老年糖尿病周圍神經(jīng)病變與肌少癥關(guān)系的研究進(jìn)展

趙婧媛，高靜媛，梁芳倩，邢磊

（1.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063000；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000）

1 老年糖尿病周圍神經(jīng)病變和肌少癥的流行病學(xué)背景

1.1 老年糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，通過對來自138個國家和地區(qū)的255個糖尿病流行率數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，共覆蓋了211個國家和地區(qū)總成人（20-79歲）人口的93.5%，基于算法分析得出，預(yù)計2019年將會有4.63億人患有糖尿病，如未有效控制，預(yù)計2030年將有5.78億人患有糖尿病，到2045年這一數(shù)字將增加51%（7億）[1]。國際糖尿病聯(lián)合會報道，預(yù)計到2030年，65歲（65-99歲）以上的糖尿病患者人數(shù)將達(dá)到1.952億人，到2045年將達(dá)到2.762億人。其中，中國、美國和印度，是65歲以上糖尿病患者數(shù)量最多的國家[2]。我國成年糖尿病總患病率2017年比2007年上升了1.5%，達(dá)到了11.2%，其中老年人群的糖尿病患病率可達(dá)到19.4%，并呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢[3,4]。

隨著糖尿病患病率的增加，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率也隨之增多，會在心理、生理和經(jīng)濟(jì)上給患者產(chǎn)生相應(yīng)的負(fù)擔(dān)，同時也給護(hù)理和醫(yī)療方面帶來了極大的挑戰(zhàn)。最常見的糖尿病并發(fā)癥便是糖尿病神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN），指在除外其他原因的前提下，糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和（或）體征的病變，病程達(dá)10 年以上者，更易出現(xiàn)明顯的神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)，約半數(shù)以上患者被累及[5]?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)1991-2000年糖尿病感覺神經(jīng)的患病率可高達(dá)60.3%，2型糖尿病占61.8%[6]。中國2型糖尿病防治指南（2020版）的最新報道DPN約占糖尿病神經(jīng)病變的75%[6]。在就診的糖尿病患者中，25%自訴存在相應(yīng)神經(jīng)病變癥狀，50%在簡單的臨床測試如踝關(guān)節(jié)抽搐或振動感知測試后發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)病變；近90%的自主功能或周圍感覺測試呈陽性。然而由于缺乏更加全面的人口調(diào)查數(shù)據(jù)，同時檢查方法和診斷方式不同，目前沒有確切的關(guān)于糖尿病神經(jīng)病變流行或發(fā)病率趨勢的信息。DPN還可以使糖尿病患者截肢的風(fēng)險增加1.7倍，若糖尿病患者本身有畸形或潰瘍史，其發(fā)病率會加倍。在美國，每年就有96000例糖尿病患者進(jìn)行截肢，其中多達(dá)75%是可預(yù)防的，全球每30秒就有糖尿病患者被截肢[7]。糖尿病患者中有半數(shù)人糖耐量受損人群中也有七分之一左右的人伴隨著神經(jīng)病理性疼痛，對生活質(zhì)量和工作能力都造成了不同程度的影響，同時還會加重糖尿病患者中老年群體虛弱、共濟(jì)失調(diào)等的發(fā)生概率[8,9]。

1.2 肌少癥

目前報道的肌少癥患病率存在較大差異，考慮與下列因素有關(guān)：除年齡外，老年人肌少癥的患病率還受多種因素的影響，包括但不限于種族差異性、生活方式不同和環(huán)境異質(zhì)性等。由于存在上述多種差異所造成的影響，加之所使用評價肌肉質(zhì)量、肌肉強(qiáng)度和肌力狀態(tài)的方法不同，就導(dǎo)致了肌少癥的患病率不同的差異[10,11]。關(guān)于肌少癥這一疾病的概念及相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)早在1989年就有人提出，在直至今日的演變過程中，歐洲肌少癥工作組、國際肌少癥工作組、亞洲肌少癥工作組先后多次更新了對肌少癥的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的改變對肌少癥的患病率產(chǎn)生了一定影響。據(jù)國外相關(guān)綜述探討了定義對老年人群肌少癥患病率的影響，該綜述強(qiáng)調(diào)歐洲肌少癥工作組在2010年對于肌少癥的定義導(dǎo)致了12.9%的最低患病率，最高的患病率40.4%來自僅使用肌肉質(zhì)量評估的舊定義[12]。

