血液凈化治療在重癥急性胰腺炎的應用進展

陳美辰，陳雪梅

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科，重慶 400042)

0 引言

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）由胰酶異常激活對胰腺自身及周圍器官產(chǎn)生消化作用引起的疾病，以胰腺局部炎癥反應為主要特征，并伴持續(xù)存在（>48h）的器官功能衰竭[1]，死亡率高，約15%-30%[2]。有研究表明[3]，血液凈化治療可以減輕SAP患者臨床癥狀、縮短住院時間、改善預后，但在治療時機、模式、劑量、抗凝方式、停機時機等方面仍有爭議。因此本文綜述近年來血液凈化用于救治重癥急性胰腺炎的相關研究，并對其在治療重癥急性胰腺炎中的機制及應用現(xiàn)狀進行深入分析。

1 SAP的病因、發(fā)病機制及危害

SAP常見病因包括膽源性、酒精性、高脂血癥，其他還可見于手術、創(chuàng)傷、代謝性疾病等[1]。SAP的發(fā)病機制尚不清楚，公認的共同機制是“自身消化”，在多種致病因素作用下，消化酶酶原與溶酶體水解酶結(jié)合，激活胰蛋白酶原，導致胰酶活化釋放，引起對胰腺自身及周圍器官的消化作用，繼而出現(xiàn)胰腺局部甚至全身炎癥反應。

SAP病程早期，各種病因?qū)е乱认偌毎茐?，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）、白介素（interleukin, IL）-1 、IL-6 、IL-8、IL-10等釋放入血，引發(fā)瀑布樣級聯(lián)放大反應，誘發(fā)全身炎癥反應綜合征（inflammatory response syndrome, SIRS）[4]，導致多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）發(fā)生。炎癥介質(zhì)還可進一步激活損傷血管內(nèi)皮細胞，使毛細血管通透性增加，導致毛細血管滲漏綜合征，引發(fā)全身間質(zhì)水腫、組織低灌注，嚴重者可出現(xiàn)休克甚至MODS，導致患者死亡[5]。同時，胰腺及胰周組織發(fā)生炎癥壞死，導致胰周及后腹膜大量滲出、腹腔臟器間質(zhì)水腫、腸麻痹、脹氣等情況，導致腹內(nèi)高壓甚至腹腔間隔室綜合征（abdominal compartment syndrome,ACS）；此外，早期液體復蘇后常伴隨容量過負荷，加重腹腔間質(zhì)水腫，進一步加重ACS，導致MODS。大量炎癥介質(zhì)釋放入血還促進抗炎反應發(fā)生，大量的抗炎因子、免疫因子釋放，抑制機體免疫功能，增加患者感染風險；由于炎性細胞浸潤、間質(zhì)水腫等改變，毛細血管通透性增加，腸粘膜屏障破壞，導致腸道菌群易位[6]，發(fā)生局部或全身感染，甚至膿毒癥、膿毒性休克、MODS，導致患者死亡。

2 SAP的常規(guī)治療及困境

SAP應首先進行病因治療。對于膽源性胰腺炎患者，持續(xù)存在的膽管阻塞和胰管內(nèi)高壓會加重病情，故應盡快解除膽道梗阻或行膽道引流[7]。高水平血脂可誘發(fā)急性胰腺炎，且血高甘油三酯水平與SAP患者病情顯著相關[8]，因此對于高脂血癥性SAP患者，應盡快降低血甘油三酯水平。但對于重度高甘油三酯血癥患者，常規(guī)治療（包括降脂藥、肝素/低分子肝素、胰島素等）降脂效果緩慢，血液凈化治療可快速降脂，改善SAP患者預后[9]。

SAP病程早期，患者體內(nèi)產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，誘發(fā)SIRS，導致MODS，既往提出使用糖皮質(zhì)激素，炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等單克隆抗體進行抗炎治療，但未見明確療效[10,11]。在炎癥介質(zhì)大量釋放的同時，常伴隨抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生，當抗炎介質(zhì)釋放過多可導致免疫抑制，增加感染風險，合并感染時死亡率明顯增高；雖然相關研究發(fā)現(xiàn)，早期使用抗生素并不能使患者獲益，但實際診療中，抗生素仍廣泛應用于無感染證據(jù)的SAP患者，可能因抗生素濫用導致細菌耐藥性增加[12]。因此，早期清除炎癥介質(zhì)、減輕炎癥反應、調(diào)節(jié)機體免疫功能可能才是更優(yōu)解。但血液凈化治療是否可降低SAP患者的膿毒癥發(fā)病率及死亡率，目前暫無相關報道，仍需進一步探索。

