新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎不良預(yù)后的危險因素及其預(yù)測價值

王娟，粱寬

寶雞市人民醫(yī)院醫(yī)院感染控感科，陜西 寶雞 721000

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是新生兒期嚴(yán)重的消化道疾病，是多種原因引起的小腸局部缺血缺氧直至結(jié)腸發(fā)生彌漫性壞死的臨床疾病[1-2]。近年來隨早產(chǎn)兒存活率不斷提高，NEC發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年增長趨勢，且該病起病急，進(jìn)展快，死亡率高，嚴(yán)重威脅患兒身體健康[3]。臨床多認(rèn)為NEC與早產(chǎn)、窒息、感染和喂養(yǎng)不當(dāng)有關(guān)[4]，但目前對其發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一的報道，因此探討NEC預(yù)后危險因素與預(yù)后改善引起了研究者的廣泛關(guān)注。Apgar評分是評價新生兒出生后身體狀況的綜合評分法，可評價新生兒出生時皮膚顏色、心搏速率、呼吸與肌張力水平等，既往已有研究報道該評分在新生兒窒息等不良結(jié)局中具有良好的預(yù)測效果[5]，但該評分在NEC疾病中的應(yīng)用報道相對較少。本研究分析影響新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)預(yù)后的危險因素，并探討實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)聯(lián)合Apgar預(yù)測NEC預(yù)后不良的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016年1月至2022年1月期間寶雞市人民醫(yī)院收治的85例NEC患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒科學(xué)》中對NEC診斷指南[6]；患兒入院日齡為0～28 d；BELL-NEC分級標(biāo)準(zhǔn)在Ⅱ級及以上；均采用手術(shù)方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：消化道畸形；有腸穿孔或腸套疊；臨床資料不完整。追蹤患兒術(shù)后結(jié)局，將85例患兒分為存活組(n=66)和死亡組(n=19)。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)與檢測(評價)方法

1.2 .1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)入院后采集患兒空腹靜脈血4 mL離心并分離血清(3 000 r/min，10 min)，取上層清液采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測患兒白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)水平，儀器選擇小型VIPAS全自動熒光酶標(biāo)儀，試劑和試劑盒由武漢菲恩生物科技有限公司提供。采用免疫比濁法檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，CRP)水平，儀器選擇VIDAS型全自動熒光免疫分析儀，試劑和試劑盒由四川邁克生物科技股份有限公司提供。入院后采集患兒空腹靜脈血2 mL于血常規(guī)抗凝試管，采用Sysmex-1800i全自動血液分析儀檢測患兒血小板計數(shù)(Platelets，PLT)。檢驗(yàn)過程嚴(yán)格按儀器與試劑說明書進(jìn)行。

1.2 .2 Apgar評分入院后采用Apgar評分[7]對患兒身體狀況進(jìn)行評價，內(nèi)容包括心率、呼吸、肌張力、喉反射與皮膚顏色5個維度，每個項目評分0～2分，滿分10分，評分越高則新生兒身體狀況越好。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料滿足正態(tài)分布且方差齊，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析影響NEC預(yù)后不良的危險因素，采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析聯(lián)合檢測IL-8、PLT、CRP和Apgar評分對不良預(yù)后的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的一般資料比較死亡組與存活組患兒在性別、胎齡、出生體質(zhì)量、發(fā)病日齡、合并妊娠期高血壓、合并妊娠期糖尿病、分娩方式與胎膜早破方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；死亡組與存活組在Apgar評分、合并肺炎、合并敗血癥、喂養(yǎng)方式、機(jī)械通氣和產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素方面比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]

臨床指標(biāo)性別死亡組(n=19)存活組(n=66)χ2值0.554 P值0.457男女10(52.63)9(47.37)41(62.12)25(37.88)胎齡(周)＜37≥37出生體質(zhì)量(kg)＜3.7≥3.7發(fā)病日齡(d)＜10≥10合并妊娠期高血壓1.851 0.174 12(63.16)7(36.84)30(45.4)36(54.55)2.718 0.098 13(68.42)6(31.58)31(46.97)35(53.03)1.423 0.234 11(57.89)8(42.11)28(42.42)38(57.58)3.006 0.083是否5(26.32)14(73.68)7(10.61)59(89.39)合并妊娠期糖尿病0.953 0.329是否2(10.53)17(89.47)3(4.55)63(95.45)分娩方式剖宮產(chǎn)自然分娩胎膜早破0.101 0.751 10(52.63)9(47.37)32(48.48)34(51.52)0.253 0.615是否6(31.58)13(68.42)25(37.88)41(62.12)Apgar評分(分)＜7≥7合并肺炎10.676 0.001 14(73.68)5(26.32)21(31.82)45(68.18)8.319 0.004是否12(63.16)7(36.84)18(27.27)48(72.73)合并敗血癥15.47 0.001是否15(78.95)4(21.05)19(28.79)47(71.21)喂養(yǎng)方式母乳牛奶機(jī)械通氣13.935 0.001 2(10.53)17(89.47)39(59.09)27(40.91)4.482 0.034有無13(68.42)6(31.58)27(40.91)39(59.09)產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素9.848 0.002有無5(26.32)14(73.68)44(66.67)22(33.33)

