原發(fā)性高血壓患者血壓變異性與高尿酸血癥的關(guān)系

王俊偉，蘇悅，聶秀玲，趙偉

原發(fā)性高血壓是一種受多因素影響的慢性疾病，為腦卒中、心血管疾病、腎臟疾病的重要危險(xiǎn)因素。目前我國高血壓患者達(dá)2.45億，其發(fā)病率不斷升高［1］。高血壓與高尿酸血癥常相伴發(fā)生［2］，共同作用可造成心腦血管等重要臟器持續(xù)慢性損傷［3-4］。研究發(fā)現(xiàn)，伴高尿酸血癥的高血壓患者血壓控制較差［5］。較高的基線血尿酸（SUA）水平是高血壓和動脈栓塞性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降低SUA有利于控制血壓［6］，同時降壓也可以改善SUA水平［7］。近年來，血壓變異性（blood pressure variability，BPV）作為重要的血壓指標(biāo)受到關(guān)注，其獨(dú)立于平均血壓之外，和平均血壓相比，其與心血管損害和死亡風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系更為密切［8-9］。既往研究主要集中于平均血壓與SUA間的關(guān)系，對于BPV與SUA的關(guān)系尚不明確。本文回顧性分析原發(fā)性高血壓病患者，以血壓的加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差（wSD）作為評估BPV的指標(biāo)，旨在探討原發(fā)性高血壓患者BPV與高尿酸血癥的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2015年8月—2020年1月于天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院住院治療的原發(fā)性高血壓患者197例，其中男144例，女53例，年齡25~83歲，平均（57.08±10.69）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲。（2）患者高血壓診斷符合《中國高血壓防治指（2018年修訂）》，且在入院3 d內(nèi)完成24 h動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）。（3）估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）≥45 mL/（min·1.73 m2）。排除標(biāo)準(zhǔn)：患繼發(fā)性高尿酸血癥、急性心腦血管疾病、中重度肝功能異常、感染、應(yīng)激狀態(tài)、甲狀腺功能異常、呼吸性酸中毒、妊娠期女性、骨髓增生性疾病、銀屑病及惡性腫瘤。高尿酸血癥診斷符合2013年《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識》，即正常嘌呤飲食下非同日2次空腹SUA水平男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L。根據(jù)有無高尿酸血癥將患者分為無高尿酸血癥組（143例）和高尿酸血癥組（54例）；根據(jù)SUA水平四分位數(shù)分為Q1組（49例，SUA≤282.35 μmol/L），Q2組（50例，282.35 μmol/L＜SUA≤332.40 μmol/L），Q3組（49例，332.40 μmol/L＜SUA≤406.65 μmol/L）、Q4組（49例，SUA＞406.65 μmol/L）。

1.2 臨床資料收集 一般資料：年齡、性別、高血壓分級、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。生化資料：糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、SUA、24 h尿肌酐及24 h尿尿酸。應(yīng)用簡化的腎臟病飲食校正 公 式 估 算eGFR［mL（/min·1.73 m2）］=186×Scr（mg/dL）-1.154×年齡-0.203×（0.742女性），Scr單位換算：1 mg/dL=88.4 μmol/L。計(jì)算尿酸排泄分?jǐn)?shù)（FEUA）=（血肌酐×24 h尿尿酸）（/血尿酸×24 h尿肌酐），以百分位數(shù)表示。

1.3 ABPM采用美國SunTech medical動態(tài)血壓儀行24 h ABPM，患者在常規(guī)日?；顒拥臓顟B(tài)下，將袖帶捆綁于左上臂標(biāo)準(zhǔn)位置，測量24 h左上臂肱動脈血壓。將7：00—22：00設(shè)定為日間，22：00—7：00為夜間。要求24 h有效讀數(shù)大于70%，日間和夜間分別不少于20個和7個有效數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)日間有效記錄時間（T日間）、夜間有效記錄時間（T夜間）及全天總有效記錄時間（T總）。記錄日間收縮壓平均值（DSBPX）、日間舒張壓平均值（DDBPX）、夜間收縮壓平均值（NSBPX）、夜間舒張壓平均值（NDBPX）、日間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（SBPSD日間）、日間舒張壓的標(biāo)準(zhǔn)差（DBPSD日間）、夜間收縮壓的標(biāo)準(zhǔn)差（SBPSD夜間），夜間舒張壓的標(biāo)準(zhǔn)差（DBPSD夜間）及心率平均值（HRX）、心率變異性（HRV）。以收縮壓的加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差（SBPwSD）作為評價(jià)收縮期BPV的指標(biāo)，舒張壓的加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差（DBPwSD）作為評價(jià)舒張期BVP的指標(biāo)。SBPwSD=（SBPSD日間×T日間＋SBPSD夜間×T夜間）/T總；DBPwSD=（DBPSD日間×T日間＋DBPSD夜間×T夜間）/T總。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，采用±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將血尿酸四分位分組與高血壓分級進(jìn)行線性趨勢檢驗(yàn)。應(yīng)用R 4.2.1軟件“glmnet”包，采用LASSO回歸篩選高尿酸血癥的預(yù)測因子，將篩選的預(yù)測因子作為自變量納入多因素Logistic回歸分析高尿酸血癥的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料及生化指標(biāo)比較見表1。原發(fā)性高血壓患者高尿酸血癥的患病率為27.4%（54/197）。與無高尿酸血癥組比較，高尿酸血癥組男性占比及高血壓分級更高，BMI、TG、Scr、BUN及SUA水平升高，HbA1c、HDL-C、FEUA及eGFR降低（P＜0.05）。2組年齡、TC及LDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Tab.1 Comparison of general clinical data and biochemical indexes between the two groups表1 2組間一般臨床資料和生化指標(biāo)比較