據(jù)2021年08月在中華老年醫(yī)學(xué)雜志發(fā)布的中國老年人肌少癥診療專家共識稱，全球范圍內(nèi)有6%~12%的人患有肌少癥，其中65歲及以上的人群的肌少癥患者約占14%~33%,而失能和住院患者肌少癥患病率更高，可達(dá)到78%,肌少癥的患病率在亞洲老年人群為可達(dá)5.5%~25.7%,男性更為顯著[11]。目前關(guān)于在中國關(guān)于肌少癥的研究在流行病學(xué)方面較為多見,相關(guān)研究提示,社區(qū)老年人中約有8.9%~38.8%患有肌少癥,其中80歲及以上的高齡老人肌少癥患病率可高達(dá)67.1%,男性患者人數(shù)多于女性患者[11]。大多數(shù)研究都提示肌少癥隨年齡增加而增加，并與性別相關(guān)，男性人群更常罹患肌少癥。然而，部分研究卻持有不同看法，性別與肌少癥患病率間并無明顯相關(guān)性。據(jù)國外一篇關(guān)于肌少癥的Meta分析提示，全世界社區(qū)老年人約有10%左右患有肌少癥，男女患病率無統(tǒng)計學(xué)差異[13]。同時，據(jù)我國一篇關(guān)于社區(qū)老年人肌少癥患病率的Meta分析提示，我國社區(qū)老年人肌少癥患病率為12%，無性別差異[14]。然而，關(guān)于肌少癥發(fā)病率的高低在性別上的差異不除外診斷標(biāo)準(zhǔn)所帶來的影響，尤其是在肌量診斷值切點上的變化，因此關(guān)于性別對肌少癥的影響還有待進(jìn)一步研究。

2 老年糖尿病周圍神經(jīng)病變和肌少癥關(guān)聯(lián)性的流行病學(xué)研究證據(jù)

據(jù)2019年國外有關(guān)文獻(xiàn)探討糖尿病患者肌力下降與DPN之間的關(guān)系提示，在男性具有明顯的相關(guān)性，雖然入組人員為中年人群，但對老年糖尿病患者肌力下降和DPN之間的關(guān)系具有重要的指導(dǎo)意義[15]。據(jù)土耳其一項關(guān)于糖尿病神經(jīng)病變與肌少癥相關(guān)性的研究顯示，糖尿病神經(jīng)病變與肌少癥有相關(guān)性，且獨(dú)立于年齡、性別，甚至是伴隨的疾病、體質(zhì)量指數(shù)、糖化血紅蛋白以及腎小球濾過率水平，糖尿病神經(jīng)病變患者的肌少癥發(fā)病率顯著高于沒有糖尿病神經(jīng)病變的人群，其中肌減少癥組與非肌減少癥組比較，遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變(distal symmetric polyneuropathy,DSPN)患病率分別為67.9%和52.8%，具有統(tǒng)計學(xué)意義[16]。另一項中國福建的研究顯示肌少癥與DPN具有密切相關(guān)性，肌肉質(zhì)量的增加改善了部分運(yùn)動神經(jīng)和感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度[16]。日本和韓國的相關(guān)研究也證實了DPN與肌少癥的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性[18,19]。2020年于中華糖尿病雜志發(fā)表的一篇文章，通過病例對照研究，對2型糖尿病患者DSPN和肌肉質(zhì)量減少的關(guān)系進(jìn)行了探討，結(jié)果顯示2型糖尿病患者合并DSPN的患者肌量減少更加常見，說明DSPN是2型糖尿病患者肌量減少的危險因素[20]。2021年山東大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科對DPN和肌少癥之間的關(guān)系進(jìn)行了探討，通過病例對照研究得出DPN是2型糖尿病患者發(fā)生肌少癥的獨(dú)立危險因素的結(jié)論，對于患有DPN的患者，應(yīng)進(jìn)行肌少癥的臨床篩查[21]。