2.2 兩組患兒的Apgar評分與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較死亡組患兒r Apgar評分明顯低于存活組，PLT、IL-8和CRP明顯高于存活組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的Apgar評分與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患兒的Apgar評分與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

組別死亡組存活組t值P值例數(shù)19 66 Apgar評分(分)5.24±0.87 8.36±0.91 27.145 0.001 PLT(mg/L)253.34±29.36 200.86±22.34 15.582 0.001 IL-8(ng/L)19.63±2.33 14.32±1.98 19.023 0.001 CRP(mg/L)25.41±6.32 10.65±3.44 22.471 0.001

2.3 影響NEC預(yù)后的獨(dú)立危險因素對表1中影響NEC預(yù)后差異變量進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。死亡組=1，存活組=0；Apgar評分＜7分=1，≥7分=0；合并肺炎=1，無肺炎=0；合并敗血癥=1，無敗血癥=0；牛奶喂養(yǎng)=1，母乳喂養(yǎng)=0；有機(jī)械通氣=1，無機(jī)械通氣=0；產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素=1，無糖皮質(zhì)激素=0。經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)棍顯示，Apgar評分＜7分、合并敗血癥、牛奶喂養(yǎng)和有機(jī)械通氣均為影響NEC預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P＜0.05)，見表3。

表3 影響NEC預(yù)后因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 Apgar評分與實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)對不良預(yù)后的預(yù)測價值A(chǔ)pgar評分、PLT、IL-8和CRP預(yù)測NEC不良預(yù)后的AUC分別為0.766、0.669、0.667和0.744，聯(lián)合檢測預(yù)測價值更高(AUC=0.871，95%CI=0.782～0.959，P＜0.05)，見表4和圖1。

圖1 Apgar評分、PLT、IL-8和CRP預(yù)測NEC不良預(yù)后的ROC曲線特征

表4 Apgar評分、PLT、IL-8和CRP預(yù)測NEC不良預(yù)后的ROC曲線分析

3 討論

NEC是新生兒期常見胃腸道急癥，具有較高的臨床發(fā)病率。腹脹和便血是其主要臨床表現(xiàn)，據(jù)相關(guān)流行病學(xué)報道，該病發(fā)病特點(diǎn)男嬰多于女嬰，多以散發(fā)病例為主，多于出生后2～3周內(nèi)發(fā)病，2～10 d為發(fā)病高峰期，由于新生兒機(jī)體抵抗力相對較差，感染NEC后如果治療和護(hù)理不當(dāng)，將會危及患兒生命安全，因此關(guān)注并分析影響新生兒NEC不良預(yù)后的危險因素引起人們的廣泛關(guān)注[8]。

本研究結(jié)果顯示，合并肺炎與產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是影響NEC預(yù)后的影響因素。合并肺炎后患兒常出現(xiàn)電解質(zhì)失衡，肺炎病原菌感染影響了腸內(nèi)菌群失調(diào)，病原體上毒素侵害了腸道上皮，進(jìn)而加重黏膜損害。而產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是影響NEC預(yù)后的保護(hù)性因素。分析其原因，產(chǎn)前予以糖皮質(zhì)激素治療可減少大分子物質(zhì)從腸黏膜吸收，降低腸壞死的發(fā)生頻率。這是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素可作用于不同的酶類，刺激麥芽糖酶、蔗糖酶與鈉-鉀ATP酶活性，對患兒腸道起到一定的保護(hù)作用[14]，提示臨床可通過促進(jìn)表面活性劑的合成預(yù)防NEC疾病發(fā)生。

