參苓降酸煮散聯(lián)合非布司他片治療脾虛濕蘊型高尿酸血癥臨床療效觀察

黃寶怡， 葉仁群， 梁奇

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，廣東深圳 518133；2.深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院，廣東深圳 518133）

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是目前臨床多見的代謝異常表現(xiàn)之一，是指在正常低嘌呤飲食狀態(tài)下兩次空腹血尿酸水平（非同日測量），男性＞420 μmol/L（7 mg/dL），女性＞360 μmol/L（6 mg/dL）。嘌呤代謝的終產(chǎn)物——尿酸（uric acid，UA），從尿中經(jīng)肝尿酸鹽氧化酶分解形成尿囊素而被排出，血尿酸水平升高的原因主要是尿酸產(chǎn)生過多和排除減少。隨著人們生活水平的不斷提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥的患病率呈現(xiàn)出逐年升高和日益年輕化的趨勢，已發(fā)展成為繼“三高”之后的“第四高”。據(jù)一項從2009年開始為期一年的大規(guī)模橫斷面調(diào)查報道，高尿酸血癥在中國成年人的患病率已達8.4%[1]。研究表明，高尿酸血癥與心血管疾病如冠心病、高血壓及周圍硬化性疾病等密切相關(guān)；且高尿酸是腎臟疾病、2型糖尿病、肥胖等代謝性疾病重要的獨立危險因素；此外，亦有不少文獻對高尿酸血癥影響呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及產(chǎn)科等疾病的機制進行探討[2]。由此可見，高尿酸血癥所引發(fā)的健康問題不容小覷。

中醫(yī)認識高尿酸血癥是從痛風(fēng)開始的，并把痛風(fēng)歸為“痹證”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”；“痛風(fēng)者，痹病也”；“痹，閉而不通之謂也?！眰鹘y(tǒng)觀點認為，痹證發(fā)生的內(nèi)因為先天稟賦虛弱及氣血陰陽不足，外因為外邪侵襲致肌表受邪，邪氣留滯經(jīng)絡(luò)，久則痰瘀互結(jié)，病及筋骨、臟腑?？v觀歷代醫(yī)家對痹證的認識，不難發(fā)現(xiàn)其病位以脾腎受累為主，病因病機不外乎風(fēng)、熱、寒、濕、痰、瘀、虛等邪氣雜糅。隨著時間的推移，醫(yī)家對高尿酸血癥的認識逐漸從痛風(fēng)中分離出來，并歸入“血濁”范疇。朱良春教授認為高尿酸血癥屬于“濁瘀痹”范疇，認為病變臟腑仍以脾腎為主，濕濁及瘀滯為主要病理因素，治療上可從脾腎論治，注重瀉濁化瘀[3]?，F(xiàn)有大量文獻表明，高尿酸血癥無癥狀期亦應(yīng)調(diào)補脾腎以固其本。綜上所述，人們對高尿酸血癥危害的認識在不斷加深，盡管其對人體健康具有危害但總體上是可防可治的，預(yù)防高尿酸血癥向其他并發(fā)癥的發(fā)展具有重要意義。雖然，目前在高尿酸血癥無癥狀期的臨床研究中尚未對何時開始給予降尿酸藥物干預(yù)這一問題形成統(tǒng)一意見[4]，但臨床上已有研究證實中醫(yī)藥在防治高尿酸血癥方面有無可比擬的優(yōu)勢，且有多種中藥已被證實在降尿酸方面有良好效果，同時，有研究發(fā)現(xiàn)中藥引起不良反應(yīng)的幾率遠低于降尿酸西藥[5]。本課題組葉仁群教授通過長期的臨床實踐，認為高尿酸血癥無癥狀期表現(xiàn)出的病機特點是本虛標實，主要病機是脾虛失運而致濕濁內(nèi)蘊，并結(jié)合嶺南氣候及人群體質(zhì)特點，從脾論治，治法以健脾化濕為要，將參苓降酸煮散（協(xié)定處方）應(yīng)用于高尿酸血癥無癥狀期治療，多獲良效。基于此，本研究采用回顧性研究方法，觀察參苓降酸煮散聯(lián)合非布司他片治療脾虛濕蘊型高尿酸血癥的臨床療效及其在降低血清尿酸水平方面的作用，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組采用回顧性研究方法，收集2020年10月至2021年12月在深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診，明確診斷為脾虛濕蘊型高尿酸血癥的80例患者作為研究對象。根據(jù)用藥情況將患者分為觀察組和對照組，每組各40例。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照2021年中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會內(nèi)分泌與代謝病學(xué)專業(yè)委員會制定的《痛風(fēng)和高尿酸血癥病證結(jié)合診療指南》[6]中高尿酸血癥診斷標準：在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸（SUA）濃度＞420 μmol/L，無論男女。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參考2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]以及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]，并結(jié)合臨床實際，制定脾虛濕蘊型的中醫(yī)辨證標準。主癥：形體肥胖/形體消瘦；食少納呆；頭重如裹，肢體困重；胸悶；倦怠乏力；大便異常（溏、爛、時溏時硬、先硬后溏）。次癥：精神萎靡；面色發(fā)黃浮腫；脘悶；排便不爽；口中黏膩。舌脈象：舌淡，舌胖或有齒痕，舌苔膩，脈象表現(xiàn)為弦滑或濡。辨證標準：符合主癥2項，或主癥1項加次癥2項，兼見相應(yīng)的舌脈者，即可診斷為脾虛濕蘊證。

