈叢擴張[2]。轉移性脊柱腫瘤患者常出現脊髓受壓癥狀，包括嚴重的脊椎疼痛、雙腿無力、感覺遲鈍等，這是導致生活質量和生存率下降的主要原因[3]。其次，MST 的發(fā)展導致神經結構受壓，產生運動、感覺和括約肌功能障礙[2]。轉移性硬膜外脊髓壓迫患者的預期壽命較短和預后較差，這種短的預期壽命導致患者適合姑息治療方案而不是抗腫瘤治療[4]。一般來說，脊柱轉移瘤的治療是姑息性治療，旨在維持或恢復神經功能、緩解疼痛、脊柱穩(wěn)定性、局部持久的腫瘤控制和提高生活質量。

1 手術治療

對于頑固性疼痛、進行性神經損傷、脊柱不穩(wěn)定、放化療失敗、治愈可能性高的患者，手術治療仍然發(fā)揮著重要作用[5]。在下面我們介紹以下手術方法，包括開放手術、經皮椎弓根螺釘固定術（PPSF）、微創(chuàng)治療 (MIT)。具體的手術方式選擇應該遵循個體化治療的原則，來提高患者的生活質量。

1.1 開放手術

在引入放射治療之前，椎板切除術是最常用的脊柱減壓方法。通過后路椎板切除術，脊髓減壓理論上可以減輕脊髓的壓力并能夠減輕神經損傷。MST 最常受影響的部位是椎體椎弓根和椎體[6]。因此，移除脊柱附件會進一步損害脊柱的穩(wěn)定性，導致手術效果不佳。開放手術被逐步放棄，放射治療成為 MST 的首選治療選擇[7]。隨后發(fā)展的手術技術和改良的脊柱減壓器械改善了開放手術的局限性，提供了穩(wěn)定的脊柱。此外，脊柱前路入路的發(fā)展使大量腫瘤能夠從椎體中去除，從而改善神經系統結果。目前，手術干預仍然是許多硬脊膜外轉移患者的首選治療方法。此外，手術與放射治療的結合顯著改善了患者的預后。

1.2 經皮椎弓根螺釘固定

在開放手術中，傳統的螺釘置入方法需要將脊柱表面與肌肉和組織分開，導致廣泛的組織創(chuàng)傷和過多的失血[8]。PPSF技術的發(fā)展顯著提高了治療效果。這種方法被廣泛用于治療椎體骨折患者而不會損傷下面的肌肉。X射線圖像和導絲的應用有助于有效放置螺釘[9]。同時，PPSF 在治療由脊柱轉移瘤引起的病理性骨折方面取得了令人鼓舞的成果。Moussazadeh等人評估了 44 例通過椎體骨水泥增強進行經皮脊柱固定的 MST 患者。該技術提供預期的脊柱穩(wěn)定性，減少失血，合理的并發(fā)癥發(fā)生率，并減少患者返回腫瘤治療的時間。研究人員認為，對于 MST 引起的機械不穩(wěn)定患者，PPSF 是一種可行的手術方法[10]。然而，這項技術不適合長期生存和復雜椎體不穩(wěn)定的患者[11]。

1.3 微創(chuàng)治療

雖然最初用于治療退行性脊柱疾病，但目前，微創(chuàng)治療廣泛用于治療 MST。MST 患者患有并發(fā)癥、營養(yǎng)不良、免疫系統減弱、相當嚴重的疼痛和預期壽命有限。對于這些患者，促進術后恢復和恢復腫瘤治療是主要目標。已經開發(fā)了各種形式的微創(chuàng)治療方式來治療MST，包括水泥增強技術、射頻消融 (RFA)。

1.3.1 水泥增強技術

包括經皮椎體成形術 (PVP) 和經皮球囊后凸成形術 (PKP)[12]。PVP 使用高功率水泥進行，聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 注射的力必須超過椎體松質骨的局部壓力[13]，需要持續(xù)觀察以防止骨水泥滲漏。PKP 旨在通過將一個可膨脹的球囊引入壓縮的椎體來抬高終板。這是通過在椎體內創(chuàng)建一個充滿水泥的低壓室來實現的。減輕疼痛是骨水泥增強技術的主要目標。減輕疼痛的機制包括化學毒性、熱壞死效應和骨折椎體的機械穩(wěn)定性。目前認為椎體力學穩(wěn)定性是椎體形成緩解疼痛的主要機制[14]。這兩種技術都被證明可以有效地預防并發(fā)癥的發(fā)生并延長患者的生命[15]。骨水泥增強技術因其廣泛的適用性、優(yōu)良的鎮(zhèn)痛效果和較高的有效率而被廣泛接受。但是，它們對腫瘤抑制的作用有限，骨水泥滲漏導致神經功能受損的風險仍然很高。所以，我們認為聯合治療可能是克服這些挑戰(zhàn)的最合適方法。