此外，SAP病程早期快速大量補液后常常伴隨容量過負荷；同時，患者腸道功能差，腸內(nèi)營養(yǎng)常常難以有效建立，腸外營養(yǎng)帶來大量液體輸注，加重液體負荷。目前研究表明，容量過負荷與危重患者預后不良密切相關[13]，但此時患者對容量的調(diào)節(jié)能力下降，容量耐受區(qū)間縮窄，當同時存在急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）或血流動力學不穩(wěn)定時，僅使用利尿劑效果不佳，故迫切需要新的治療手段，如血液凈化治療，參與糾正液體失衡，腎功能支持，為治療性液體輸注創(chuàng)造空間。

SAP患者常合并腹內(nèi)高壓，導致MODS，應盡早采取措施降低患者腹腔壓力，如利尿、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抬高床頭、胃腸減壓、灌腸、口服促進胃腸動力藥物等，必要時可行經(jīng)皮導管穿刺引流甚至手術開腹減壓。常規(guī)治療效果不佳時，可行超濾或透析等血液凈化治療清除炎癥介質(zhì)，糾正液體正平衡，減輕腹腔間質(zhì)水腫，緩解ACS[14]。

3 血液凈化治療在SAP中的應用

血液凈化按治療的連續(xù)性可分為連續(xù)性血液凈化（continuous blood purification,CBP）和間歇性血液凈化。血液凈化治療時間持續(xù)24小時以上為連續(xù)性血液凈化，也稱為連續(xù)性腎臟替代治療 (continuous renal replacement therapy, CRRT)。由于血液凈化治療可以清除體內(nèi)多余水分、代謝產(chǎn)物和毒素，穩(wěn)定血流動力學，調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境，改善患者預后，我國2019年急性胰腺炎指南推薦CRRT用于SAP治療[15]，但由于沒有高質(zhì)量臨床證據(jù)，具體的治療方式存在較多爭議。

3.1 血液凈化應用于SAP治療的價值

3.1.1 降血脂

高脂血癥性SAP治療重點在于快速降低血脂，但內(nèi)科治療方法降脂較慢，血漿置換（plasmapheresis，PE）和血液灌流（hemoperfusion, HP）可有效快速降低血脂水平[16]。此外，還可選用雙重血漿置換[17]、HP+高容量血液濾過（high-volume hemofiltration, HVHF）[18]等方式快速降低血甘油三酯水平。

3.1.2 抗炎與免疫調(diào)理

Chen等在一項前瞻性隨機對照研究中[19]發(fā)現(xiàn)，早期CBP治療可抑制SAP患者TLR4信號通路，減輕炎癥反應，改善患者癥狀。SAP病程早期，患者體內(nèi)產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)和細胞因子[20]，誘發(fā)SIRS，同時還伴隨抗炎介質(zhì)的釋放增加，導致代償性抗炎反應綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS）。當SIRS/CARS失衡，出現(xiàn)炎癥反應失控、免疫抑制，導致膿毒癥、嚴重內(nèi)環(huán)境紊亂及器官功能障礙。關于血液凈化治療原理，既往學者提出CRRT不僅可以通過連續(xù)性血液濾過，非選擇性清除促炎和抗炎介質(zhì)，降低可溶性介質(zhì)的峰濃度，減輕抗炎/促炎反應失衡的“峰濃度假說”[21]；還可增加淋巴液流量，而使組織中炎癥介質(zhì)被快速輸送到血液中加快清除的“介質(zhì)輸送假說”[22]。此外，血液凈化治療清除血中炎癥介質(zhì)后，增加血與感染組織中炎癥介質(zhì)的濃度梯度，有利于感染部位白細胞募集和細菌清除[23]；還可通過調(diào)控中性粒細胞功能、改善單核細胞功能、恢復白細胞反應性等途徑幫助重建免疫穩(wěn)態(tài)，提高機體抗感染能力[24,25]。一項單中心、前瞻性隨機對照研究[25]將200例老年膿毒癥患者隨機分為兩組，對照組予以常規(guī)治療，觀察組予以常規(guī)+CRRT治療。治療后發(fā)現(xiàn)，觀察組外周血淋巴細胞計數(shù)、CD4+T淋巴細胞比例、CD14+單核細胞人類白細胞DR抗原表達明顯高于對照組，且28 天病死率明顯降低，提示血液凈化治療可提高患者的免疫功能，改善患者預后。