1.3納入標準①符合上述高尿酸血癥診斷標準及脾虛濕蘊證的中醫(yī)辨證標準；②年齡在18～80歲之間，不限男女；③腎小球濾過率（GFR）＞30 mL·min-1·1.73 m-2，健康狀況相對較好，無嚴重既往病史及重大手術(shù)史；④依從性好，能按規(guī)定進行治療，且能遵醫(yī)囑規(guī)律復(fù)診和監(jiān)測血清尿酸水平的患者。

1.4排除標準①不符合上述納入標準的患者；②正處于痛風(fēng)發(fā)作期的高尿酸血癥患者；③備孕或妊娠期和哺乳期婦女；④肝功能異常[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高＞3倍參考值上限（ULN）]的患者；⑤其他腎臟疾病或者腫瘤等導(dǎo)致的繼發(fā)性血尿酸升高、腎功能異常的患者；⑥依從性差，未按規(guī)定進行治療，或未遵醫(yī)囑規(guī)律復(fù)診和監(jiān)測血清尿酸水平的患者。

1.5治療方法

1.5.1 知識宣教2組患者就診時均對其進行低嘌呤飲食、健康生活方式等有關(guān)高尿酸血癥和痛風(fēng)的知識宣教。

1.5.2 對照組 給予非布司他片治療。用法：非布司他片（由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20 130081；規(guī)格：40 mg/片），口服，每天1次，每次40 mg，療程8周。

1.5.3 觀察組 給予參苓降酸煮散聯(lián)合非布司他片治療。（1）非布司他片的用法同對照組。（2）中藥治療。參苓降酸煮散代茶飲（為寶安區(qū)中醫(yī)院院內(nèi)制劑，由黨參、茯苓、麩炒白術(shù)、蓮子、砂仁、山藥、豬苓、澤瀉、桂枝、凈山楂、炙甘草等中藥組成，由寶安區(qū)中醫(yī)院制劑室制備；劑型：茶包；規(guī)格：10 g/袋），每日2次，每次2袋，用溫開水300 mL泡茶飲，不拘時服，療程8周。

1.6觀察指標

1.6.1 中醫(yī)證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]制定中醫(yī)證候分級量化評分表，根據(jù)癥狀的嚴重程度分無、輕度、中度、重度4級，主癥分別計為0、2、4、6分，次癥分別計為0、1、2、3分。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.2 血清尿酸水平的檢測 分別于治療前和治療8周后測定患者的血清尿酸水平，具體檢測由深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院檢驗科完成。觀察2組患者治療前后血清尿酸水平的變化情況。

1.6.3 痛風(fēng)發(fā)生率 觀察2組患者治療后的2個月內(nèi)的痛風(fēng)發(fā)生率。

1.6.4 安全性評價 觀察2組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，評價2種治療方案的安全性。

1.7中醫(yī)證候療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]，根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況評價療效。釆用尼莫地平法計算療效指數(shù)（證候積分減少率）：（治療前中醫(yī)證候積分－治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分×100%。中醫(yī)證候療效判定標準：臨床痊愈：癥狀消失，證候積分減少≥95%；顯效：癥狀基本消失，70%≤證候積分減少＜95%；有效：癥狀有所改善，30%≤證候積分減少＜70%；無效：癥狀無明顯改善，甚至有所加重，證候積分減少＜30%?？傆行?（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者脫落情況及基線資料比較研究過程中，2組患者均無脫落剔除病例，均能完成全部療程的治療；且2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者治療前后血清尿酸水平比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的血清尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的血清尿酸水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組對血清尿酸水平的下降作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組脾虛濕蘊型高尿酸血癥患者治療前后血清尿酸水平比較Table 1 Comparison of serum uric acid level between the two groups of patients with hyperuricemia of spleen deficiency with dampness accumulation syndrome type before and after treatment（±s，μmol·L-1）