3 老年糖尿病周圍神經(jīng)病變和肌少癥相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制

3.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗（insulin resistance,IR）存在于糖尿病演變的整個過程中，發(fā)生部位主要是外周組織和肝臟，在外周組織中主要表現(xiàn)為胰島素促進(jìn)骨骼肌、脂肪組織攝取葡萄糖加以利用或者儲備能力的減弱[22]。外周的感覺、運(yùn)動神經(jīng)以及神經(jīng)內(nèi)的線粒體和施萬細(xì)胞膜上存在大量胰島素受體，提示了胰島素有通過受體-配體反應(yīng)參與DPN的可能性[23]。研究通過給予1型糖尿病動物胰島素治療發(fā)現(xiàn)能夠緩解DPN引起的疼痛，同時可以改善感覺和運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)的速度，說明胰島素對神經(jīng)元有直接的營養(yǎng)作用[24]。然而長期的胰島素刺激會使神經(jīng)元產(chǎn)生IR，使得神經(jīng)元對神經(jīng)營養(yǎng)特性的反應(yīng)性變得遲鈍，降低了損傷后的再生潛能[25]。外周神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元和施萬細(xì)胞是通過細(xì)胞膜的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的，研究表明小鼠小腦神經(jīng)元中存在胰島受體調(diào)節(jié)的易位囊泡腔可以通過胰島素的刺激為神經(jīng)元提供能量，然而當(dāng)存在高胰島素血癥的時候，則會干擾神經(jīng)元和施萬細(xì)胞的能量代謝[25]。糖尿病患者在IR初期，機(jī)體會代償性增加胰島素的分泌，從而產(chǎn)生高胰島素血癥，進(jìn)而對外周神經(jīng)產(chǎn)生負(fù)面影響。

骨骼肌作為葡萄糖代謝的重要場所，IR的發(fā)生可以導(dǎo)致肌力和肌量的受損。生理狀態(tài)下的胰島素分泌可以促進(jìn)年輕人肌肉蛋白質(zhì)的合成，然而這一現(xiàn)象在老年人中還沒有得到證實。在IR發(fā)生的情況下，胰島素或者胰島素樣生長因子1（IGF-1）通路被抑制，阻斷磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少，同時胰島素信號可以通過級聯(lián)激活mTOR信號并且抑制自噬等信號傳導(dǎo)通路，會導(dǎo)致骨骼肌蛋白的分解增加，進(jìn)而引起骨骼肌含量的丟失，肌力和肌量的減少有可以導(dǎo)致葡萄糖運(yùn)輸?shù)谋砻娣e減小，進(jìn)一步加重IR，造成惡性循環(huán)，加速骨骼肌的流失[26]。另外，骨骼肌是可以通過釋放肌因子等生物活性肽來提高胰島素敏感性從而防止代謝異常的，可能有助于恢復(fù)神經(jīng)功能和改善NCV，而肌肉質(zhì)量的減少伴隨著不良的代謝結(jié)果，可加重神經(jīng)元損傷[27,28]。

3.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致DPN發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵介導(dǎo)因素，可以加重微循環(huán)和神經(jīng)元的損傷，也是刺激血糖升高的直接因素。當(dāng)活性氧或氮的產(chǎn)生和抗氧化防御存在不平衡時，就會發(fā)生氧化或亞硝化應(yīng)激。Poly(adp-核糖)聚合酶(PARP)是一種參與DNA修復(fù)、細(xì)胞增殖以及程序性細(xì)胞死亡的酶家族，高血糖誘導(dǎo)的氧化和/或亞硝化應(yīng)激，會導(dǎo)致DNA損傷和PARP的過度激活，進(jìn)一步過度消耗NAD+，從而減緩糖酵解，進(jìn)而損害ATP功能，同時抑制GAPDH。PARP的激活可進(jìn)一步形成超氧化物和過氧亞硝酸鹽，并誘導(dǎo)表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度損失、內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)傳導(dǎo)減慢、神經(jīng)血流減少和神經(jīng)元能量不足[27,28]。高血糖狀態(tài)下，過于旺盛的代謝還可以通過電子傳遞鏈和乳酸堆積對神經(jīng)元功能造成損傷[29,30]。持續(xù)高血糖的環(huán)境下可以生成晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation endoproducts，AGEs），細(xì)胞外的脂肪和ACEs結(jié)合到細(xì)胞表面的受體可迅速活化NAD(P) H氧化酶，后者是高糖誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生的主要致病因素，可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧簇（ROS）明顯增多，造成氧化應(yīng)激損傷[31]。脂質(zhì)形成的脂質(zhì)過氧化物能消耗谷胱甘肽且有細(xì)胞毒作用[31]。低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）在氧化后形成的低密度脂蛋白（ ox-LDL）特性發(fā)生了改變，糖尿病患者血漿中的ox-LDL顯著升高，能夠反映糖尿病患者DPN的程度[31]。同時，糖尿病患者體內(nèi)的ox-LDL和糖基化LDL可以釋放具甘油三酯和游離脂肪酸啟動炎癥信號傳導(dǎo)通路。游離脂肪酸的增加會促進(jìn)胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙，對血管內(nèi)皮造成損傷，促進(jìn)DPN的發(fā)展，是DPN的主要危險因素之一。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也參與了周圍神經(jīng)的氧化應(yīng)激。