3.1.3 容量管控

SAP病程中，全身炎癥反應使毛細血管通透性增加，導致液體滲漏至第三間隙，出現(xiàn)低蛋白血癥、血管外肺水增多表現(xiàn)，影響患者心肺功能；且SAP患者容量耐受區(qū)間縮窄，常處于容量過負荷狀態(tài)，而液體正平衡與患者不良預后密切相關[26]。血液凈化治療通過清除體內(nèi)過多水分，糾正心衰[27]，改善肺水腫[28]，還可為治療性液體輸入創(chuàng)造空間，實現(xiàn)液體管控。

3.1.4 臟器功能支持

當SAP患者合并臟器功能損傷，如AKI時，血液透析、血液濾過治療可代替腎臟功能實現(xiàn)體內(nèi)多余水分和代謝產(chǎn)物的清除；如患者合并急性肝損傷，甚至肝衰竭、凝血功能障礙，可利用PE清除體內(nèi)過多的肝衰竭毒素，補充凝血因子，糾正肝衰竭所致水電解質(zhì)紊亂[29]。

3.2 血液凈化治療時機選擇

SAP患者的血液凈化治療時機仍無定論。既往研究[30]發(fā)現(xiàn)，72h內(nèi)開始CRRT治療有助于減輕SAP患者病情，改善預后。而在近幾年幾項大型隨機對照研究中，有關AKI血液凈化治療的時機仍存在爭議。ELAIN研究[31]發(fā)現(xiàn)，早期治療組（AKI 2 期8 小時內(nèi)）和晚期治療組（AKI 3 期）相比，90天死亡率更低，腎功能恢復更快，住院時間更短。而STARRT-AKI研究[32]發(fā)現(xiàn)，早期治療組（AKI確診后12h內(nèi)開始RRT）與標準治療組（緊急適應證或AKI>72小時開始RRT）相比，并不能降低90天死亡率；且早期治療組更易發(fā)生低血壓和低磷血癥。綜上，對SAP患者，尤其是合并有AKI的SAP患者的血液凈化治療啟動時機仍不明確，需要進一步研究。

持續(xù)性高甘油三酯血癥患者胰腺炎發(fā)病率高[33]，且血甘油三酯水平與SAP疾病嚴重程度密切相關[8]，因此需要盡快降低血甘油三酯水平。一項納入500名高脂血癥性胰腺炎患者的薈萃分析[9]表明，對于血甘油三酯>30mmol/L患者，胰島素治療較血液凈化治療降脂速度緩慢，死亡率高，提示患者血甘油三酯>30mmol/L時，及早予以血液凈化治療有助于快速降低血甘油三酯水平，改善預后。

還有研究[34]發(fā)現(xiàn)，當患者腹內(nèi)壓≥20mmHg時，CVVH治療可顯著改善患者病情，降低 28天手術率，縮短機械通氣、胃腸減壓和住ICU時間；而腹內(nèi)壓<20mmHg時，是否使用CVVH治療對病情無明顯影響，提示及早對合并腹腔高壓的SAP患者進行血液凈化治療，有助于減輕腹腔壓力，改善預后。

3.3 血液凈化治療模式選擇

SAP本身的病情復雜性決定了對血液凈化模式多樣化的要求。連續(xù)性血液凈化治療可以連續(xù)、緩慢清除水分和溶質(zhì)，已成為危重患者最重要的支持治療手段之一，當SAP患者病情危重，出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定，嚴重的水負荷過重、電解質(zhì)和酸堿代謝紊亂以及重癥AKI時首選CBP治療[35]。