表1 2組脾虛濕蘊型高尿酸血癥患者治療前后血清尿酸水平比較Table 1 Comparison of serum uric acid level between the two groups of patients with hyperuricemia of spleen deficiency with dampness accumulation syndrome type before and after treatment（±s，μmol·L-1）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.32組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組對中醫(yī)證候積分的下降作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組脾虛濕蘊型高尿酸血癥患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of the TCM syndrome scores between the two groups of patients with hyperuricemia of spleen deficiency with dampness accumulation syndrome type before and after treatment（±s，分）

表2 2組脾虛濕蘊型高尿酸血癥患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of the TCM syndrome scores between the two groups of patients with hyperuricemia of spleen deficiency with dampness accumulation syndrome type before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.42組患者中醫(yī)證候療效比較表3結(jié)果顯示：經(jīng)治療8周后，觀察組的總有效率為87.50%（35/40），對照組為45.00%（18/40），組間比較，觀察組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組脾虛濕蘊型高尿酸血癥患者中醫(yī)證候療效比較Table 3 Comparison of the TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with hyperuricemia of spleen deficiency with dampness accumulation syndrome type [例（%）]

2.52組患者治療后2個月內(nèi)痛風(fēng)發(fā)生率比較表4結(jié)果顯示：在治療后的2個月內(nèi)，觀察組患者的痛風(fēng)發(fā)生率為0，明顯低于對照組的15.00%（6/40），組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組脾虛濕蘊型高尿酸血癥患者治療后2個月內(nèi)痛風(fēng)發(fā)生率比較Table 4 Comparison of the incidence of gout within 2 months of treatment between the two groups of patients with hyperuricemia of spleen deficiency with dampness accumulation syndrome type[例（%）]

2.6安全性評價治療過程中，2組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，具有較高的安全性。

3 討論

從中醫(yī)角度而言，無癥狀的高尿酸血癥即是機體血液內(nèi)有穢濁留滯的狀態(tài)?！把獫帷弊鳛槲镔|(zhì)的狀態(tài)，不僅表明血液中存在異常物質(zhì)或其循行異常，還包含血液正常成分發(fā)生改變，高尿酸血癥的無癥狀期即為血液正常成分發(fā)生改變[9]?！把獫帷弊鳛榧膊∧Ｊ?，是為順應(yīng)時代發(fā)展而提出的中醫(yī)辨證論治的新思路，是指血液失卻清靜純潔的狀態(tài)，或正常循行規(guī)律受影響或喪失而引起的生理功能障礙，繼而導(dǎo)致臟腑氣機失和的病理現(xiàn)象[10-11]。此緣于這類患者大多喜食肥甘厚味之品，恣食膏粱而致中焦脾胃受損，脾失健運，濕濁乃生。針對高尿酸血癥無癥狀期的病因病機，有學(xué)者[12]通過查閱文獻，總結(jié)得出采用清熱瀉濁、健脾化濕或降濁化濕、益腎健脾等治法，以及運用清熱滲濕通絡(luò)中藥治療均可獲良效，且通過中醫(yī)藥辨證論治不僅可以降低患者血尿酸水平，還可以減輕腎臟損傷程度，同時還能發(fā)揮中藥的整體調(diào)節(jié)作用以糾正血脂代謝紊亂。

本課題組葉仁群教授通過長期的臨床實踐，并結(jié)合嶺南地區(qū)多濕多熱、熱易耗氣，以及患者體質(zhì)多氣虛夾濕的特點，認為高尿酸血癥無癥狀期多因脾失健運，脾氣虧虛，不能運化水濕而致濕濁留滯，強調(diào)應(yīng)重視健脾利濕法的臨床運用，臨床上常在辨證基礎(chǔ)上使用協(xié)定處方參苓降酸煮散治療。該方以黨參、茯苓、麩炒白術(shù)、蓮子、砂仁、山藥、豬苓、澤瀉、桂枝、凈山楂、炙甘草組方制成袋泡茶，具有健脾化濁利濕之效，能夠針對脾虛濕蘊型患者發(fā)揮平穩(wěn)、柔和的降尿酸作用，并具有較高的安全性。參苓降酸煮散為五苓散與參苓白術(shù)散合方加減而成。五苓散功善利水滲濕，方中茯苓，性味甘、淡，具有利水滲濕、健脾寧心之功；豬苓，性味甘、淡、平，有滲濕利水之功；澤瀉，性味甘、淡，具有利濕、泄熱、化濁降脂之效；三藥合用可加強利水滲濕的作用，使?jié)嵝暗靡詮男”闩懦?；佐用辛、甘、溫之桂枝，使其發(fā)揮溫通經(jīng)脈、助陽化氣的作用，可有助于避免穢濁堆積成瘀；加用酸、甘、微溫之凈山楂可消食健胃，行氣散瘀，化濁降脂，為對因及對癥治療的妙藥。脾胃為中焦氣機斡旋之樞紐，清陽得升，濁陰得降，血濁方得以從下而出，使瘀血得散，故本方用多味補氣健脾之品，如甘、平之黨參，甘、苦、溫之白術(shù)，且白術(shù)麩炒可緩和其燥性，借麩入中焦，增強健脾作用，甘、平之山藥，三者均歸脾經(jīng)，能夠健脾益氣，黨參及山藥兼有養(yǎng)陰之功，防淡滲利濕太過而傷陰。蓮子，甘、澀、平，具有補脾益腎之功，頗有先安未受邪之地之意；砂仁辛、溫，歸脾經(jīng)，可化濕開胃，溫中理氣，能夠推動方中補益藥物布達周身，使補而不滯，兼以化濕，使脾胃得健，水谷精微得以正常運化及輸布，則血液成分得以恢復(fù)正常。