氧化應(yīng)激在肌少癥的發(fā)生、發(fā)展中可能也扮演著極為重要的角色。細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激隨著增齡而增強(qiáng)，導(dǎo)致骨骼肌ROS增加，進(jìn)而抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞的功能，同時加速蛋白質(zhì)水解。有關(guān)研究稱，ROS增加還可以引起細(xì)胞凋亡。氧化應(yīng)激的加重會促使骨骼肌退變過早，對肌肉營養(yǎng)產(chǎn)生一定負(fù)面影響。

3.3 炎癥反應(yīng)

糖尿病患者長期處于一種慢性炎癥狀態(tài)中，腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6等促炎因子的堆積，是多元醇通路和高糖代謝的共同產(chǎn)物，是參與DNP發(fā)生和發(fā)展的重要組成部分。這種慢性炎癥狀態(tài)不僅可以直接對細(xì)胞造成長期、慢性的損傷，還可以通過激活多條通路導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降、神經(jīng)血供減少以及軸突鞘膜的變形；炎性因子還可以激活NF-κB從而誘發(fā)細(xì)胞死亡[32]。國內(nèi)外多篇橫向研究及縱向研究均提示炎性因子與DPN的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。炎癥與高血糖、胰島素抵抗、胰島素信號傳導(dǎo)受損和血脂異常以及已知的神經(jīng)元損傷下游通路均有一定相關(guān)性，包括氧化和/或亞硝化應(yīng)激，最終的結(jié)果是觸發(fā)細(xì)胞因子募集、趨化因子產(chǎn)生，增強(qiáng)現(xiàn)有的炎癥和免疫反應(yīng)，進(jìn)一步加劇下游氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和神經(jīng)毒性，進(jìn)一步加重DPN[31]。

越來越多的證據(jù)表明增齡會導(dǎo)致炎癥水平的升高，被認(rèn)為是老年人肌少癥的重要誘因之一。較高水平的循環(huán)炎癥標(biāo)志物與較低的骨骼肌力量和肌肉質(zhì)量顯著相關(guān)，CRP、IL-6和TNFα是評估炎癥與肌力之間關(guān)系的最常用的標(biāo)志物，其他炎癥標(biāo)志物如GDF15與肌力和肌質(zhì)量呈反比關(guān)系，然而還有待于進(jìn)一步探索[33]。炎癥反應(yīng)介導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生的一系列細(xì)胞因子導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增加，對骨骼肌的分解代謝產(chǎn)生了推動作用，進(jìn)而加速肌少癥的進(jìn)程[34]。

3.4 神經(jīng)-肌肉功能

DPN很大程度上可能與肌肉功能障礙直接相關(guān)，失去神經(jīng)支配后的肌肉會產(chǎn)生一系列變化導(dǎo)致軀體運(yùn)動功能受損甚至喪失。盡管肌衛(wèi)星細(xì)胞激活后有組織修復(fù)的作用，然而失神經(jīng)對肌衛(wèi)星細(xì)胞的分化、增殖的影響導(dǎo)致其不能恢復(fù)到原有的狀態(tài)，還會進(jìn)一步導(dǎo)致肌衛(wèi)星細(xì)胞的耗竭。通過進(jìn)行體外培養(yǎng)研究骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞，并與體內(nèi)骨骼肌細(xì)胞進(jìn)行對比，可以得出神經(jīng)細(xì)胞對骨骼肌細(xì)胞有營養(yǎng)和支持的作用。肌肉由神經(jīng)支配，神經(jīng)的活動既能夠影響肌肉的收縮，又可以對成肌細(xì)胞的定向產(chǎn)生影響，對肌肉纖維類型和肌球蛋白同工型的表達(dá)產(chǎn)生一定影響，肌肉功能也受到神經(jīng)活動的控制，DPN可導(dǎo)致運(yùn)動軸突的加速損失，從而導(dǎo)致肌肉無力、萎縮[21]。