2.2 不同高血壓分級下尿酸四分位分組占比情況變化 線性趨勢檢驗(yàn)顯示，隨著高血壓分級增加，血尿酸Q2組占比呈下降趨勢，分別為40.00%、36.10%、18.20%，而Q4組占比呈上升趨勢，分別為6.70%、14.80%、32.20%，趨勢變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2趨勢=4.578，P＜0.05）。而Q1組與Q3組占比隨高血壓分級趨勢變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

Fig.1 Distribution of serum uric acid levels in different hypertension grades圖1不同高血壓分級下血尿酸水平分布

2.3 2組間血壓相關(guān)指標(biāo)的比較與無高尿酸血癥組比較，高尿酸血癥組DDBPX、NDBPX、DBPwSD及HRV均升高（P＜0.05）。而2組DSBPX、NSBPX、SBPwSD及HRX差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.4 高血壓伴高尿酸血癥影響因素分析選擇性別、高血壓病分級、BMI、HbA1c、HDL-C、TG、FEUA、eGFR、DDBPX、NDBPX、DBPwSD及HRV為自變量進(jìn)行LASSO回歸，采用10倍交叉驗(yàn)證，結(jié)果顯示在最優(yōu)λ（λ=0.057 14，即lambda.1se）時為模型最優(yōu)值，篩選出高血壓病分級、DBPwSD、TG、eGFR、FEUA共5個指標(biāo)，見圖2、3。以是否伴高尿酸血癥（否=0，是=1）為因變量，將高血壓病分級（1級=1，2級=2，3級=3）、DBPwSD、TG、eGFR、FEUA為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示DBPwSD、TG水平升高為高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素，eGFR、FEUA升高為高尿酸血癥的保護(hù)因素（P＜0.05）。見表3。

Tab.2 Comparison of blood pressure related indicators between the two groups表2 2組間血壓相關(guān)指標(biāo)比較

Fig.2 LASSO regression model was used to screen the influencing factors of hyperuricemia圖2 LASSO回歸模型篩選高尿酸血癥的影響因素

Fig.3 Cross validation plot for the penalty term圖3懲罰項(xiàng)的交叉驗(yàn)證圖

3 討論

隨著生活方式改變，高血壓及高尿酸血癥患病率均呈逐年增長趨勢［10-11］。高尿酸血癥不僅導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、急慢性腎損傷，而且與高血壓、高脂血癥、冠心病等疾病密切相關(guān)［12-13］。高尿酸血癥是高血壓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。降低血壓對于改善HDL-C、HbA1c和SUA等代謝參數(shù)、腎功能及心血管預(yù)后也有益處［7］。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性高血壓患者高尿酸血癥患病率為27.4%，高于我國普通人群16.4%（95%CI：15.3%~17.6%）［15］。此外，隨著高血壓分級的增加，血尿酸水平偏高人群（Q4組）占比呈升高趨勢，而血尿酸水平相對正常人群（Q2組）占比呈下降趨勢。

Tab.3 Logistic regression analysis of influencing factors of hyperuricemia表3高尿酸血癥影響因素的Logistic回歸分析