1.3.2 射頻消融

在過去的 5-10 年中，RFA 已被用作 MST姑息治療的替代方案[16]。通過將射頻電極放入腫瘤中，該技術對電極周圍的腫瘤組織產生熱損傷，從而通過凝固性壞死破壞腫瘤細胞[17]。RFA雖然能有效緩解MST患者的疼痛，但不能改善神經功能或預防病理性骨折。RFA聯合PKP治療后，患者表現出明顯的疼痛緩解[18]。最近，Rosian 等人[19]完成了一項涉及來自9項研究的583名患者的系統評價，以評估 RFA（大多數情況下與椎體成形術（n=437）相結合）在 MST 患者中的臨床療效和安全性。結果表明，所有患者在 1 個月和 3 個月時都表現出統計學上顯著的疼痛緩解。這種治療的目的是姑息性的；因此，只有兩項研究報告了與死亡率相關的數據。此外，在九項研究中的任何一項中，治療后均未觀察到嚴重并發(fā)癥。這一證據表明，RFA 在減輕疼痛和改善生活質量方面發(fā)揮著重要作用。

2 放射治療

過去幾十年見證了用于治療 MST 患者的放射療法發(fā)展的進步[20]。盡管手術治療和化療取得了重大進展，但放射治療仍然是 MST治療的基礎。在許多研究中，放射治療已證明對緩解疼痛、局部腫瘤控制和神經功能恢復有顯著效果[21]。隨著設備和的新技術發(fā)展，放射治療MST的治療也在不斷發(fā)展。傳統的外照射放療（CEBRT）由于其局限性而逐漸被廢除。脊柱立體定向放射外科 (SSRS) 和近距離放射治療是 MST 患者管理的最新進展。這些技術能夠安全地提供更高的輻射劑量，并且目前在這種環(huán)境中占主導地位。

2.1 常規(guī)外束放射治療

過去，CEBRT 是脊柱腫瘤的主要治療選擇。這種方法通常以 30 Gy 的劑量分 10 次進行輻射[22]。據報道，對放射高度敏感的腫瘤（如淋巴瘤和骨髓瘤）和中度放射敏感的腫瘤（如乳腺、前列腺和肺）對 CEBRT 敏感。但是某些實體瘤（例如，腎細胞癌、肝細胞癌、黑色素瘤和肉瘤）對 CEBRT 無反應[23]。為減少潛在的治療錯誤，CEBRT 的照射野應包括靶區(qū)周圍的正常組織，通常在 1-2 cm 范圍內。這導致有限的劑量和周圍組織中毒性的發(fā)生[24]。這導致了強度調制放射療法的發(fā)展，其放射輸送模型是通過嚴格執(zhí)行優(yōu)化和治療模擬來確定的。因此，最大輻射劑量集中在目標區(qū)域，同時減少了施加到脊髓的劑量。然而，脊髓對輻射的敏感性繼續(xù)限制通過該技術提供的安全劑量[25]。

2.2 脊柱立體定向放射外科

SSRS 是最近發(fā)展起來的一種放射治療方法，在治療 MST 患者方面正逐漸成為優(yōu)于CEBRT 的治療方法。高度適形的大分割外照射放療結合實時成像引導，可以以極高的精度和準確性進行放射治療，同時保證周圍組織受到安全劑量的照射，即使是靠近脊髓的靶點也是如此[26]。研究表明，用每部分高劑量（即10 Gy/部分）對腫瘤進行照射可能會殺死腫瘤細胞并破壞新形成的腫瘤脈管系統，這些新形成的腫瘤脈管系統對電離輻射特別敏感。這表明SSRS 提供高劑量照射的能力導致廣泛的腫瘤細胞死亡[27]。SSRS 的優(yōu)勢導致了“分離手術”的發(fā)展，這需要對硬膜外腫瘤進行圓周減壓以在腫瘤和脊髓之間形成間隔[28]。盡管最近的研究表明 SSRS 實現了持久的臨床益處和較高的局部控制率，但目前的研究僅限于對前瞻性數據庫的回顧性分析。缺乏隨機對照試驗來證明SSRS 在治療 MST 方面優(yōu)于其他方法并推進標準化進程[29]。

2.3 近距離放射治療

通過將輻射源直接植入腫瘤部位，近距離放射治療可以提供極高劑量的輻射，同時保留正常組織。近年來，放射治療的進步改進了近距離放射治療的選擇和應用[30]。脊柱近距離放射治療通常用作對其他治療不耐受的患者的替代治療，或作為與其他治療相結合的輔助治療[31]。計算機斷層掃描引導的125 I 粒子植入治療已顯示出良好的臨床結果，是MST 最常用的治療方法[32]。