運(yùn)動神經(jīng)元和骨骼肌纖維之間的化學(xué)突觸(neuromuscular junction, NMJ)可以將動作電位從突觸前運(yùn)動神經(jīng)元的動作電位轉(zhuǎn)化為突觸后肌纖維的收縮，多種神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病的發(fā)生都與神經(jīng)肌肉接頭 的發(fā)育或者功能異常有關(guān)[35]。NMJs的功能和結(jié)構(gòu)會受到增齡影響從而發(fā)生改變，縱向研究表明達(dá)到老年年齡后有高達(dá)50%的運(yùn)動神經(jīng)元丟失，運(yùn)動神經(jīng)元的丟失也可能導(dǎo)致肌肉質(zhì)量的損失，而DPN會加速這種改變的進(jìn)程，并且多項研究表明肌少癥與突觸前和突觸后細(xì)胞的病理過程有顯著相關(guān)性[35]。

3.5 其他

關(guān)于DPN和肌少癥在生物學(xué)機(jī)制上的相關(guān)性，還可以從微血管病變的方向來解釋。糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)促進(jìn)了動脈粥樣硬化的發(fā)展，最終導(dǎo)致管腔狹窄，致使遠(yuǎn)端末梢循環(huán)供血不足，加重外周神經(jīng)損傷[31]。據(jù)相關(guān)研究提示，腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度隨著直接升溫的增加而增加，然而腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度在DPN患者劇烈運(yùn)動后沒有增加，無神經(jīng)病變的糖尿病患者和健康對照組在運(yùn)動后顯示傳導(dǎo)速度增加。這一觀察結(jié)果表明，由于微循環(huán)不良，周圍神經(jīng)無法根據(jù)運(yùn)動的需要而增加其血流，這為血管因素在DSPN中的重要性提供了間接證據(jù)。內(nèi)皮功能障礙和血管炎癥的全身標(biāo)志物也與DPN相關(guān)，微血管疾病和內(nèi)皮功能障礙會導(dǎo)致神經(jīng)血流受損和神經(jīng)內(nèi)缺氧。葡萄糖和氧提取減少的微循環(huán)功能障礙也被認(rèn)為是導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜缺氧的原因[36]。同時，相關(guān)研究提示肌少癥患者周圍血管病變等要顯著高于非肌少癥人群[37]。此外，DPN和肌少癥同樣有著維生素D的缺乏。相關(guān)研究 顯示維生素D缺乏會加重骨質(zhì)疏松，進(jìn)而加重骨骼肌質(zhì)量的下降[37]。維生素D缺乏還會減少神經(jīng)營養(yǎng)因子從而引起神經(jīng)功能障礙、減輕抗炎作用導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展，從而促進(jìn)DPN的發(fā)生發(fā)展[39]。然而國內(nèi)外多項臨床研究對于肌少癥與維生素D是否相關(guān)結(jié)論并不一致，因此維生素D缺乏兩者是否有相關(guān)的機(jī)制還未可知。目前相關(guān)的研究和報道仍然較少，有待于進(jìn)一步研究、探討相關(guān)內(nèi)容。

4 總結(jié)

隨著全球人口老齡化的進(jìn)一步加深，老年相關(guān)性疾病備受關(guān)注。其中糖尿病和肌少癥就是在老年人群中發(fā)病率較高，卻又難以治愈的疾病。糖尿病患者以2型糖尿病占大多數(shù)，而其并發(fā)癥中，又以神經(jīng)病變最為常見，DPN又是其中的重中之重，如處理不當(dāng)，考慮造成糖尿病足乃至截肢的嚴(yán)重后果，極大的影響了人們的生活質(zhì)量、增添了人們的心理負(fù)擔(dān)、加重了人們的經(jīng)濟(jì)支出?？傮w來看，不論是DPN還是肌少癥，兩者的發(fā)病機(jī)制都較為復(fù)雜，然而兩者之間又有著很多共通之處。關(guān)于DPN和肌少癥的共同發(fā)病機(jī)制叩待探索。

綜上所述，DPN與肌少癥是兩個密切相關(guān)的疾病，具有共同的病理基礎(chǔ)，兩者互為因果，相互作用，惡性循環(huán)，對老年人群的預(yù)后和生活質(zhì)量有很大影響。因此早期發(fā)現(xiàn)DPN合并肌少癥，對患者有著極為重要的意義。