化痰活血方對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流炎癥因子及臨床療效干預(yù)研究

林 超，熊尚全，唐 巖，李翠云，喬建峰，詹 萍，王 婷

(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004)

冠狀動(dòng)脈慢血流(CSF)是除器質(zhì)性原因外，冠脈無顯著病變而冠脈遠(yuǎn)端血流緩慢，在人群中有7%的檢出率。臨床可表現(xiàn)為胸悶、胸痛的癥狀，心電圖提示心肌缺血，甚至出現(xiàn)急性心血管事件[1]，其發(fā)病機(jī)理尚未完全明確。CSF屬于中醫(yī)“胸痹心痛”范疇，前期我們觀察到CSF以痰瘀互結(jié)證為主[2]?；祷钛绞俏以盒苌腥淌趫F(tuán)隊(duì)基于“痰瘀同源、痰瘀同治”理論創(chuàng)立的以化痰祛瘀為主要功效的中藥復(fù)方。因此本研究使用化痰活血方治療痰瘀互結(jié)型CSF患者，觀察其對(duì)相關(guān)炎癥因子、運(yùn)動(dòng)平板相關(guān)指標(biāo)及中醫(yī)療效影響，為臨床防治CSF提供一定依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 CSF診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用校正的TIMI幀數(shù)(CTFC)對(duì)冠狀動(dòng)脈造影幀數(shù)分析評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血流速度。至少有1支冠脈主要血管的CTFC超過正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，同時(shí)冠脈狹窄病變程度<50%，即可診斷。

1.1.2 中醫(yī)證型 參照《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》[3]、《冠心病痰瘀互結(jié)證宏觀診斷標(biāo)準(zhǔn)研究》[4]中痰瘀互結(jié)證診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2條主要指標(biāo)或3條次要指標(biāo)，或累計(jì)賦分各≥6分者可診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在18～80歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①急性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈夾層、冠狀動(dòng)脈異常擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤及CABG；②存在心肌病、瓣膜病、肝腎功能不全患者。

1.4 終止剔除標(biāo)準(zhǔn)

①受試者依從性較差或病情持續(xù)加重；②出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件或并發(fā)癥者；③受試者未按規(guī)定服藥及按時(shí)復(fù)診。

1.5 一般資料

納入2019年8月-2020年7月在福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院心血管科住院患者88例。隨機(jī)分為對(duì)照組和中藥組，每組44例。研究過程中，對(duì)照組3例未按時(shí)復(fù)查指標(biāo)，4例失訪脫落，中藥組5例中途停藥，3例未按時(shí)復(fù)查指標(biāo)，均予以剔除。最后納入統(tǒng)計(jì)的有73例，對(duì)照組37例(男24例、女13例)，中藥組36例(男23例、女13例)。臨床試驗(yàn)方案已通過福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。兩組患者在年齡、性別、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥病史等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對(duì)照組 按照西藥常規(guī)治療，阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20171021)100 mg，1次/d；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20051407)20 mg，1次/d，治療觀察8周。

2.1.2 中藥組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合化痰活血方(瓜蔞15 g、桃仁6 g、紅花6 g、懷牛膝15 g、川芎9 g、法半夏9 g、制陳皮9 g、薏苡仁15 g、牡丹皮9 g、赤芍9 g)，由醫(yī)院煎藥室每次藥液熬至120 mL，每天2次，飯后1h溫服，治療觀察8周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 炎癥因子測(cè)定 TNF-α、IL-6采用ELISA法測(cè)定，檢測(cè)用日本BIORAO 550型酶標(biāo)儀。

2.2.2 運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn) 按照標(biāo)準(zhǔn)Bruce方案進(jìn)行極量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，每位患者治療前后檢測(cè)：①運(yùn)動(dòng)起始至心絞痛發(fā)作時(shí)間；②起始運(yùn)動(dòng)至ST段壓低1 mm所需時(shí)間；③ST段壓低1 mm至恢復(fù)運(yùn)動(dòng)前狀態(tài)時(shí)間。

2.2.3 中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn) 參照《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[5]證候療效判定積分法：主癥及次癥按照無、輕、中、重分別記0分、1分、2分、3分，舌象和脈象有則2分，無則0分。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后炎癥因子TNF-α和IL-6比較

表1顯示，兩組患者TNF-α、IL-6均較治療前下降(P<0.05)，治療后中藥組比對(duì)照組下降明顯(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后相關(guān)炎癥因子比較

注：與本組治療前相比，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，2)P<0.05。

3.2 兩組患者治療前后運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)指標(biāo)比較

表2顯示,治療后運(yùn)動(dòng)起始至心絞痛發(fā)作時(shí)間較前延長，ST段壓低1 mm時(shí)間較前延長，ST段恢復(fù)運(yùn)動(dòng)前狀態(tài)時(shí)間縮短(P<0.05)，治療后中藥組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)指標(biāo)比較 分)

