6～17歲患者非酒精性脂肪肝與代謝健康型肥胖關(guān)系的橫斷面研究

唐墨蓮 張曉敏 陳之琦 汪佳璐 萬燕萍 徐仁應(yīng)

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院臨床營養(yǎng)科 上海 200127）

代謝健康型肥胖（metabolically healthy obesity，MHO）是一類特殊的肥胖亞型，指血糖、血壓及血脂等代謝功能無明顯異常的肥胖人群。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不同及種族和樣本量的差異，兒童MHO的檢出率在3%～80%［1］。與MHO相比，代謝不健康型肥胖（metabolically unhealthy obesity，MUO）人群出現(xiàn)心血管代謝并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險顯著高于MHO人群［2］。非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）被認(rèn)為是代謝性疾病的肝臟表現(xiàn)，兒童/青少年發(fā)病率為7.6%，但在肥胖兒童/青少年中可達到34.2%［3］。NAFLD與2型糖尿病、動脈粥樣硬化性心血管疾病及結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病密切相關(guān)。由于缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以往的研究定義MHO通常借鑒代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且對于NAFLD是否成為代謝綜合征的一個組分一直存在爭議。本研究采用新版《中國兒童代謝健康型肥胖定義與篩查專家共識》［4］，MHO嚴(yán)格定義為肥胖且具有正常水平的血壓、血脂及血糖，MUO定義為肥胖且含有一項及以上血壓、血脂、血糖異常。本文旨在探討患有NAFLD肥胖的兒童/青少年是否與代謝異常密切相關(guān)。

資料和方法

研究對象回顧性分析2000年1月至2017年3月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院臨床營養(yǎng)科門診就診的659例兒童/青少年臨床資料，年齡為6～17歲，排除未進行身高、體重、腰圍、體脂含量測量以及非肥胖或未進行腹部肝臟超聲檢查的患者，具體見圖1。所有門診患者在入組時均已排除內(nèi)分泌和遺傳代謝性疾病等引起的繼發(fā)性肥胖、病毒性肝炎或處于急性炎癥狀態(tài)（上呼吸道感染及發(fā)熱疾病等）。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：KY-2019-112），因本研究為回顧性研究，倫理委員會豁免了知情同意書簽署。

圖1 樣本篩選流程圖Fig 1 Flow chart of sample recruitment

一般情況收集

兒童/青少年一般情況收集收集兒童/青少年年齡、出生體重（＞4 000 g）、喂養(yǎng)情況（人工）、看電視時間（＞2 h）、首次肥胖時年齡、用餐時間（＞10 min）。計算肥胖時間（＞6 y）=就診時年齡-首次肥胖時年齡。

患者父母一般情況收集收集患者父/母慢性疾病史（高血壓、糖尿病、冠心?。⑸砀吆腕w重，并計算體重指數(shù)（body mass index，BMI）。根據(jù)患者父/母BMI是 否≥28.0 kg/m2［5］，判 斷 父/母 是 否肥胖。

體格指標(biāo)收集

數(shù)據(jù)收集人員測量人員為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院臨床營養(yǎng)科專業(yè)人員，參加檢測前統(tǒng)一培訓(xùn)兒童/青少年身高、體重和腰圍的標(biāo)準(zhǔn)測量方法。

身高、體重和體脂含量測定測量身高、體重和體脂肪含量，受檢者均赤足、穿單衣。體重數(shù)據(jù)精確至0.1 kg。體脂肪含量（body fat content，BF）精確至0.1%（TBF-410體脂成分測定儀，日本Tanita公司）。身高數(shù)據(jù)精確至0.5 cm（SG-21型身高儀，江蘇紫瑯公司），并計算BMI。

腰圍受試者直立，雙足分開25～30 cm，在腋中線髂骨上緣與第十二肋骨下緣連線的中點，于正常呼氣末使用軟尺測量腰圍（waist circumstance，WC）。

血壓根據(jù)受試者臂長選擇袖帶（袖帶寬度為受試者上臂長度的2/3），受試者于安靜環(huán)境中休息10 min后，坐姿測量右上臂血壓，連續(xù)測量2次，取平均值，記錄收縮壓（systolic blood pressure，SBP）以及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）。

血清學(xué)檢測清晨空腹采集靜脈血5 mL，2 000 r/min離心10 min（轉(zhuǎn)子半徑202.5 mm），分離血清，檢測下列項目：血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇酯（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇酯（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transferase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transferase，ALT）和尿酸（uric acid，UA）（7180型全自動生化分析儀，日本日立公司）。所有血清學(xué)檢測均由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院檢驗中心完成。