SAP病程中，患者體內(nèi)產(chǎn)生大量炎癥和抗炎因子，導致機體內(nèi)環(huán)境紊亂、器官功能損害；且SAP患者常合并腹腔、血流、肺部等部位感染，以革蘭陰性菌感染為主[36]，革蘭陰性菌菌體裂解后，細胞壁上的內(nèi)毒素釋放入血，高內(nèi)毒素水平與嚴重膿毒癥發(fā)生及死亡率密切相關[37]。而內(nèi)毒素，大多數(shù)炎癥介質(zhì)，如IL-6、TNF-α等，均為大分子物質(zhì)，目前常用的連續(xù)性血液凈化濾器cut-off大小為30kD左右[38]，不能有效清除，而擴大膜孔徑的高截留血液凈化濾器常帶來白蛋白等營養(yǎng)物質(zhì)的丟失[39]，限制了其在臨床的應用。隨著生物材料技術的發(fā)展，以清除炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素為目標的濾器和膜材逐漸應用于臨床。血液灌流器HA380使用高度生物相容性的大孔吸附樹脂，通過吸附作用清除循環(huán)系統(tǒng)中的過量細胞因子，可有效改善血液動力學，有助于器官功能恢復[40]。CytoSorb吸附柱吸附分子量 5-60 kD的分子，可非選擇性清除血液中炎癥介質(zhì)和細胞因子，如IL-1?、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α[41]。研究發(fā)現(xiàn)[42]，與常規(guī)治療的SAP患者相比，CytoSorb吸附治療組患者IL-6水平及SOFA評分明顯下降，腎衰竭情況也明顯改善。多粘菌素B直接血液吸附法（directhemoperfusion with a polymyxin B-immobilized fiber, PMX-DHP）可用于吸附清除內(nèi)毒素，既往研究[43]發(fā)現(xiàn)，早期PMXDHP治療可穩(wěn)定膿毒性休克患者血流動力學參數(shù)，降低死亡率，改善患者預后。oXiris膜以AN69膜為基礎，第二層經(jīng)高濃度聚乙烯亞胺表面處理，第三層預嫁接高濃度肝素，使該膜全層具有生物活性，可同時吸附內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)。已有研究[44]發(fā)現(xiàn)，與標準濾器（Baxter M150ST）相比，治療24小時后oXiris組內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6、IL-8和干擾素γ水平顯著下降。但目前針對此類新型濾器和膜材的研究多為小樣本、單中心研究，且在SAP患者中應用較少，需更多高質(zhì)量、針對SAP患者的研究進一步證實。

合并膿毒癥時，常并發(fā)內(nèi)環(huán)境紊亂，可選擇配對血漿濾過吸附[45]；對于合并ACS的患者，容量控制及炎癥介質(zhì)清除顯得更為重要，Xu等[46]在一項納入36例合并ACS的SAP患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，CVVH治療可顯著降低SAP患者的腹腔內(nèi)壓力和血IL-8 水平，而血IL-8水平與腹腔內(nèi)壓力顯著相關，提示CVVH可能通過清除炎癥介質(zhì)降低腹腔壓力，改善患者預后。

高脂血癥胰腺炎應盡早降低血脂水平。在一項高脂血癥胰腺炎的前瞻性隨機對照研究中[47]發(fā)現(xiàn)，早期HVHF可在約9小時內(nèi)迅速降低血中甘油三酯水平至目標值（<5.65mmol/L），而接受低分子肝素+胰島素治療的患者在24小時后仍未達目標值，提示HVHF降脂效率優(yōu)于低分子肝素+胰島素治療。另一項回顧性研究[48]顯示，PE+CVVH及HP+CVVH治療可以更快降脂，減輕炎癥反應及MODS，減少住院時間，降低死亡率，其效果均明顯優(yōu)于單用CVVH治療；而PE+CVVH與HP+CVVH的治療效果差異無統(tǒng)計學意義，但PE與HP之間治療的成本優(yōu)越性有待進一步研究。此外還可選用雙重濾過血漿置換[49]，血脂免疫吸附，如脂蛋白直接血液吸附、血漿免疫吸附[38]等，但目前尚缺乏高水平研究評估其治療效果。

3.4 血液凈化治療劑量選擇

血液凈化治療的溶質(zhì)清除效率與治療劑量相關。HVHF使用高通量濾器，血液濾過量可達50-100mL/(kg· h)，可能有助于清除更多的致病物質(zhì)以改善SAP患者的預后。2021年一項薈萃分析[50]納入1279名SAP患者，將≥40mL/(kg· h)的濾過量歸為HVHF，將所有其他不符合HVHF定義的血液凈化模式歸為非HVHF組，研究發(fā)現(xiàn)，HVHF與降低SAP患者短期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率顯著相關，對住院時間或住院費用沒有影響。但該薈萃分析里對長期死亡率的相關研究只有3項，且樣本量少，仍需要大規(guī)模、隨機、盲法、多中心研究來評估HVHF對SAP患者長期預后的影響。