注：與本組治療前相比，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，2)P<0.05。

3.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

表3顯示，兩組患者中醫(yī)證候積分均較治療前下降(P<0.05)，治療后中藥組比對(duì)照組下降明顯(P<0.01)。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

注：與本組治療前相比，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，2)P<0.05。

4 討論

研究顯示有多種危險(xiǎn)因素可引起或加重CSF的發(fā)生，如吸煙、肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗等[6]，而這些危險(xiǎn)因素往往也是冠心病、糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，盡管短期患者冠脈無顯著狹窄，但長遠(yuǎn)來看，均會(huì)增加這些疾病的發(fā)生率。CSF發(fā)生的病理機(jī)制包括微血管結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能障礙、血細(xì)胞影響等[7-11]。本課題研究發(fā)現(xiàn)TNF-α和IL-6這2 種炎癥因子較正常值升高，IL-6可促使中性粒細(xì)胞聚集，局部缺血缺氧狀況加重，引起微循環(huán)障礙[12]，TNF-α可活化內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集[13]，說明二者可以介導(dǎo)或參與CSF發(fā)生。

對(duì)于CSF的治療，患者需戒煙限酒、控制體重、減少高熱卡高脂食物攝取、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)鍛煉，藥物治療有微血管擴(kuò)張劑，如硝酸甘油、尼克地爾，在冠脈造影時(shí)，冠脈內(nèi)注射可以即刻改善CSF癥狀，還有他汀類、血小板活化抑制劑、能量代謝調(diào)節(jié)藥物等，但是仍然缺乏有循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的安全有效藥物[14]。

我們前期在對(duì)210名CSF患者中醫(yī)證型分布相關(guān)性研究中表明，CSF以痰瘀互結(jié)證多見。CSF好發(fā)于形體肥胖者，該類患者往往嗜食肥甘厚味，口唇色暗，脘腹脹滿，大便黏滯，舌苔厚膩。因福建地處我國東南沿海，氣候環(huán)境溫暖濕潤，“東南地土卑弱，濕熱相火為病甚多”，加之當(dāng)?shù)仫嬍沉?xí)慣偏嗜甜食海鮮，易化濕生痰，痰濕內(nèi)阻血脈，日久化瘀，痰瘀相兼為病，相互膠著，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，加之炎癥介質(zhì)和炎癥因子影響，從病理因素角度，炎癥因子均屬于痰瘀范疇[15-16]，因而痰瘀互結(jié)是CSF的主要病機(jī)之一。

化痰活血方是依據(jù)中醫(yī)“痰瘀同源”“痰瘀同治”理論，根據(jù)疾病性質(zhì)以及地域特點(diǎn)，在瓜蔞薤白半夏湯、溫膽湯基礎(chǔ)上加用一些涼血活血藥物。方中君以瓜蔞，能滌痰寬胸、消痞散結(jié)，桃仁、紅花破血逐瘀、活血行滯；臣以川芎養(yǎng)血活血、調(diào)暢氣機(jī)；法半夏、制陳皮理氣健脾化痰，脾旺氣行則痰瘀自滅；佐以牡丹皮、赤芍助臣藥活血，緩和川芎、紅花辛溫藥性，懷牛膝活血通經(jīng)兼引藥下行?？v觀全方，祛痰不留邪，化濕而不燥，化瘀不傷正。本研究應(yīng)用化痰活血方可以降低中醫(yī)證候積分，明顯改善中醫(yī)證候，筆者認(rèn)為，化痰活血方通過痰瘀雙清，使得邪有出路，則血脈通暢，氣血運(yùn)行無阻，故胸悶痛、肢體困重、面唇紫黯、大便黏滯等癥狀可緩解或消失。

此外本研究顯示，應(yīng)用化痰活血方，運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)指標(biāo)中，運(yùn)動(dòng)至心絞痛出現(xiàn)時(shí)間延后，ST段壓低1 mm時(shí)間延長，ST段恢復(fù)至運(yùn)動(dòng)前時(shí)間縮短，說明運(yùn)動(dòng)閾值提高，患者運(yùn)動(dòng)耐量改善更為明顯，心肌儲(chǔ)備和灌注提高。同時(shí)能夠顯著降低IL-6、TNF-α炎癥因子水平，效果優(yōu)于對(duì)照組?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[17-20]，瓜蔞有抗炎、抗血栓的作用，丹參能夠通過抑制相關(guān)信號(hào)通路有效降低炎癥因子的表達(dá)，川芎能降低炎性反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞以及調(diào)節(jié)血管舒縮功能。因此化痰活血方可能通過下調(diào)炎癥因子水平，改善內(nèi)皮功能和微循環(huán)障礙，從而治療CSF。

本研究初步表明化痰活血方可以降低痰瘀互結(jié)型CSF相關(guān)炎癥因子，明顯改善運(yùn)動(dòng)平板相關(guān)指標(biāo)以及中醫(yī)證候。今后將增加樣本量做進(jìn)一步觀察，同時(shí)從細(xì)胞分子水平探討其作用機(jī)制。