非酒精性脂肪肝診斷根據(jù)肝臟B超診斷是否存 在NAFLD［6］，將患者分為無脂肪肝（Non-NAFLD）組和NAFLD組。

肝功能異常ALT≥40 U/L或AST≥45 U/L定義為肝功能異常。

MHO與MUO診斷標(biāo)準(zhǔn)（新標(biāo)準(zhǔn)）依據(jù)BMI診斷肥胖，根據(jù)《中國0～18歲兒童、青少年體塊指數(shù)的生長曲線》［7］，BMI≥P95（同年齡同性別）篩查出肥胖兒童/青少年。根據(jù)《中國兒童代謝健康型肥胖定義與篩查專家共識》［4］，代謝異常包括：（1）SBP≥同年齡同性別兒童/青少年血壓的P90或DBP≥同年齡同性別兒童/青少年血壓P90；（2）FBG≥5.6 mmol/L；（3）TG≥1.7 mmol/L；（4）HDL-C＜1.03 mmol/L。MHO定義為肥胖且不合并上述代謝異常組。MUO定義為肥胖合并上述代謝異常組分?jǐn)?shù)量≥1。

MHO與MUO診斷標(biāo)準(zhǔn)（以往標(biāo)準(zhǔn)）根據(jù)《中國0～18歲兒童、青少年體塊指數(shù)的生長曲線》［7］，BMI≥P95（同年齡同性別）篩查出肥胖兒童/青少年。機體代謝異常評價標(biāo)準(zhǔn)參照《兒童和青少年心血管健康和降低風(fēng)險綜合指南專家小組：總結(jié)報告》［8］：（1）收縮壓≥同年齡同性別兒童/青少年血壓的P95或舒張壓≥同年齡同性別兒童/青少年血壓的P95；（2）FBG≥5.6 mmol/L或糖耐量受損或2型糖 尿 ??；（3）TG≥1.47 mmol/L；（4）HDL-C＜1.04 mmol/L。MHO定義為肥胖合并上述代謝異常組分?jǐn)?shù)量≤1；MUO定義為肥胖合并代謝異常組分?jǐn)?shù)量≥2［9］。

BMI-標(biāo)準(zhǔn)差分值或Z分值、WC-Z、BF-Z的計算以2009年的中國兒童超重肥胖BMI曲線制定的不同性別及年齡段的轉(zhuǎn)換冪（L）、中位數(shù)（M）、變異系數(shù)（S）為參考［7，10］。BF-Z分值以香港的相關(guān)研究為參考［11］。WC-Z分值根據(jù)2010年中國兒童不同性別及年齡段腰圍的L、M、S為參考［12］。Z=［（測量值/中位數(shù)）（L-1）］/（L×S）。測量值即BMI、WC、BF實測值；L、M、S分別是年齡性別特異對應(yīng)的參考值。

統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)采用SAS 9.4統(tǒng)計軟件。計量資料均行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以±s表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示。組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗，組間構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗。運用Logistic回歸分析NAFLD與MHO之間的關(guān)系。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況及臨床指標(biāo)本研究共納入348例6～17歲肥胖患者（251名男生vs.97名女生），平均年 齡（12.0±2.8）歲。Non-NAFLD組102例，NAFLD組246例，NAFLD檢 出 率 為70.7%。除FBG、TC和LDL-C水平以外，兩組研究對象的其他臨床指標(biāo)均存在顯著差異（P＜0.05），NAFLD組肥胖時間顯著長于Non-NAFLD組（P=0.03），但出生體重、喂養(yǎng)方式、飲食和行為習(xí)慣以及家族史無明顯差異。本組研究對象中代謝健康和代謝異常分別為121例（34.8%）和227例（65.2%），NALFD組代謝異常發(fā)生率顯著高于Non-NAFLD組（P＜0.01，表1）。

表1 348名肥胖兒童青少年一般情況描述Tab 1 The basic characteristics of the 348 obese children and adolescents ［n（%）or M（P25，P75）］

(續(xù)表1)

多元回歸分析Logistic回歸分析結(jié)果顯示，在僅控制年齡和性別時，NAFLD與MUO顯著相關(guān)（OR=1.83，95%CI：1.11～3.03），但進一步控制體格測量指標(biāo)（BMI、WC、和BF）和生活方式等混雜因素后，NAFLD與MUO之間并無顯著性的相關(guān)關(guān)系（OR：1.20～1.38，P：0.24～0.52，表2）。

表2 NAFLD與MUO相關(guān)性分析：Logistic回歸分析＊Tab 2 The relationship between NAFLD and MUO：Logistic regression analysis

運用以往的MHO診斷標(biāo)準(zhǔn)對研究對象進行分組，發(fā)現(xiàn)代謝異常77例（22.1%），Non-NAFLD組MUO檢出率為6.9%，NAFLD組MUO檢出率為28.5%。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，在控制了體格檢測指標(biāo)、生活方式等因素后，NAFLD與MUO依 然 顯 著 相 關(guān)（OR：2.90～3.20，P：0.01～0.02，表3）。