最近，Zuckerman 等人[31]對來自 15 項研究的 370 名脊柱轉移性疾病患者進行了系統評價。在這些研究中，近距離放射治療用于治療先前治療失敗且不能耐受開腹手術或進一步治療的患者。所有評估疼痛評分的研究都報告了近距離放射治療后疼痛控制的顯著改善。此外，報告的并發(fā)癥很少。

由于其優(yōu)勢（即改善神經功能、緩解疼痛和優(yōu)化局部腫瘤的控制），脊柱近距離放射治療是治療 MST 的一種選擇。然而，應進行進一步研究調查，以得出明確的結論。

3 全身治療

全身治療用于減輕脊柱腫瘤引起的癥狀。它包括激素療法、化學療法和藥物給藥（例如，皮質類固醇、雙膦酸鹽和地舒單抗）。藥物的選擇取決于患者的臨床癥狀和腫瘤的類型。

3.1 激素療法

通常，大多數前列腺和乳腺轉移性腫瘤對激素治療敏感。雖然沒有直接的細胞毒性，但激素阻斷在腫瘤進展中發(fā)揮抑制作用。治療乳腺癌，可以使用選擇性雌激素受體下調劑（如氟維司群）和雌激素受體抑制劑（如他莫昔芬）[33]。就前列腺癌來說，雄激素剝奪療法被廣泛接受為首選的姑息治療[34]。皮質類固醇是椎體轉移和急性神經退行性疾病相關疼痛患者輔助治療的主要手段。皮質類固醇減輕疼痛和脊髓水腫的能力歸因于它們的抗炎作用[35]。這些藥物的臨床效果已在動物實驗研究中得到證實，表明運動功能有顯著改善[36]。

3.2 化療

脊柱轉移瘤的穩(wěn)定性控制依賴于全身化療，可以作為單一療法或聯合療法進行。該選項的特點是療效延遲和功能有限。因此，它最常用于 MST 患者的輔助治療，或作為初始激素治療失敗后的替代選擇[37]。對于不鄰近轉移擴散區(qū)域或因其他并發(fā)癥不適合接受手術的患者，化療可能是首選治療方法。

3.3 雙膦酸鹽和地舒單抗

雙膦酸鹽廣泛用于治療高鈣血癥和預防與轉移性脊柱腫瘤相關的并發(fā)癥，如病理性骨折和脊髓壓迫。通過附著在骨表面，雙膦酸鹽抑制破骨細胞的活性，導致骨吸收減少和腫瘤相關的骨溶解。此外，雙膦酸鹽已被證明具有抗血管生成和抗腫瘤作用[38]。

Wilson 等人最近進行的一項研究。注意到使用唑來膦酸鹽（一種第三代雙膦酸鹽）治療的乳腺癌患者的骨折發(fā)生率和第一次骨折的時間顯著改善。此外，患者的 5 年骨折率降至正常水平[39]。

地舒單抗是 NF-κB 配體(RANK-L)受體激活劑的單克隆抗體，在破骨細胞的形成和分化中起重要作用。所以，地舒單抗能夠阻止NF-κB 受體激活劑 (RANK)和RANKL的結合，從而抑制骨骼的破壞[40]。

最近，張等人進行了一項比較研究，表明與唑來膦酸鹽相比，地舒單抗在降低骨轉移患者骨骼相關事件的發(fā)生率方面具有優(yōu)勢。此外，就腎毒性而言，地舒單抗的皮下注射優(yōu)于唑來膦酸鹽的靜脈內給藥[41]。對確診的相關MST 患者可以積極給予骨保護素治療，但應及時隨訪影像學結果和血鈣水平。

4 展望

MST患者的特征是復雜的癥狀或治療挑戰(zhàn)，需要全面和多學科的管理。脊柱轉移性腫瘤確診后，應嚴格結合患者一般情況，綜合的評價患者病情，并聯合腫瘤放療科、腫瘤內科等醫(yī)師積極進行腫瘤多學科協作，仔細評估患者的整體情況，關注患者的腫瘤學狀態(tài)和有無具體的手術指征，以及手術方案的可行性，從而進一步制定出個性化的治療方案，來提高患者生活質量。同時，在這些患者的管理當中提供適當的臨床護理?？傮w而言，脊柱轉移性腫瘤患者的合理處理依賴于臨床醫(yī)師對這一疾病的正確認識，其成功的治療依賴于手術治療、微創(chuàng)治療、放射治療和全身治療的結合。通過持續(xù)的努力和多學科治療，MST患者的生活質量將不斷提高。