從現(xiàn)代藥理學(xué)角度出發(fā)，鄧耒嬌等[13]通過動物實驗表明茯苓抗尿酸效果優(yōu)良，茯苓多糖（PCC）是茯苓中發(fā)揮降尿酸作用的有效成分，其主要是通過對尿酸重吸收轉(zhuǎn)運體URAT1水平的下調(diào)，以及對腎小管分泌轉(zhuǎn)運體OAT1的上調(diào)，使得尿酸排泄增加而顯著降低血清尿酸水平，并從實驗結(jié)果推測茯苓的運用或許能改善腎功能。王強等[14]通過當(dāng)歸拈痛湯抑制氧嗪酸鉀鹽小鼠高尿酸血癥模型的研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉、豬苓、白術(shù)、黨參為降低血尿酸的有效中藥。本方中使用性溫，味甘，歸心、肺、胃、脾經(jīng)之甘草，其具有補脾益氣、清熱解毒、緩急止痛、調(diào)和藥性等功效。藥理學(xué)研究表明，甘草的主要成分是三萜皂苷類和黃酮類，其中黃酮類包括異甘草素。研究[15]發(fā)現(xiàn)，黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）的活性可被異甘草素所抑制，而XOD的作用是催化黃嘌呤生成尿酸，故可以認為異甘草素能夠降低尿酸水平。此外，以參苓白術(shù)散作為干預(yù)手段，探究鵪鶉模型尿酸鹽沉積的實驗結(jié)果顯示，參苓白術(shù)散可顯著減少模型鵪鶉腎臟組織中的尿酸鹽沉積，促進糞尿的尿酸排泄量的增加，并觀察到腸道Occludin的表達在參苓白術(shù)散的作用下可顯著增加，且可有效減少腎臟組織中p-p65的表達，提示參苓白術(shù)散可通過改善腸道屏障，減少有害物質(zhì)進入血液循環(huán)，因而可有效去除尿酸鹽的沉積[16]。而參苓降酸煮散中的山楂，也常因其水提物在體外具有抑制黃嘌呤氧化酶活性的作用而被應(yīng)用于降尿酸治療中[17]。

在用藥安全特別是青少年的用藥安全方面，參苓降酸煮散具有無可比擬的優(yōu)勢。首先，因兒童時期是未成年人生長發(fā)育的重要時期，青少年尚未發(fā)育完全的組織器官造成機體對藥物的反應(yīng)性與成人有較大差別，故兒童用藥安全的注意事項中包括避免使用肝腎損害的藥物以減少對患兒身體產(chǎn)生的毒副作用[18]。參苓降酸煮散的組成藥味均為藥性平和、無明顯肝腎毒性之品，且藥量均未超出常規(guī)臨床用藥劑量范圍，在辨證基礎(chǔ)上使用多有顯效，較之非布司他、苯溴馬隆等降尿酸藥物，其在用藥安全方面的優(yōu)勢不言而喻。其次，在臨床用藥觀察中發(fā)現(xiàn)，參苓降酸煮散運用于青春期代謝紊亂引起的脾虛濕蘊患者尿酸升高的治療時，可獲良效且未見明顯不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示：經(jīng)治療8周后，觀察組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，且觀察組對血清尿酸水平和中醫(yī)證候積分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，同時，在治療后的2個月內(nèi)，觀察組患者的痛風(fēng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。表明參苓降酸煮散聯(lián)合非布司他治療脾虛濕蘊型高尿酸血癥無癥狀期患者療效確切，其在改善中醫(yī)證候、降低血清尿酸水平方面的作用優(yōu)于單純非布司他治療，同時在減少痛風(fēng)發(fā)作及用藥安全方面也有一定的優(yōu)勢，值得在臨床中推廣應(yīng)用。不足之處在于本研究為回顧性研究，數(shù)據(jù)資料的獲取方面難以采用盲法和遵循隨機原則，研究結(jié)果難免存在偏倚，故確切的結(jié)論有待進一步深入研究。