表3 NAFLD與MUO相關(guān)性分析：Logistic回歸分析▲Tab 3 The relationship between NAFLD and MUO：Logistic regression analysis

討 論

NAFLD已成為兒童/青少年不可忽視的健康問題，且逐漸低齡化。本研究發(fā)現(xiàn)肥胖兒童/青少年NAFLD檢出率高達70%，高于周歆等［13］對北京市387名肥胖學(xué)生NAFLD檢出率（45.0%）。本研究NAFLD檢出率較高的原因可能在于本研究對象為門診患者，有明確就醫(yī)目的，而上述研究對象為學(xué)校常規(guī)體檢學(xué)生，使得NAFLD檢出率低于本研究。另外，本研究運用新版MHO診斷專家共識發(fā)現(xiàn)MHO和MUO分別為121例（34.8%）和227例（65.2%），其 中Non-NAFLD組MUO為53例（52.0%），NAFLD組MUO為174例（70.7%），NALFD組代謝異常發(fā)生率顯著高于Non-NAFLD組（P＜0.001），與趙小元等［14］針對北京市7～18歲肥胖伴NAFLD兒童/青少年代謝綜合征發(fā)生風(fēng)險的研究結(jié)果相似，該研究發(fā)現(xiàn)肥胖伴NAFLD對兒童/青少年的肝功能和血脂代謝均造成危害，且代謝綜合征及其組分高TG、高血壓的檢出率明顯增加，罹患代謝綜合征的相對風(fēng)險增加。周歆等［13］也發(fā)現(xiàn)NAFLD組TG、黑棘皮癥和肝功能異常的患病率高于非NAFLD組。

本研究在控制了BMI、WC、BF以及生活方式等因素后發(fā)現(xiàn)NAFLD與MUO不相關(guān)，造成本研究結(jié)果不顯著的原因可能在于：（1）雖然肥胖及其相關(guān)的代謝并發(fā)癥的發(fā)病機制尚不清楚，但單純肥胖兒童/青少年體內(nèi)普遍存在不同程度的糖脂代謝異常以及炎癥反應(yīng)［15］。本研究對象為肥胖兒童/青少年，與正常體重個體相比，肥胖人群常有不同的心血管危險因素如高甘油三酯、低低密度脂蛋白膽固醇酯、高血壓、高血糖及胰島素抵抗，這些危險因素與胰島素抵抗的強關(guān)聯(lián)可能會部分淡化NAFLD作為代謝健康表型向代謝不健康表型轉(zhuǎn)變的作用［16］。（2）本研究的研究對象年齡跨度大，包含青春前期以及青春期，青春期激素水平變化可能在肝脂肪變形中具有重要作用［17］。（3）對代謝異常不同的共識定義導(dǎo)致研究結(jié)果缺乏統(tǒng)一性［18-19］。即使是同一人群運用不同MHO定義也可能產(chǎn)生不同結(jié)果［20］。本研究運用兩種不同的MHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，一種嚴(yán)格定義MHO不包含任意代謝異常（血糖、血壓、血脂），一種定義MHO包含血糖、血壓或血脂任一項異常，發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果并不一致。因此，具有一種代謝異常的個體是否可以被視為代謝健康是值得懷疑的。另外，高尿酸血癥［21］以及NAFLD［22］是否應(yīng)該納入代謝異常也值得探討。BMI、WC和BF哪個指標(biāo)更適合用來評價肥胖也有不同的爭議［23-24］，更有研究建議將男性BF＞25%和女性BF＞30%用來定義肥胖［25］。因此，未來還需要更多的研究來探討MHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

本研究尚有不足之處。首先，本研究為橫斷面研究，無法探究NAFLD與MHO的互為因果關(guān)系，需要更多的隊列研究來論證NAFLD與MHO的因果關(guān)系。其次，本研究缺乏胰島素抵抗相關(guān)數(shù)據(jù)，肥胖合并胰島素抵抗會加重兒童/青少年代謝紊亂［26］。最后，本研究的研究對象為肥胖兒童/青少年，而非肥胖兒童/青少年NAFLD發(fā)生率及其與代謝異常相關(guān)性未知。

本研究發(fā)現(xiàn)肥胖兒童/青少年發(fā)生代謝異常的風(fēng)險主要與體格測量指標(biāo)相關(guān)，NAFLD與MUO之間并無顯著的相關(guān)關(guān)系。但兒童/青少年NAFLD檢出率較高，需引起重視。

作者貢獻聲明唐墨蓮論文構(gòu)思、設(shè)計、撰寫和修訂，數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計和分析。張曉敏，陳之琦，汪佳璐收集數(shù)據(jù)，可行性分析。萬燕萍監(jiān)督指導(dǎo)，可行性分析。徐仁應(yīng)論文構(gòu)思、設(shè)計和修訂，數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析指導(dǎo)。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。