BPV為一段時間內(nèi)血壓變化的情況，可反映血壓的波動性及交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)對心血管活動調(diào)節(jié)的動態(tài)過程，是評價(jià)心血管自主神經(jīng)功能的定量指標(biāo)。與平均血壓相比，BPV可以更好地預(yù)測心腦血管事件、腎臟事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16-18］。研究發(fā)現(xiàn)，BPV升高與老年高血壓人群的死亡率增加相關(guān)［19］。收縮期BPV與癡呆風(fēng)險(xiǎn)可能存在正相關(guān)［20］。一項(xiàng)系統(tǒng)薈萃分析顯示，長期BPV與全因及心血管疾病死亡率、心血管疾病事件、中風(fēng)和心肌梗死顯著相關(guān)，這種相關(guān)性不依賴于平均血壓，且相關(guān)程度與TC在心血管疾病中的量級相似［21］。目前量化BPV的方法較多，如SD、變異系數(shù)和獨(dú)立于均值的變異性等，其中應(yīng)用最廣的是24 h不同時間段測量血壓的SD，但是其存在數(shù)值繁多、選擇困難的弊端［9］。而本研究選取血壓的wSD作為評估BPV的指標(biāo)，將不同時段血壓的SD進(jìn)行整合，不僅減少了觀察指標(biāo)，而且消除了夜間血壓下降對整體血壓變化的干擾，優(yōu)于其他評價(jià)BPV的指標(biāo)，與全因死亡率、心血管死亡率及腦血管疾病進(jìn)展相關(guān)性更強(qiáng)［9，19，22］。

在校正多種混雜因素后，本研究結(jié)果提示，舒張期BPV升高是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DBPwSD每增加1個單位可使高尿酸血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約1.172倍，未發(fā)現(xiàn)2組間收縮期BPV差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往有研究認(rèn)為收縮期BPV與老年人全因死亡風(fēng)險(xiǎn)及透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［23-24］。Bilo等［25］發(fā)現(xiàn)舒張期BPV能獨(dú)立預(yù)測所有年齡段高血壓患者的心血管病病死率，而收縮期BPV僅是年輕人的強(qiáng)預(yù)測因子。舒張期與收縮期BPV在不同研究中的預(yù)測價(jià)值不同，異質(zhì)性較大，考慮一方面與評估BPV的指標(biāo)繁雜有關(guān)，另一方面與兩者的病理生理背景不同有關(guān)。收縮期BPV與年齡、動脈硬化及腎功能衰竭等因素關(guān)系密切，而舒張期BPV與自主神經(jīng)功能受損伴交感神經(jīng)活動增加以及內(nèi)皮功能障礙等因素關(guān)系更為密切［9］。本研究納入人群以中年高血壓患者為主，部分合并高尿酸血癥，已有研究證實(shí)這部分人群自主神經(jīng)病變及內(nèi)皮功能障礙更嚴(yán)重［26-27］。此外，本研究排除了中重度腎功能不全的患者，可能削弱了收縮期BPV對人群的影響。

目前舒張期BPV影響SUA的機(jī)制尚不明確，推測可能存在以下幾種原因：（1）舒張期BPV增加的人群中內(nèi)皮功能下降［28］，而內(nèi)皮功能紊亂可促進(jìn)動脈硬化進(jìn)展，使腎小球?yàn)V過功能減低或近端腎小管重吸收、分泌功能紊亂，影響尿酸排泄。（2）舒張期BPV與交感神經(jīng)活動密切相關(guān)，交感神經(jīng)興奮使外周血管阻力變異性增加［29］。此時機(jī)體處于慢性缺血缺氧狀態(tài)，乳酸生成增加，乳酸與尿酸在腎臟競爭性排泄，故尿酸排泄減少。（3）舒張期BPV升高可使血管平滑肌細(xì)胞線粒體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能受損，影響腺苷三磷酸（ATP）和活性氧的產(chǎn)生［30］，從而影響SUA的合成。

本研究還發(fā)現(xiàn)eGFR、FEUA升高為高尿酸血癥的保護(hù)因素。腎臟為尿酸代謝的重要場所，人體內(nèi)約2/3的尿酸通過腎臟排出體外，故eGFR增加有利于尿酸的排泄。本研究在排除中重度腎功能不全患者后，eGFR增加仍有利于減少高尿酸血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。FEUA是反映尿酸排泄情況的指標(biāo)，正常范圍為7%~12%。本研究中高尿酸血癥組患者中位FEUA僅4.9%，提示以尿酸排泄減少為主，而非高尿酸血癥組患者FEUA基本正常。由此可見，增加尿酸排泄可有效減少高尿酸血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)TG升高是高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致［31-32］。TG與血尿酸的關(guān)系可能與磷酸戊糖途徑有關(guān)，磷酸戊糖代謝過程中生成磷酸核糖和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），NADPH可為脂肪合成提供氫原子，磷酸戊糖代謝增強(qiáng)可促進(jìn)脂肪合成，使TG水平升高，而磷酸核糖和NADPH又是嘌呤合成的原料，可促進(jìn)SUA的生成。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)舒張期BPV升高是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，推測與自主神經(jīng)病變及內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。將來還需進(jìn)一步深入研究，明確舒張期BPV影響SUA的具體機(jī)制以及降低舒張期BPV的方法，為高血壓患者的管理提供理論依據(jù)。