但本研究中合并肺炎與產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素僅為影響NEC預(yù)后的相關(guān)因素，尚不足以構(gòu)成獨(dú)立危險因素，經(jīng)Logistic回歸分析可見，Apgar評分＜7分、合并敗血癥、喂養(yǎng)方式為牛奶和有機(jī)械通氣均為影響NEC預(yù)后的獨(dú)立危險因素。胎齡偏小新生兒胃腸道功能發(fā)育不全，黏膜屏障功能尚未發(fā)育完善，腸道蠕動不佳，消化食物的功能相對較差，胃腸部分血液循環(huán)不規(guī)則，免疫系統(tǒng)功能不全，保護(hù)性屏障薄弱，有利于致病菌繁殖移位，并激發(fā)炎癥反應(yīng)和腸道感染，導(dǎo)致NEC致病。既往研究報道，Apgar評分是影響NEC的獨(dú)立危險因素[15-16]。這與本研究中部分觀點(diǎn)相類似，故考慮新生兒窒息可能參與了NEC疾病的發(fā)生與發(fā)展，新生兒缺氧或窒息時機(jī)體會產(chǎn)生對腦部與心臟的保護(hù)性反射，為保證該部位的血液供應(yīng)充足，機(jī)體內(nèi)血液在短時間內(nèi)迅速進(jìn)行重新分布，使胃腸道血液供應(yīng)水平急劇下降，腸壁因缺血缺氧而受損。而合并敗血癥或合并肺炎類感染性疾病時，微生物產(chǎn)生的毒素會直接損傷腸道黏膜，使細(xì)菌在腸腔與腸壁內(nèi)大量繁殖，激活了人體免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，并介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)，改變了血管的通透性水平造成組織損傷[17]，同時由于微血管中血小板與白細(xì)胞聚集，造成血流瘀滯加重了腸道黏膜的損傷程度，嚴(yán)重者可發(fā)生休克、壞死等全身癥狀，導(dǎo)致預(yù)后死亡。本研究結(jié)果顯示，母乳喂養(yǎng)為NEC的保護(hù)因素，分析其原因可能與母乳中營養(yǎng)成分有關(guān)，新鮮的母乳中富含有免疫球蛋白、雙歧因子和溶菌酶等免疫成分，可促進(jìn)患兒小腸結(jié)構(gòu)與功能的成熟，幫助腸道正常菌群建立[18]，并增強(qiáng)患兒免疫防御能力，起到預(yù)防嬰兒腸道炎癥的目的，同時母乳對嬰幼兒胃酸中和作用較弱，易于新生兒消化與吸收，可顯著減少病原菌的滋生與停留。患兒缺氧合并代謝性酸中毒后加重了腸道缺血缺氧的程度，而機(jī)械通氣需進(jìn)行氣管插管和氣道管理，破壞了食道黏膜的完整性和防御功能，增加了院內(nèi)感染的風(fēng)險，造成腸道菌群失調(diào)，誘發(fā)并加重疾病進(jìn)展。

本次研究發(fā)現(xiàn)，死亡組Apgar評分低于存活組，PLT、IL-8和CRP高于存活組。Apgar評分是評價新生兒出生后是否窒息的常見評分法，但容易受主觀因素影響。早產(chǎn)兒各系統(tǒng)發(fā)育不成熟，對刺激反應(yīng)較差。部分先天性畸形患兒使肌張力、心率和呼吸發(fā)生變化，也會影響評分差異。產(chǎn)婦分娩所用的麻醉藥物也會抑制新生兒的呼吸功能導(dǎo)致評分偏低。因此對NEC的評估與判斷還需要進(jìn)行血清學(xué)指標(biāo)客觀判斷。PLT是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞漿裂解脫落下來的小塊胞質(zhì)，其生理功能常分為兩個階段，第一階段為創(chuàng)傷后早期血小板可迅速黏附于創(chuàng)傷處，并聚集成團(tuán)，形成較為松軟的止血栓子；第二階段是促進(jìn)凝血形成并成為堅實(shí)的止血栓子[9]。在本研究中NEC患兒PLT水平較低，這反映了腸黏膜下層微循環(huán)障礙，大面積的壞死與出血提示患兒腸黏膜嚴(yán)重受損。IL-8是免疫相關(guān)的細(xì)胞因子，由白細(xì)胞產(chǎn)生并促進(jìn)其生長與分化，在機(jī)體免疫系統(tǒng)中有重要作用，當(dāng)機(jī)體受到炎癥刺激時，其水平會異常升高[10-11]，在本研究中較高水平反映了NEC患兒高炎癥的病理狀態(tài)。CRP是一種急性相反應(yīng)蛋白，通過與肺炎球菌細(xì)胞壁C多糖中沉淀結(jié)合，在出現(xiàn)炎癥、細(xì)菌感染時在肝細(xì)胞中合成，可在感染后4～6 h內(nèi)迅速增加，36～50 h到達(dá)高峰，峰值為正常值的100～1 000倍，CRP是反映炎癥水平的靈敏指標(biāo)[12-13]，表明NEC患兒有較為嚴(yán)重的炎癥或損傷。經(jīng)ROC分析可見Apgar評分、PLT、IL-8和CRP聯(lián)合檢測對NEC預(yù)后不良具有較高的診斷效能，提示這可為臨床診斷提供一定參考，臨床可通過早期Apgar評分和血清學(xué)檢測早期識別NEC不良預(yù)后，并予以早期干預(yù)。

綜上所述，死亡組與存活組在Apgar評分、合并肺炎、合并敗血癥、喂養(yǎng)方式、機(jī)械通氣和產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素上均有顯著差異，Apgar評分＜7分、合并敗血癥、牛奶喂養(yǎng)和有機(jī)械通氣均為影響NEC預(yù)后的獨(dú)立危險因素，臨床可通過早期Apgar評分和血清學(xué)檢測早期識別并改善NEC不良預(yù)后。