但高容量血液濾過常帶來營養(yǎng)物質(zhì)、微量元素、抗生素的丟失[51,52]。在一項納入1508例危重癥合并AKI患者的多中心、隨機、對照研究（RENAL研究）[53]中發(fā)現(xiàn)，強化治療組40mL/(kg· h)與常規(guī)劑量組25mL/(kg· h)比較，在90天死亡率、腎功恢復率、機械通氣時間、住ICU時間或住院時間差異均無統(tǒng)計學意義。而在一項納入420名感染性休克合并急性腎衰竭患者的多中心隨機對照研究（IVORE研究）[54]中，隨機將患者分為高劑量組70mL/(kg·h)和常規(guī)劑量組35mL/(kg·h)，研究發(fā)現(xiàn)，治療96小時后，兩組患者的氧合指數(shù)、出院率、28天死亡率和90天死亡率等均無差異。因此，對于SAP患者合并膿毒癥/AKI需要多大的血液凈化治療劑量有待進一步研究。

綜上，高劑量連續(xù)性血液凈化治療為SAP患者帶來更好的臨床結(jié)局仍然存疑，需要更多更有針對性的隨機對照試驗來證明。

3.5 血液凈化治療抗凝方式選擇

血液凈化治療過程中，管路和濾器凝血是導致血液凈化治療中斷的主要原因[55]。因此，需在血液凈化治療同時進行抗凝治療。常用抗凝方式包括普通肝素抗凝、低分子肝素抗凝、局部枸櫞酸抗凝，需根據(jù)患者凝血狀態(tài)、出血風險、血栓栓塞性疾病發(fā)生風險和血液凈化模式選擇不同抗凝方式。2012年KDIGO指南[56]及《血液凈化標準操作規(guī)程（2020版）》[35]均推薦，對于無出血風險及凝血功能障礙的間歇性血液凈化患者，首選肝素/低分子肝素抗凝；而對于CRRT患者，無枸櫞酸禁忌時首選枸櫞酸抗凝。同時，《血液凈化標準操作規(guī)程（2020版）》對于合并血液高凝狀態(tài)/高危血栓栓塞性疾病的連續(xù)性血液凈化患者，推薦首選肝素/低分子肝素抗凝。但是對于SAP患者進行血液凈化選擇哪種抗凝方式并未給出具體意見。

高甘油三酯血癥性AP患者常伴血液粘性增高，血小板聚集，血流速度減慢，且甘油三酯可刺激凝血因子、纖維蛋白原、炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，抑制纖溶活性，導致血液呈高凝狀態(tài)[57]；肝素/低分子肝素可促進乳糜微粒和甘油三酯水解，常用于治療HTG-AP[58]；因此對高脂血癥性SAP患者進行血液凈化時，可考慮首選肝素/低分子肝素抗凝。對于SAP患者未合并血液高凝狀態(tài)/高危血栓栓塞性疾病，連續(xù)性血液凈化時應首先考慮枸櫞酸抗凝。

3.6 血液凈化治療停機時機選擇

過早停止血液凈化治療常導致治療不充分、預后不良；但治療時間過長，不僅增加醫(yī)療費用，也會增加出血及感染的風險。停機的時機選擇應根據(jù)治療目的是否達到，患者的臟器功能，尤其腎功能的恢復是否能滿足機體的需求，來決定是否停機。

血甘油三酯水平與AP疾病嚴重程度密切相關[8]，2021年中國急性胰腺炎診治指南[1]也推薦盡快將血甘油三酯水平降至5.65mmol/L以下。因此對于高脂血癥性SAP患者，可考慮在血甘油三酯水平低于5.65mmol/L時停止血液凈化降脂治療。

對于伴有AKI的患者，血液凈化的主要目的是腎臟功能替代，臨床上主要以尿量、血肌酐水平為判斷腎功能的主要指標。但尿量易受利尿劑和CRRT超濾的影響，而血肌酐水平受血液凈化清除的影響，不能正確反映腎功能恢復的情況[59]，已有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白、胱抑素C等生物標志物可用于評價腎功能損傷[60,61]，但其是否可作為停機指標仍需進一步研究。

綜上，對不同類型的SAP患者，應選擇不同的CRRT停機指征才可更好地把握治療進程，促進良好預后。

4 展望

SAP死亡率高，積極的臨床干預有利于改善患者預后。血液凈化治療已成為目前SAP的重要治療手段之一，但在治療時機、模式、劑量、抗凝方式、停機時機等方面仍有爭議，血液凈化治療期間營養(yǎng)物質(zhì)、微量元素的丟失、抗生素的劑量調(diào)整等問題仍未解決，而目前關于血液凈化治療SAP患者的高質(zhì)量研究仍不多，臨床證據(jù)仍不充分，需要進一步探索。